Моксифлоксацин – защо… ДА!

(преглед на профила на безопасност)

През последните години респираторните флуорохинолони (ФХ) се наложиха като средство за лечение на инфекциите на дихателните пътища (ДП), което се обяснява с широкия им антибактериален спектър, ниската резистентност на микроорганизмите към тях и сравнително редките странични реакции. Целта на настоящата статия е да представи кратък обзор на наблюдаваните нежелани странични реакции при приложението на моксифлоксацин (М) и да съпостави профила на безопасност на този антибиотик с другите антибактериални средства.

ФХ са антибактериални средства с бактерициден ефект, широко използвани за лечение на инфекции на ДП. Те са гиразни инхибитори, потискащи протеиновата субединица А на топоизомераза II (ДНК гираза), отговорна за свръхспирилизацията на третичната структура на ДНК. Те блокират и топоизомераза IV и на това се дължи широкият им противомикробен спектър, защото при Грам-положителните бактерии таргет на ФХ е топоизомераза II, а при Грам-отрицателните – топоизомераза IV. Бактерицидният им ефект е най-силен по време на деление и растеж на микроорганизмите.¹

При хинолоните са наблюдавани нежелани странични реакции, някои от които са общи за всички антибиотици (стомашно-чревни смущения, обриви, чернодробни нарушения), а други са специфични за този клас антибактериални средства – сърдечно-съдови нежелани реакции на базата на удължаване на QT-интервала, фотосенсибилизация, тендинити.¹ Развитието на свръхрастеж на C. difficile и свързаните с него болести на дебелото черво (псевдомембранозен колит, диария) е наблюдавано при всички широкоспектърни антибиотици, включително и при ФХ.

Моксифлоксацин е бактерициден респираторен хинолон, чийто механизъм на антибактериално действие, подобно на останалите хинолони, се свързва с потискане на тип II топоизомераза (ДНК гираза и топоизомераза IV) на бактериите, необходими за репликацията, транс­крип­цията и възстановяването на бактериалната ДНК. Присъствието на С8-метоксигрупа допринася за усилване на активността на медикамента. Моксифлоксацин потиска еднакво топоизомерази II и IV при някои Грам-положителни бактерии, поради което те могат да са резизтентни към други хинолони, но чувствителни към него.²

Спектърът на действие на медикамента обхваща Грам-положителни аероби (MS-Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes), Грам-отрицателни аероби (Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis), анаероби (Bacteroides fragilis), вътреклетъчно паразитиращи микроорганизми, т.нар. “атипични” (Chlamydophila pneumoniae, Coxiella burneti, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae). При някои Грам-положителни аероби (Enterococcus faecalis, MR Staphylococcus aureus) и Грам-отрицателни аероби (Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Proteus mirabilis) е наблюдавана значителна придобита резистентност. Pseudomonas aeruginosa (Грам-отрицателен аероб) е с наследствена резистентност към моксифлоксацин.²

Според данни на редица автори моксифлоксацин има добър профил на безопасност, както при интравенозно, така и при перорално приложение.^3-6 Медикаментът е изпитван при над 6000 пациенти в клинични проучвания. Честотата на страничните ефекти е била подобна на тази на другите антибиотици, с които е бил сравняван (макролиди, β-лактами, други хинолони). Профилът му на безопасност е бил сравним с този на левофлоксацин (Л) при високорисковата група възрастни пациенти с пневмонии, придобити в обществото. Сравнен с моксифлоксацин, левофлоксацин се свързва с повече и по-сериозни странични ефекти.^3,7,8

При всички класове ФХ се наблюдава тендинит, като е най-чест при левофлоксацин, по-рядък при ципрофлоксацин (Ц) и най-рядък при моксифлоксацин.³ Фототоксичността е рядък страничен ефект на ФХ.³ Структурата на моксифлоксацин е причина фототок­сичността при него да е много рядка.¹⁰ Известно е, че хинолоните оказват влияние на кръвнозахарния метаболизъм. Моксифлоксацин причинява по-малко дисгликемии, сравнено с левофлоксацин.³ Приложението на антибиотици силно повлиява нормалната чревна флора, като съществува риск от развитие на псевдомембранозен колит (свръх растеж на C. difficile, C. difficile – заболяване). При употребата на моксифлоксацин този риск е нулев.¹¹

Ball et al. представят обощение на данните за профила на безопасност на моксифлоксацин от фаза 3 на две проучвания с пациенти, лекувани секвенционално с 400 мг моксифлоксацин от пневмония, придобита в обществото (ППО) в продължение на 7 до 14 дни. Антибиотикът е сравнен с други антимикробни агенти, вкл. левофлоксацин. Честотата на страничните ефекти при моксифлоксацин и другите медикаменти е сходна, както се вижда от табл. 1.⁴

Таблица 1

† моксифлоксацин 400 мг интравенозно за над 3 дни, последван от 400 мг перорално

†† тровафлоксацин, левофлоксацин, амоксицилин/клавуланова киселина ± кларитромицин

Най-честите лекарствени странични ефекти, регистрирани при над 1% от пациентите в анализа на Ball et al., са били диария, нарушения в чернодробните ензими и гадене. (табл. 2)

Таблица 2

† моксифлоксацин 400 мг интравенозно за над 3 дни, последван от 400 мг перорално

†† тровафлоксацин, левофлоксацин, амоксицилин/клавуланова киселина ± кларитромицин

Същите автори, анализирайки данните за безопасност на моксифлоксацин, получени от 30 сравнителни проучвания във фаза II/III (7368 пациенти, лекувани с моксифлоксацин и 5687 – с друг антибиотик), 1 проучване във фаза IV (18374 пациенти, лекувани с моксифлоксацин) и 4 постмаркетингови наблюдения (27756 пациенти, лекувани с моксифлоксацин) установяват, че при фаза II/III на сравнителните проучвания най-чести са били гастроинтестиналните странични реакции (гадене, диария). Авторите на анализа не са намерили доказателства, че моксифлоксацин нарушава глюкозния метаболизъм при пациенти с/без захарен диабет или се свързва с повишен риск от сърдечно-съдови странични ефекти. Не е необходимо да се променят дозите на медикамента при възрастни пациетни, при такива с нарушения в бъбречната функция, както и при болни с умерени чернодробни нарушения. Изводът, който се налага въз основа на данните от над 7000 пациенти от клиничните проучвания и над 46 000 пациенти от постмаркетинговите проучвания, лекувани с моксифлоксацин, е, че медикаментът е добре толериран от болните и е подходящ за диабетици и хора с бъбречни увреждания.⁴

Choudhri et al. са обобщили данните от шест прочвания с i.v./p.o. приложение на моксифлосацин при пациенти, хоспитализирани с ППО. 1480 пациенти са получили моксифлоксацин, а 1508 – друг антибиотик. В началото, на 1-и и на 3-ти ден, са били правени ЕКГ. Всички пациенти, които са били рандомизирани и са получили поне една доза от изследвания медикамент, са били включени в базата данни. Сравнени са били:

• цефтриаксон + еритромицин;
• амоксицилин/клавуланова киселина ± кларитромицин;
• тровафлоксацин/левофлоксацин;
• левофлоксацин;
• цефтриаксон ± азитромицин ± метронидазол;
• цефтриаксон + левофкосацин.

Изводът на авторите е, че моксифлоксацин има добър профил на клинична сърдечна безопасност при пневмонии, придобити в обществото, който е сходен с този на сравняваните медикаменти. Сърдечни странични ефекти са съобщени при групата с моксифлоксацин и групата с друг антибиотик съответно при 189 (12.8%) и 223 (14.8%) пациента. Свързаните с медикамента сърдечни странични ефекти са били съответно 17 (1.1%) и 24 (1.6%), сериозните сърдечни ефекти са били съответно 72 (4.9%) и 76 (5.0%). Сериозните, свързани с медикамента, сърдечни странични ефекти са били съответно 4 (0.3%) и 8 (0.5%). При 22 (1.5%), съответно 21 (1.4%) пациента са били констатирани странични ефекти, за които се счита, че може да са клиничен резултат от удължения QTc–интервал.¹²

Удължаването на QT-интервала е наблюдавано при няколко антимикробни препарата – макролиди (кларитромицин, еритромицин), кетолиди (телитромицин) и ФХ (Ц, Л, М, офлоксацин, спарфлоксацин).^13,12 Удължаването на QT-интервала е често срещано при употребата на ФХ.^13,14 Моксифлоксацин причинява незначително предсказуемо и възпроизводимо удължаване на QTc.^12-14 Приложен перорално моксифлоксацин предизвиква увеличение на QTc с 6 ± 26 милисек в стабилно състояние (на 3-ти ден след дозата).¹² По тази причина моксифлоксацин е противопоказан при пациенти с вродено или придобито удължаване на QT-интервала и трябва да се изпозлва с внимание при пациенти с предразполагащи фактори за torsades de pointes (рядка и потенциално фатална сърдечна аритмия). Наблюдаваното удължение на QT-интервала при моксифлоксацин е подобно на това при други антибиотици като макролидите.³

Левофлоксацин се свързва с по-нисък риск от удължаване на QT-интервала, сравнен с моксифлоксацин¹³, но той също трябва да се избягва при пациенти с удължен QT-интервал.¹⁵ Frothingham изследва пациенти от САЩ, приемали моксифлоксацин, ципрофлоксацин и левофлоксацин през периода 1.1.1996 г. – 2.5.2001 г. и установява, че при Л има най-висок риск за развитие на torsades de pointes.¹⁶

От ФХ Ц има нисък риск за удължаване на QT-интервала и най-нисък за възникване на torsades de pointes.¹³

Изследвания на Choudhri et al., Van Bambeke & Tulkens, Morganroth et al., Frothingham сочат, че моксифлоксацин е с подобен и даже по-добър профил на безопасност по отношение на клинично значимите сърдечни странични ефекти, сравнен с други антибиотици.^3,4,6,12,16 Според същите автори не е установена разлика в честотата на сърдечните странични ефекти между М и Л. Честотата на torsades de pointes е по-ниска при мокси­флоксацин, отколкото при левофлоксацин. При високорисковите възрастни пациенти с ППО моксифлоксацин не повишава риска от клинично значими сърдечни странични ефекти спрямо левофлоксацин (проучването CAPRIE). Сърдечната заболеваемост/смъртност при моксифлоксацин е подобна с тази при другите антибиотици, с които той е бил сравняван.^3,4,6,12,16

Choudhri et al. въз основа на следните данни показват, че не съществуват доказателства, че удължаването на QTc-интервала при пероралното приложение на мокси­флоксацин повишава риска от клинично значими сърдечни странични ефекти, не повишава сърдечна заболеваемост или смъртност:

над 10 000 пациенти, лекувани с медикамента в контролирани клинични проучвания;

над 70 000 пациенти, лекувани с медикамента в пост-маркетингови проучвания;

над 55 милиона пациенти, подложени на действието на моксифлоксацин.¹²

От табл. 3 се вижда, че в изследването на Choudhri et al. са наблюдавани сходни нива на сърдечна смъртност при моксифлоксацин и другите сравнявани антибиотици.¹²

Таблица 3.

На графика 1 нагледно е представен добрият профил на сърдечна безопасност на моксифлоксацин, дори при сериозно болни от пневмония, придобита в обществото, лекувани в интензивно отделение.¹²

Графика 1.

Моксифлоксацин се екскретира през бъбреците и жлъчката като непроменено лекарство и под формата на микробиологично неактивни метаболити (серно съединение и глюкорунид). Бъбречният клирънс на медикамента е около 24–35 ml/min, което предполага частична тубуларна реабсорбция на лекарството. Фармакокинетичните му свойства не са значимо различни при пациенти с бъбречно увреждане (вкл. креатининов клирънс над 20 ml/min/1,73 m²).²

При пациенти с бъбречна недостатъчност (тежка, умерено-тежка) не е необходимо да се променя дозата на моксифлоксацин. Намаление на дозата е необходимо при Л и Ц, като дори съществува риск от неправилно дозиране на Л при пациенти с бъбречна недостатъчност.^14,15,17-19

Моксифлокацин има добър профил на толерантност при възрастните пациенти. Профилът на страничните ефекти на препарата при тази група пациенти е подобен на този на другите сравнявани с него антибиотици.⁵ Данни от фаза II и фаза III на 27 проспективни рандомизирани клинични проучвания с перорален моксифлокацин, проведени между юни 1996 г. и декември 2001 г., анализирани от Andriole et al., показват, че няма значими разлики между моксифлокацин и сравняваните антибиотици по отношение на страничните ефекти, наблюдавани при възрастни пациенти. Авторите са анализирали 12231 пациенти, от тях 6270 са били лекувани с М, а 5961 – с други антибиотици. (табл. 4)

Таблица 4

* включват кларитромицин, цефуроксим, амоксицилин/клавуланова киселина, цефиксим, левофлоксацин, азитромицин, цефалексин, триметоприм/сулфаметоксазол, офлоксацин, метронидазол, доксициклин, ципрофлоксацин

При възрастни пациенти с ППО моксифлокацин има профил на безопасност, сравним с този на левофлоксацин.¹⁸ В табл. 5 е представено прoучването CAPRIE – проспективно, двойно сляпо, рандомизирано контролирано проучване, проведено при хоспитализирани възрастни пациенти (над 65 години) с ППО, изискващи първоначално венозно лечение.¹⁸ Преди рандомизирането пациентите са били групирани според тежестта на пневмонията и в зависимост от това е започнато лечение или с мокси­флокацин 400 мг венозно/перорално, или с 500 мг левофлоксацин венозно/перороално за 7 – 14 дни. Представените данни отразяват страничните ефекти, регистрирани при над 1,5% от пациентите. Резултатите показват, че:

• няма разлика между двете групи по отношение на сърдечната безопасност;
• лекарствените странични ефекти са с еднаква честота при двете групи (26% за М и 23% за Л);
• двата най-чести странични ефекта са били диарията (5,6% за М и 5,0% за Л) и оралната кандидоза (3,6% за М и 3,5% за Л). Разликите не са оценени статистически;
• честотите на другите странични ефекти са били еднакви при двете групи;
• не са регистрирани клинично значими разлики между двете групи по отношение на резултатите от лабораторните изследвания или други жизнени показатели;
• и при двете групи не е била регистрирана предизвикана от медикамента хипогликемия, което е важен за отбелязване факт при възрастното население.

Таблица 5.

В табл. 6 са представени резултати от проучването CAPRIE, показващи сходните профили на безопасност на М и Л по отношение на ритъмните нарушения при възрастни пациенти.

Единственият случай на сърдечен арест, наблюдаван при моксифлокацин, е бил при пациент с ХОББ, който е починал от дихателна недостатъчност.⁶

Таблица 6.

Анализирайки данните от проучването CAPRIE Morganroth et al. установяват, че сърдечните странични ефекти, оценени чрез Holter–мониториране са били 8,3% за групата с М и 5,1% за групата с Л. При 9,7% от лекуваните с М са преживели наблюдаван от изследователя сърдечен страничен ефект, сравнено с 14,6% при лекуваните с Л. При 1% от пациентите с М спрямо 3,5% от тези с Л са имали свързан с медикамента и наблюдаван от изследователя сърдечен страничен ефект. Сърдечните ефекти са включвали камерна тахикардия (по двама пациенти във всяка група), torsade de pointes (1 пациента от групата с Л), остър миокарден инфаркт или миокарден инфаркт (1 пациент от групата с М и 4 от групата с Л). Заключението на авторите е, че при пациенти с ППО промените в сърдечния ритъм не водят до клинично значими сърдечни странични ефекти както при М, така и при Л.⁶

ФХ могат да променят секретирането на инсулина от β-клетките на панкреаса, с което причиняват хипо- или хипергликемия. По-често дисгликемии се наблюдават при употребата на гатифлоксацин. Л също причинява хипогликемия, но по-рядко от гатифлоксацина. При М хипрегликемичните ефекти са рядкост.

В популационно-базирано проучване, обхващащо пациенти, лекувани амбулаторно с макролиди, второ поколение цефалоспорини или респираторен хинолон (гатифлоксацин, Л, М или Ц) Park-Wyllie et al. установяват, че при М вероятността за развитие на хипо- или хипергликемия е съответно 0,8 и 1,7. Приблизителни са стойностите за Ц – съответно 0,9 и 1,1., най-висока е при гатифлоксацина – 4,3 и 16,7.²⁰ Л със стойности съответно 1,5 и 1,3 заема средна позиция. Можем да обобщим, че М и Л рядко причиняват дисгликемия.^3,10,36 При пациенти с диабет дисгликемията се среща при употреба на Л, но не и при М.^3,7 Анализ на данни от фази II/III на клинични проучвания и постмаркетингови изследвания с мок­си­фло­кацин показва, че приложението му няма клинично значим ефект върху хемостазата на кръвната глюкоза.^3,10,36

Хинолоните като цяло рядко причиняват чернодробни нарушения. Публикуваните данни за чернодробната токсичност на М, Л и Ц показват, че моксифлокацин води до минимална честота на чернодробна увреда, защото:

• не е установена чернодробна увреда, свързана с М при проведените клинични проучвания и пост-маркетингови наблюдения²¹;
• има единични случайни съобщения за хепатоцелуларна увреда, включващи осем смъртни случая от чернодробна недостатъчност, най-вероятно свързана с М (от 85 милиона пациенти, лекувани с М в световен мащаб).²²

Ц има много нисък риск за развитие на чернодробна токсичност – съобщени са два фатално завършили случая от остра чернодробна недостатъчност при възрастни мъже.^21,23,24

При Л има ниска честота на страничните чернодробни ефекти, въпреки че е по-висока от тази при М.²¹

• данни от клинични проучвания показват, че нарушена чернодробна функция е констатирана при под 1% от пациентите²⁵;
• постмаркетинговите наблюдения са установили ниво на тежка чернодробна увреда под 1 на 5 милиона прескрибции²⁶;
• съобщени са единични спорадични случаи на чернодробна недостатъчност.²¹

Според данни на редица автори хепатотоксичността на различни антибиотици (М, Ц, Л, пеницилини, макролиди) нараства в посока от М (най-ниска) към телитромицин и тровафлоксацин (най-висока), както е показано на графика 2^21,27-35:

Сравнен с другите антибиотици, М причинява по-малко чернодробни странични ефекти, като комбинацията амоксицилин/клавуланова киселина е най-често обвинявана за чернодробни странични ефекти с честота около 20/100 000 спрямо 2/100 000 за еритромицин и по-малко от 1/100 000 за флуорохинолните като цяло и 0,1/100 000 за М.³ Van Bambeke & Tulkens са анализирали честотата на остра чернодробна увреда при пациенти, лекувани с М, други ФХ, еритромицин, амоксицилин/клавуланова киселина в периода 1982 – 2005 г. Както се вижда от табл. 7, тя е много ниска при лекуваните с М и други ФХ и най-висока при комбинацията амоксицилин/клавуланова киселина.³

Таблица 7.

Van Bambeke & Tulkens са анализирали и честотата на острата чернодробна недостатъчност според данните на FDA, получени от съобщенията за странични ефекти. Острата чернодробна недостатъчност е дефинирана като остра или тежка чернодробна увреда, протичаща с енцефалопатия, чернодробна трансплантация след остро заболяване, смърт след остра чернодробна увреда (хоспитализиран пациент с повишени трансаминази или хипербилирубинемия, или клинично изявена жълтеница). Данните, отчетени на 100 000 прескрибции сочат честота 0,066, 0,021 и 0,1 съответно за М, Л и амоксицилин/клавуланова киселина. Можем да заключим, че острата чернодробна недостатъчност е рядка при М и Л.³

Тендинитът е добре известен страничен ефект на ФХ. Общата честота сред ФХ варира от 0,14 до 0,4%. По-често за тендинит се съобщава при употребата на Л и по-рядко при Ц и норфлоксацин. За М са съобщени само няколко изолирани случая.³ Според публикувани от Tillotson & Ball данни на FDA на съобщените през периода 1997 – 2001г. честотата на тендинопатиите, причинени от М, Ц и Л, са съответно 24, 73 и 236 на 100 000 пре­скрип­ции ³⁶.

Причинената от хинолоните руптура на сухожилията най-често засяга ахилесовото сухожилие. Механизмът на възникване на руптурите е неясен, като се подозират следните механизми:

• директен токсичен ефект върху колагеновите влакна и образуване на реактивни кислородни радикали;
• повишение експресията на матрикс­ните ме­талопроте­ази;
• образуване на комплекси от магнезиеви йони в ставите и хрущялите.

Рисковите фактори за развитие на руптури на сухожилията включват напредналата възраст, употребата на кортикостероиди, бъбречната недостатъчност, захарния диабет, подаграта, хиперпаратироидизма, периферните съдови заболявания, спортните натоварвания, ревматичната болест. При пациентите с ХОББ, които често получават ФХ за екзацербациите на болестта си, за руптурата на сухожилията се обвиняват възрастта и употребата на кортикостероиди.³

Фототоксичността е характерен за ФХ страничен ефект. Вероятността за развитие на фототксичност при хинолоните е: ломефлоксацин > флероксацин > еноксацин > пефлоксацин > ципрофлоксацин > грепафлоксацин > гемифлоксацин > левофлоксацин > норфлоксацин > офлоксацин > моксифлокацин.^3,10 Честотата на фототоксичността при Ц е < 1%, при Л – < 0,1% при липса на прекомерно излагане на светлина, а при М – < 0,1% при липса на прекомерно излагане на светлина.^3,15

Наличието на флуорен атом на 6-а позиция в молекулата на хинолоните благоприятства развитието на фототоксичния страничен ефект.³ Допълнителният халогенен заместител (хлор или флуор) на 8-а позиция допълнително усилва ефекта (напр. спарфлоксацин, BAY y 3118).³

При моксифлокацин хлорният атом е заместен от метокси-група, поради което има намален риск от реакции на фоточувствителност (фиг. 1).³⁷

Вероятната причина за развитието на фототоксичност е образуване на реактивни кислородни радикали при излагане на светлина ³.

C. difficile е грам-положителен спорообразуващ анаеробен микроорганизъм, отговорен за развитието на широк спектър болести – от умерена диария до фулминантно развиващ се колит и смърт.³⁸ Всички широкоспектърни антибиотици (пеницилини, макролиди, цефалоспорини и ФХ) имат потенциала да причинят C. difficile–заболяване.^3,39 Честотата (при липса на клонален взрив) е 4,96 на 100 000 пациенто-дни (4-6% според Weiss).^39,40

Предполага се, че новите широкоспектърни ФХ с анаеробна активност (напр. М) по-вероятно биха причинили C. difficile–заболяване в сравнение с по-тесноспектърните ФХ (напр. Л).¹¹

За М вероятността за причиняване на причинили C. difficile–заболяване не е по-голяма от тази за Л. Dhalla et al. в голямо популационно-базирано 3-годишно (2002-2005 г.) проучване, обхващащо 1,6 милиона пациенти от провинция Онтарио, Канада, амбулаторно лекувани с ФХ и хоспитализирани с диагноза
C. difficile–заболяване в рамките на 30 дни от приема на хинолон установяват, че ФХ имат сходен нисък риск да причинят C. difficile–заболяване (диария). Броят на хоспитализираните с C. difficile–заболяване са били 28, 44 и 16, съответно за Л, Ц и М. Авторите на проучването заключават, че вероятността моксифлокацин да причини C. difficile–заболяване не е по-голяма от тази за Л и Ц.¹¹

Графика 2

Респираторните хинолони, към които се отнася моксифлокацин, са предпочитани антимикробни средства, широко използвани в практиката за лечение на инфекции на дихателните пътища. В британския и европейския консенсус за лечение на пневмониите хинолоните са медикамент на втори избор след β-лактамите и макролидите, а в американския консенсус са дори на първо място, заедно с макролидите.^41-43 Широкият спектър и минималните странични ефекти на респираторните хинолони, в частност моксифлокацин, са причина за голямата популярност на тези медикаменти. Положителните резултати от натрупания до момента опит с моксифлокацин го поставя на предни позиции в семейството на хинолоните. Ето защо можем убедено да кажем ДА! на избора на моксифлокацин за лечение на инфекции на ДП.

Под редакцията на доц. Коста Костов, FCCP

 restrict userlevel=“subscriber“]Изтеглете статията в PDF.[/restrict]

Литература:

1. Крушков И., Ламбев И. Фармакотерапевтичен справочник, 6^то преработено издание, Медицинско издателство “АРСО”, София, 2007г., стр.535,536
2. АВЕЛОКС^® (moxifloxacin) 400 mg/250 ml инфузионен разтвор, Кратка характеристика на продукта, 08.2008г., Bayer Schering Pharma AG, 13342 Berlin, Германия, www.bda.bg
3. Van Bambeke et al. Drug Saf 2009; 32: 359–78
4. Ball et al. Clin Ther 2004; 26: 940–50
5. Andriole et al. Drug Saf 2005; 28: 443–52
6. Morganroth et al. CHEST 2005; 128: 3398–406
7. Tulkens & Van Bambeke, 5th RTI Forum, 2009, oral presentation
8. Tulkens & Van Bambeke. http://www.facm.ucl.ac.be/conferences/2008/Berlin-06-10-08/TULKENS-Berlin-06-10-08-public-version.pdf accessed 24 August 2010
9. Iannini. Drug Benefit Trends 2004; Suppl: 34–41
10. Owens & Ambrose. Clin Infect Dis 2005; 41(Suppl 2): S144–S157
11. Dhalla et al. Antimicrob Agents Chemother  2006; 50: 3216–19
12. Choudhri et al. ICAAC 2006; Abstract and Oral Presentation L-1079
13. Falagas et al. Int J Antimicrob Agents 2007; 29: 374–79
14. AVELOX® (moxifloxacin) 400 mg tablets SmPC. Bayer Schering Pharma; October 2008
15. LEVAQUIN® (levofloxacin) tablets, oral solution, injection [prescribing information]. Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc.; April 2007
16. Frothingham. Pharmacother 2001; 21: 1468–72
17. CIPRO® I.V. (ciprofloxacin) for intravenous infusion. US SmPC, Bayer HealthCare Pharmaceuticals, September 2009
18. Anzueto et al. Clin Infect Dis 2006; 42: 73–82
19. Albertson et al. Int J Clin Pract 2010; 64: 378–88
20. Park-Wyllie et al. N Engl J Med 2006; 354: 1352–61
21. Andrade & Tulkens. Submitted to Ann Intern Med 2010
22. Lode & Schmidt-Ioanas. Expert Rev Resp Med 2008; 2: 443–53
23. Grassmick et al. Ann Pharmacother 1992; 26: 636–9
24. Fuchs et al. Lancet 1994; 343: 738–9
25. Croom & Goa. Drugs 2003; 63: 2769–802
26. Carbon. Therapie 2001; 56: 35–40
27. Brinker et al.Hepatology 2009; 49: 250–7
28. Derby et al. Med J Aust 1993; 158: 600–2
29. Fontana et al. Dig Dis Sci 2005; 50: 1785–90
30. Garcia-Rodriguez et al. Arch Intern Med 1996; 156: 1327–32
31. Health Canada. Canadian Adverse Reaction Newsletter 2007; 17: 1
32. Hussaini et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2007; 19: 15–20
33. de Abajo et al. Br J Clin Pharmacol 2004; 58: 71–80
34. Pérez Gutthann et al. Epidemiology 1993; 4: 496–501
35. Simmons. Hosp Pharmacy 2002; 37: 326–30
36. Tillotson & Ball. Today’s Therapeutic Trends 2003; Princeton Junction NJ: Communications Media for Education, Inc.
37. AVELOX® (moxifloxacin) 400 mg tablets SmPC. Bayer Schering Pharma October 2009
38. Poutanen, S. M., and A. E. Simor. 2004. Clostridium difficile-associated diarrhea in adults. Can. Med. Assoc. J. 171:51–58
39. Weiss. Int J Antimicrob Agents 2009; 33(Suppl 1): S29–S32
40. Knight et al. Am J Infect Control 2010; 38: 523–28
41. British Thoracic Society guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults: update 2009 Thorax 2009;64(Suppl III):iii1–iii55, http://www.brit-thoracic.org.uk
42. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community-Acquired Pneumonia in Adults CID 2007:44 (Suppl 2), http://www.thoracic.org

43. M. Woodhead et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections Eur Respir J 2005; 26: 1138–1180, http://eri.ersjournals.com