Статията е обзор върху съвременните представи, свързани с кашлицата като симптом, медииран от прием на ACE-инхибитори.
Лекарствата, инхибиращи ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ) като цяло се отличават с добра поносимост, но не са лишени от нежелани лекарствени реакции, сред които с най-голяма честота на проявление е персистираща суха кашлица, която може да бъде лимитиращ фактор за тяхната употреба. Описани са редица механизми за обяснение на нейната генеза. Инхибирането на АСЕ резултира в акумулация на вещества, нормално метаболизирани от АСЕ, каквито са протусивните медиатори брадикинин и субстанция Р. От своя страна, те индуцират продукцията на метаболити на арахидоновата киселина и азотен окис. Съществуват доказателства, че всичките тези прдукти могат да провокират кашлица чрез проинфламаторни механизми. Полиморфизмите, установени в гени, кодиращи АСЕ и брадикининовите рецептори, са в основата на разбирането за наличие на генетична предиспозиция. Генетичните вариации могат да бъдат ефективен предиктор за кашлицата, свързана с инхибирането на АСЕ. Някои фармакологични агенти (циклооксигеназни и тромбоксан-синтетазни инхибитори, антагонисти на брадикининовите рецептори, натриев кромогликат, теофилин, баклофен, суплементация с желязо и др.) показват потенциал за атенюиране на кашлицата.
Ключови думи: АСЕ-инхибитори, кашлица, брадикинин
Mechanisms of ACE-inhibitor-induced cough
Genka Krasteva, Emilia Lakova
Abstract
The article is a review about modernity conceptions for ACE-inhibitor-induced cough.
Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors are generally well tolerated, but persistent dry cough is the most frequent adverse effect and major limiting factor of their use. Several mechanisms have been proposed to explain ACE inhibitor-induced cough. ACE inhibition results in an accumulation of substances normally metabolized by ACE – protussive mediators bradykinin and substance P. They induce production of arachidonic acid metabolites and nitric oxyde. There is some evidence that all these products may promote cough through proinflammatory mechanisms. A genetic predisposition has been proposed on the basis of the gene polymorphisms for ACE and bradykinin receptors. A genetic variation might be an effective predictor of ACE inhibitor related cough. Some pharmacological agents (cyclooxygenase and thromboxane synthetase inhibitors, bradykinin receptor blockers, cromolyn, theophyllin, baclofen, supplementation of iron and other) have been shown to attenuate the cough.
Key words: ACE-inhibitors, cough, bradykinin
Correspondence: Genka Krasteva, MD; Departament of Experimental and Clinical Pharmacology, 1 Kliment Ohridski Str., Medical University – Pleven, 5800 Pleven; tel: +359 64 884 131, e-mail: krusteva_med@abv.bg
Приложението на инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ-инхибитори) е един от най-успешните терапевтични подходи в медицината. Като цяло добре толерирани, тези лекарства не са лишени от нежелани ефекти, сред които с най-голяма честота на проявление е сухата дразнеща кашлица. Необходимостта от разшифроване на механизмите на нейната генеза е продиктувана не само от академично любопитство, а преди всичко от способността й не рядко да се превръща в лимитиращ фактор за терапията.
Хипотезите, предлагани до настоящия момент, са базирани върху акумулацията на проинфламаторни, протусивни медиатори в бронхиалната лигавица – брадикинин, субстанция Р, простагландини, азотен окис (NO), които модифицират тусигенния праг. Логично възниква идеята за генетична детерминираност на кашлицата у податливите лица, която постепенно се материализира чрез данни за полиморфизми в гените, кодиращи АСЕ- и брадикининовите рецептори. Въздействието с лекарствени вещества, които атакуват описаните патогенетични звена (циклооксигеназни и тромбоксан-синтетазни инхибитори, брадикининови антагонисти, желязо-съдържащи препарати и други), е както намерение за терапевтично повлияване, така и опит за валидизиране на придобитите познания.
Честота и демографски признаци, свързани с ACE-инхибитор-индуцирана кашлица
Приложението на АСЕ-инхибитори показа качества, значително надхвърлящи антихипертензивното действие, и се превърна в необходимост при лечението и профилактиката на сърдечна недостатъчност, лявокамерна дисфункция, състояние след инфаркт на миокарда, диабетна и други хронични нефропатии. Наред с нарушеното превръщане на ангиотензин-I (AT-I) във вазоактивен ангиотензин-II (AT-II) инхибирането на АСЕ води до натрупване на вещества, които нормално се метаболизират от АСЕ – брадикинин, субстанция Р, други неврокинини. Брадикининът е активен вазодилататор, който с посредничеството на брадикинин 2-рецепторите (В2) предизвиква освобождаване на NO, простациклин и други ендотел-генерирани вазодилатиращи субстанции. Последните участват в краткосрочните хемодинамични ефекти на АСЕ-инхибиторите, а вероятно и във формирането на тяхното дългосрочно органопротективно действие. Същевременно обаче на него се приписва и основния нежелан ефект на АСЕ-инхибиторите – суха дразнеща кашлица.
Описана за първи път при captopril, кашлицата се оказва съпътстващо явление и при лечение с останалите АСЕ-инхибитори и е тяхна групова характеристика, независимо от някои съобщавани количествени различия за отделните представители. Симптомите са общи както за лекарствата с високо тъканно разпределение (quinapril), така и за онези, които се откриват главно в плазмата (lisinopril). Вероятно приложението на АСЕ-инхибитори повишава чувствителността на кашличния рефлекс към различни причинители на кашлица, което експериментално се потвърждава от занижения кашличен праг към известни тусигенни вещества като капсаицин, лимонена киселина, дестилирана вода, провокация с метахолин15.
Кашлицата обичайно започва от часове до няколко дни след първата доза, но началото й понякога може да бъде отсрочено с няколко седмици или месеци.След спиране на терапията са необходими 4-7 дни за отзвучаването й, макар че при някои пациенти това се случва след 3-4 седмици или дори след 3 и повече месеци, а в отделни случаи се задържа като хронична. Честотата на кашлицата варира между 5% и 35% според различните проучвания. По-често се наблюдава при жени, непушачи и лица от жълтата раса (японци, китайци). При последните (в частност при жени) е регистрирана честота, достигаща над половината от наблюдаваните случаи. Сравнително по-висок процент на кашлица и необходимост от прекъсване на терапията се наблюдава и у чернокожи пациенти (афро-американци, нигерийци) в сравнение с тези от бялата раса3.
Липсва ясен научен отговор относно наблюдаваните расово-етнически, полови и други популационни разлики. Обсъждат се расови различия във фармакокинетиката на АСЕ-инхибиторите, както и генетични вариации, резултиращи в повишена концентрация на кинини или по-висока реактивност към тях в бронхиалната гладка мускулатура. При пушачи се съобщава за по-висок праг на кашличния рефлекс в отговор на капсаицин по неясни механизми15. За жените се счита, че имат повишен кашличен рефлекс и по-изразено дразнене на кашличните рецептори, по повод на което по-често се обръщат към лекар1. Вероятно не малка част от причините за наблюдаваните различия се съдържат в методиките на изследване – подбор и брой на пациентите, адекватни контроли, скала за оценяване на кашлицата. Логично е кашлица да се наблюдава по-често при лечение на болни със сърдечна недостатъчност, отколкото при тези с артериална хипертония. Подвеждащи могат да бъдат резултатите при придружаващи рино-фарингеални и бронхо-белодробни заболявания. Въпреки липсата на данни за възрастова и дозова зависимост, тези фактори също могат да окажат влияние върху наблюдаваните параметри. Напредването на възрастта е предпоставка за по-разностранна патология, интерферираща предвидимо или непредвидимо с появата на кашлица. Известно е, че и най-малката доза може да провокира кашлица, но същевременно редукцията на високо дозирана терапия често я облекчава.
Необходимо е да се отбележи и наличието на съобщения, според които липсва сигнификантна връзка между появата на кашлица и такива фактори като пол, възраст, основно заболяване, пушене, дозиране на лекарството17. Макар че няма данни за здравен риск, свързан с АСЕ-инхибиторната кашлица, изясняването на нейните механизми (а от там и разработването на подходи за нейното повлияване) е от съществен научен и практически интерес, тъй като тя не рядко се явява лимитиращ фактор за терапия.
Патофизиология на ACE-инхибитор-индуцирана кашлица
Хипотезите, изградени до настоящия момент, са базирани върху акумулация на проинфламаторни, протусивни медиатори в бронхиалната лигавица като брадикинин, субстанция Р, простагландини и други. Те модифицират тусигенния праг в посока на повишена чувствителност на кашличния рефлекс. Оформя се становището, че кашлицата, свързана с употрбата на АСЕ-инхибитори, е резултат на инфламаторно състояние, засягащо дихателните пътища у податливи лица. В опити при животни е наблюдавана възпалителна реакция на кожата от интраперитонеално и подкожно приложение на АСЕ-инхибитори с инфилтрация от неутрофили и еозинофили. Вероятната схема по-нататък включва катионен протеин, освобождаван от еозинофили, който активира фактора на Hageman и допринася за формирането на брадикинин. Последният увеличава освобождаването на субстанция Р, а двата пептида повишават продукцията на простагландини (Pgs). Подобен механизъм вероятно е валиден и за възпалението на трахеята, наблюдавано у зайци след едноседмично перорално въвеждане на captopril с орофарингеална сонда. Възпалителната реакция, отчетена хистологично на 1-и , 7-и и 21-ви ден се задържа през първата седмица и едва в края на третата седмица трахеята на третираните животни не се отличава от тази на контролите. Това показва, че експериментално предизвиканото възпаление от АСЕ-инхибитори е преходно, но не отзвучава незабавно, което корелира с клиничните данни за хода на кашлицата. Не са за пренебрегване и съобщенията (макар и малко на брой) за развитие на белодробни еозинофилни инфилтрати с периферна еозинофилия у хора от приложението на captopril, които някои автори интерпретират като алергична реакция20.
Резултатите от многобройни експериментални и клинични проучвания, макар и акцентирани върху различни патогенетични елементи, се обединяват около ролята на брадикинин като най-значима или поне инициираща стъпка в патогенезата на АСЕ-инхибиторната кашлица. Брадикинин е нонапептид, който се формира от неактивния прекурсор кининоген с каталитичното съдействие на ензима каликреин. Метаболизира се от АСЕ чрез отцепване на С-терминалната фенилаланин-аргининова група до неактивен продукт. Този процес се нарушава от АСЕ-инхибиторите с последваща акумулация на брадикинин и разгръщане на присъщите му ефекти – вазодилатация, ексудация, повишена мукусна секреция, едем на бронхиалната лигавица, склонност към бронхоконстрикция.
Брадикининовите ефекти са елемент на терапевтичните ползи от употребата на АСЕ-инхибиторите, но същевременно са важен фактор във формирането на главните нежелани реакции към тях – кашлица и ангиоедема. Локалното натрупване на брадикинин може да доведе до активиране на проинфламаторните пептиди субстанция Р и невропептид Y и до локално освобождаване на хистамин, които от своя страна също увеличават чувствителността на кашличния рефлекс11. Брадикинин и субстанция Р действат чрез общи вторични посредници, каквито са простагландините. Двата пептида индуцират в белия дроб формиране на РgЕ2, който стимулира рецепторите от J-тип в немиелинизираните аферентни „С”фибри, с което предизвикват кашлица и бронхиална хиперреактивност15. Malini et al. установяват, че съотношението между11-dehydro-TxB2и 6-keto-PgF1α в урината на пациенти с АСЕ-инхибиторна кашлица е два пъти по-високо от това у контролни лица, което насочва към нарушен баланс между тромбоксан и простациклин в полза на тромбоксан. Те препоръчват определяне на това съотношение като маркер за пациенти, предразположени към развитие на кашлица от АСЕ-инхибитори7.
Като способстват за генерирането на бронхоконстриктивни медиатори (кинини, Pgs), АСЕ-инхибиторите могат да намалят ефекта на такива с бронходилататорно действие (вазоактивен интестинален пептид, β-агонисти) чрез предотвратяване акумулацията на сАМР в гладката мускулатура.
Един от механизмите, чрез които се осъществява вазодилатация и намалена миокардна кислородна консумация при лечение с АСЕ-инхибитори е образуване на азотен окис (NO) по различни механизми, активиращи NO-синтазата. Освен познатата роля на В2-рецепторите, напоследък има интригуващи данни за генериране на NO чрез пряка стимулация на брадикинин 1-рецепторите (В1) от АСЕ-инхибитори. Ако това схващане намери потвърждение, ще внесе нов елемент в механизма на терапевтичното им действие и като нов, неотчитан досега ресурс за инфламаторно-тусигенния им ефект6. Известно е, че NO оказва проинфламаторно действие върху различни клетъчни видове, включително върху бронхиални епителни клетки16. Има данни за образуване на ексцесивни количества NO от бронхиален епител при астматици, както и за същественото му участие в патогенезата на коклюша и други респираторни болести, свързани с възпаление. Косвено потвърждение на хипотезата, свързана с NO, е повлияването на кашлицата от добавка на желязо, което се явява инхибитор на NO-синтазата18.
Генетични детерминанти на ACE-инхибитор-индуцирана кашлица
Каквито и да са механизмите, по които се реализира кашлица, индуцирана от АСЕ-инхибитори, остава неясно защо само част от лекуваните развиват такава. Това логично насочва към търсенето на генетична детерминираност. Кандидати в това направление са гени, кодиращи образуването на АСЕ-, ангиотензин- и брадикинин-рецептори.
Генът, кодиращ АСЕ, е локализиран в хромозомния участък 16q23. Установен е I/D (инсерция/делеция) полиморфизъм в интрон 16. Лица, хомозиготни за D-алел, имат средни серумни нива на АСЕ почти два пъти по-високи, отколкото хомозиготи за I-алел. Кашличният отговор у нормотензивни пациенти, предизвикан чрез инхалиране на аерозол от дестилирана вода, е сигнификантно по-висок у носители на I-алела (II, ID) в сравнение с хомозиготи за D-алел (DD)10. Тъй като активността на АСЕ зависи от свързването му към моновалентни аниони (хлорни), авторите предполагат, че хипотоничната среда, която създава дестилираната вода, предизвиква локално инхибиране на АСЕ. На този фон лицата с генетично по-ниска АСЕ-активност демонстрират значимо по-голям кашличен отговор10. Изследвания на японци с хипертония потвърждават наличие на зависимост между кашлица от АСЕ-инхибитори и I/D полиморфизъм на гена за АСЕ. Честотата на I-алела е значимо по-висока в случаи на персистираща кашлица в сравнение с липса на такава. Повече от 80% от японците с астма принадлежат към генотип II или ID19.
Когато се обсъждат генетични дадености, свързани с активността на АСЕ, не бива да се забравят и възможни влияния на други метаболитни пътища, които могат да компенсират ниската активност на АСЕ. В експериментални модели на животни е установено, че неутралната ендопептидаза (NEP) може да регулира метаболизма на субстанция Р и проявите на кашлица. Има данни за повишена активност на NEP при занижена АСЕ-активност, но не е известно дали тази особеност е вродена, или е индуцирана от някакви обстоятелства, каквото е и лекарственото инхибиране на АСЕ10. Съществува вероятност и в обратното направление – дефицит на алтернативни метаболитни пътища, разграждащи протусивните пептиди.
Освен от АСЕ, брадикининът се метаболизира и от други пептидази – аминопептидаза Р, карбоксипептидаза N, дипептидил-пептидаза IV. Ниски нива на някои от тези ензими се установяват при пациенти с ангиоедема, провокирана от АСЕ-инхибитори. Изследване върху аминопептидаза Р в трахея на мишки след приложение на enalapril и imidapril показва инхибиране на активността на ензима от enalapril и липса на промяна от imidapril, което съответства на по-изразена кашлица от първия20.
Независимо от многото неясноти, изследванията върху генния полиморфизъм потвърждават физиологичната роля на АСЕ в реализирането на кашличния рефлекс. Това би могло да бъде отправна точка за изследване на ролята на ренин-ангиотензиновата система (RAS) в белия дроб. Съвременната концепция за локалните (тъканни, органни) RАS, представени в сърце, съдове, бъбреци, костен мозък, репродуктивен апарат, мастна тъкан и др. и изпълняващи важна роля в тяхното развитие, функциониране и патология, на този етап не предоставя данни за белия дроб. Нещо повече, среща се дори едно крайно становище, според което RAS не играе никаква съществена роля в този орган17.
Човешкият В2-рецепторен ген е картиран в хромозомния регион14q32. Значителната редукция на кръвното налягане у трансгенни мишки, приютяващи този ген и свръхекспресиращи В2-рецептори, дава основание да се смята, че той е въвлечен в генетичен комплекс, свързан с развитието на есенциална хипертония и други сърдечносъдови болести. Характеризира се с три полиморфизми, локализирани в екзоните, и един – в промотерната зона. Генетичното предразположение към АСЕ-инхибиторна кашлица е изследвано ретроспективно при японски хипертоници с анамнеза за такава кашлица. Резултатите от проучването показват съществуване на връзка между полиморфизма в промотера на В2-рецепторния ген – 58Т/С (-58 thymine/cytosine) и наличието на кашлица. Т-алелът и ТТ-генотипът са със сигнификантно по-голяма честота у лица, податливи на кашлица, което е особено отчетливо проявено при жени11. Транскрипционната активност на промотера се очертава като маркер за определяне на пациенти в потенциален риск от развитие на кашлица при лечение с АСЕ-инхибитори12.
Кашлица и антагонисти на ангиотензин-II тип 1
През последните години антагонистите на ангиотензин-II тип 1 (АТ1)-рецепторите се утвърдиха в практиката като също толкова полезни, колкото АСЕ-инхибиторите. Двете групи лекарства споделят общи хемодинамични ефекти, което води до формиране на сходни терапевтични и превантивни ползи. Съществуват обаче редица различия в механизмите на тяхното действие, които определят предпочитания към една или друга лекарствена група в конкретни клинични ситуации. Като най-съществено предимство на АТ1-блокерите се изтъква широката органна защита срещу всички фракции на АТ-II (АСЕ-зависим и АСЕ-независим) и липса на предпоставки за развитие на кашлица, поради ненамеса в деградацията на брадикинин и другите протусивни пептиди. Кашлицата, наблюдавана от АТ1-блокери в условията на клинични проучвания, е съпоставима с тази от плацебо, дори в случаи на предшестваща кашлица от приложение на АСЕ-инхибитори. Интересни са резултатите от шестмесечно контролирано приложение на candesartan в съпоставка с калциеви антагонисти (nifedipin, manidipin) при болни с артериална хипертония и симптоматична астма, които показват, че епизодите, честотата и тежестта на кашлицата, показателите на белодробните функции и бронхиалната хиперреактивност не се отличават от тези при калциевите антагонисти. Регистрира се дори известно подобрение на бронхиалната хиперреактивност, което авторите свързват с намаление на бронхиалното възпаление. Подобни резултати се наблюдават и от приложението на losartan2, 13.Интригуващо е, че плазмените нива на АТ-II се повишават при екзацербация на астма. Вероятно съществен принос в този процес имат АСЕ-независимите пътища за генериране на АТ-II (химаза, катепсин). Особено внимание заслужава химазата, която е изобилно представена в мастоцити, от където се освобождава при IgЕ-медиирани алергични реакции.
АТ1-блокерите са единствените лекарства, които предотвратяват ефектите на АТ-II, образуван по алтернативни на АСЕ пътища. Благоприятните ефекти върху бронхиалния статус, придобити от АТ1-блокери, включително при болни с бронхиална патология, дават основание да се предположи, че тези лекарства могат да контролират не само артериалната хипертония, но и подлежащото възпаление при симптоматична астма. Все пак авторите на проучването не пропускат да уточнят, че подобно подобрение се получава и от калциеви антагонисти; добавя се, че 90% от наблюдаваните пациенти са третирани с инхалаторни кортикостероиди, които биха могли да маскират някои от ефектите на АТ1-блокерите19.
Въпреки че резултатите от цитираните проучвания звучат оптимистично, не могат да бъдат пренебрегнати зачестилите съобщения за случаи на суха дразнеща кашлица, възникнала в хода на лечение с АТ1-блокери. Ако тези казуси не са свързани със случайни съвпадения, най-вероятно обяснение на този неочакван феномен води към биохимични явления, разиграващи се на ниво АТ-II тип 2 (АТ2)-рецептори. Окупирането на АТ1-рецепторите от техни блокери оставя АТ2-рецепторите свободни и подложени на въздействие от компенсаторно повишения АТ-II. Последният пуска в действие вазодилататор-натриуретична каскада, сред чиито компоненти се откриват и „виновниците” за кашлица – брадикинин и NO. Допуска се свръхекспресия на тези рецептори у някои лица, както и възможност за известни АСЕ-инхибиторни свойства на АТ1-блокерите (в частност на losartan), но те се нуждаят от доказване4.
Поведение при ACE-инхибитор-индуцирана кашлица
В литературата често се среща становището, че най-успешната интервенция срещу АСЕ-инхибиторната кашлица е преустановяване на терапията със съответния медикамент и смяната му с лекарство от друга група. Част от пациентите добре толерират кашлицата и могат да бъдат поощрени да продължат лечението. При други качеството на живот се влошава до степен на отказ от лекарството. Не липсват случаи на спонтанно отзвучаване на кашлицата след 3-4-месечно лечение. Интересно контролирано проучване свидетелства, че при около 30% от пациентите с кашлица се постига успех на третия път след спиране и подновяване на терапията с АСЕ-инхибитор. Авторите препоръчат този метод за пациенти, при които АСЕ-инхибиторната терапия се смята за по-добра възможност спрямо АТ1-блокерите (застойна сърдечна недостатъчност, диабетна нефропатия, инфаркт на миокарда) 3.
Предимно към този контингент са адресирани и многобройните предложения за лекарствено повлияване на кашлицата. Множество проучвания (преобладаващо малки по обем) оценяват терапевтичния потенциал както на добре познати антитусивни лекарства, така и на някои на пръв поглед необичайни фармакологични средства, които обаче се вписват добре в патофизиологичния профил на кашлицата, индуцирана от АСЕ-инхибитори. Рандомизирани, двойно слепи, плацебо контролирани изследвания са проведени със sodium cromoglycate, sulindac, indometacin, калциеви антагонисти (nifedipin и amlodipin), железен сулфат, тромбоксан-рецепторен антагонист (picotamide). В отворени, неконтролирани опити са наблюдавани ефекти на acetysal, baclofen, noscapin, тромбоксан-синтетазен инхибитор (ozagrel) и др.
Sodium cromoglycate с неговото локално, тъканно специфично противовъзпалително действие, приложен инхалаторно (четирикратно по 20 mg), оказва благоприятен ефект при близо 80% от третираните пациенти. Авторите се въздържат от окончателни заключения поради необходимост от разширяване на лекувания контингент.
Theophyllin редуцира кашлицата при еднократно перорално приложение в доза 8.5 mg/kg тегло, но и в този случай оценката не е дефинитивна с оглед на многобройните му лекарствени взаимодействия, резултиращи в значителни интра- и интер-индивидуални колебания на плазмените нива, изискващи мониторинг.
Добър терапевтичен отговор е наблюдаван при приложение на постепенно покачващи се дози baclofen, известен като агонист на γ-амино-маслената киселина и средство за лечение на спастицитет на скелетната мускулатура. В контекста на патогенезата на кашлицата е интересна и находката, че baclofen намалява синтеза на субстанция Р4.
Добър опит е използването от индийски екип на познатата от древността Аlthaea officinalis, която съдържа слузни вещества с омекчаващо, успокояващо и противовъзпалително действие върху трахео-бронхиалната и други лигавици16.
В сферата на познатoто е и noscapin, неопиоиден алкалоид на сънотворния мак. Малко известното е, че и неговото антитусивно действие може да бъде отнесено към брадикинина. Има данни за некомпетитивен антагонизъм спрямо брадикинин в илеум на морско свинче, какъвто вероятно може да бъде отнесен и към въздухоносните пътища. Допуска се още, че инхибира брадикининовия синтез. Приложен на морски свинчета, noscapin намалява кашличния отговор както към АСЕ-инхибитора enalapril, така и към синтетичния агонист на В2-рецепторите FR190997. Този ефект на noscapin не се премахва от антагониста на опиоидните рецептори naloxone, което изключва възможността за съпричастие на опиоидната система. В клиничен план е осъществено проучване върху 611 хипертензивни пациенти на лечение с АСЕ-инхибитори, от които 65 с кашлица. От последните 90% са се повлияли благоприятно от noscapin 4-9 дни след стартиране на терапията5, 8.
Антагонистът на В2-рецепторите icatiban (Ное140) намалява сигнификантно честотата на кашлицата, причинена от enalapril в експеримент на животни и е в процес на проучване върху хора. Подобна е картината и от приложението на три-тахикининови (неврокининови – NK)-рецепторни антагонисти, от които единият – 140333 (NK1-рецепторен антагонист) е специфичен за субстанция Р, но не е доказано антитусивното му действие при хора9.
Съвременната представа за ролята на Pgs в развитието на кашлица от АСЕ-инхибитори извежда на дневен ред неселективните инхибитори на циклооксигеназата (indometacin, sulindac) и тромбоксановите антагонисти (picotamide, ozagrel), които атенюират или отстраняват кашлицата. Picotamide (тромбоцитен антиагрегант, инхибитор на тромбоксан-синтетазата и тромбоксан-рецепторен антагонист) премахва кашлица от enalapril при 8 от 9 пациенти с артериална хипертония в рамките на 72 часа, което корелира със сигнификантно снижение в урината на концентрация на 11-dehydro-TxB2, а при единствения нереспондер концентрацията на picotamide в урината говори за непълна резорбция7. Интересни са изследванията с acetysal, които показват, че умерените дози (500 mg еднократно дневно) оказват противокашличен ефект след 1-3-седмично приложение успоредно с enalapril, докато малките дози (100 mg) нямат такъв ефект въпреки представата за тяхната антиагрегантна (антитромбоксан-синтетазна) активност. Това поставя въпроса за сигурността и безопасността на такава комбинация в дългосрочен план14. Интересно хрумване е споменатото по-горе суплементиране на АСЕ-инхибиторната терапия с железен сулфат, което редуцира кашлицата, но според самите автори се нуждае от допълнителни изследвания in vivo и in vitro18.
Заключение
От значителния обем литература, посветен на проблема АСЕ-инхибитори и кашлица, става ясно, че изследванията се движат от патогенетичните към терапевтичните механизми и обратно, което определено е полезно – увеличава доказателствените стойности и дава съвкупност на научно-практическата дейност в това направление.
Прави впечатление обаче, че всички събития се разиграват около няколко проинфламаторни, протусивни субстанции, почти без опит за по-обхватен и по-задълбочен поглед върху RАS и свързаните с нея пептиди, за които през последните години станаха известни много факти. Добре е, че в клиничен план никой от авторите не отрича необходимостта от по-широки и с добър дизайн проучвания, засягащи както спецификите на кашлицата, така и възможностите за нейното повлияване.
Литература
1. Костов К. Проблемът хронична кашлица при възрастни – диагностичен подход и лечение. Наука пулмология 2007; 2: 52-59
2. Cua PEB, MC Lim, F Cua-Lim. Cough associated with angiotensin-converting enzyme inhibitors in hypertensive asthmatics. Phil J Internal Medicine 1995; 33: 155-158
3. Dispinigaitis PV. Angiotenzin-converting enzyme inhibitor-induced cough. Chest 2006; 129: 169S-173S
4. Dykewicz MS. Cough and angioedema from ACE inhibitors. Curr Opin Clin Immunol 2004; 4(4): 267-270
5. Ebrahimi SA, MK Zareie, P Rostami, et al. Interaction of noscapine with the bradykinin mediation of the cough response. Acta Physiol Hung 2003; 90(2): 147-155
6. Ianzer D, RAS Santos, GM Etelvino, et al. Do the cardiovascular effects of angiotensin-converting enzyme (ACE) I involve ACE-independent mechanism? JPET 2007; 322: 795-805
7. Malini P, E Strocchi, M Zanardi, et al. Thromboxane antagonism and cough induced by angiotensin-converting enzyme inhibitor. Lancet 1997; 350 (9070): 15-18
8. Mooraki A, A Jenabi, M Jabbari. Noscapine suppresses angiotenzin-converting enzyme inhibitors-induced cough. Nephrology 2005; 10 (4): 348-350
9. Moreaux B, C Advenier, P Gustin. Role of bradykinin and tchykinins in the potentiation by enalapril of coughing induced by citric acid in pigs. Fundamental &Clinical Pharmacology 2001; 15 (1): 23-29
10. Morice AH, AJ Turlei, K Linton. Human ACE gene polymorphism and distilled water induced cough. Thorax 1997; 52: 111-113
11. Mukae S, S Aoki, S Itoh, et al. Bradykinin B2 Receptor Gene Polymorphism Is associated With Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor-Related Cough. Hypertension 2000; 36: 127-131
12. Mukae S, S Itoh, S Aoiki, et al. Association of polymorphism of the renin-angiotensin system and bradykinin B2 receptor with ACE-inhibitor related cough. J Hum Hypertens 2002; 16: 857-863
13. Myou S, M Fujimura, Y Kamio, et al. Effect of losartan, a typ1 angiotensin II receptor antagonist, on bronchial hyperresponsiveness to methaholin in patients with bronchial asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 40-44
14. Nadimi AE, J Ahmadi, M Mehrabian. The Effect of Aspirin on Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor-Induced Cough: A Double Blind Clinical Trial. JRMS 2005; 10(2): 56-58
15. Nishizawa A. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor Induced Cough Among Asians. UCLA Helthcare 2000; 4(3): 35-38
16. Rouhi H, F Ganji. Effect of Althaea Officinalis on cough associated with ACE inhibitors. Pakistan J Nutr 2007; 6(3): 256-258
17. Salami AK, IA Katibi. Angiotensin converting enzyme inhibitors-associated cough: a prospective evaluation in hypertensives. Ann Afr Med 2005; 4(3): 118-121
18. Sang-Chol L, SW Park, D-K Kim, et al. Iron supplementation inhibits cough associated with ACE inhibitors. Hypertens 2001; 38:166-170
19. Tanaka H, S Teramoto, K Oashi, et al. Effect of Candesartan on cough and bronchial hyperresponsiveness in mildly to moderately hypertensive patients with symptomatic asthma. Circulacion 2001; 104: 281-28
20. Ünsar E, F Demirag, A Acar, et al. The inflammatory effect of captopril on rabbit trachea: a hystopathological examination. Arch Turk Soc Cardiol 2007; 35(2): 78-82