Механизми на двойната бронходилатация – адитивност или синергизъм

Брой № 3 (27) / септември 2014, Двойна бронходилатация при ХОББ

Антихолинергичните медикаменти и β2-рецеп­тор­ни­те агонисти предизвикват бронходилатация посредством различни механизми, което е основание за използването им в комбинация¹. Инхалаторните бронходилататори продължават да имат централна роля в лечението на симптоматичните пациенти с ХОББ2. Налице са данни, че съвместното приложение на антихолинергици и β2-рецепторни агонисти води до по-значим бронходилататорен ефект, отколкото самостоятелното им приложение3. Отворен остава въпросът, дали индивидуалният медикамент в по-висока доза би постигнал съизмерим с комбинацията резултат. Увеличаването на дозата обаче носи риск от поява на повече нежелани странични реакции. Съвместното приложение на антихолинергици и β2-рецепторни агонисти все по-често се използва за успешно поддържащо лечение. Бронходилататорният отговор към антихолинергици при пациенти с ХОББ като цяло изглежда сходен с този към инхалаторни β2-рецепторни агонисти. Изборът между двата вида медикаменти при тези пациенти се определя повече от придружаващите заболявания, индивидуалния толеранс и клиничния опит на клинициста със съответния медикамент. Едновременното използване на β2-агонист и антихолинергик има смисъл при пациенти с ХОББ за достигане на максимална бронходилатация, предпоставка за точно стадиране на болестта. Във фаза на клинични изпитания са медикаменти, съчетаващи в себе си активност и към двата типа рецептори (M3-antagonist-b2-agonist – MABA)4.

I. Анатомо-физиологични особености

С намаляване на бронхиалния лумен количеството на хиалинния хрущял става все по-малко за сметка на увеличаващите се гладкомускулни влакна. Структурата на лигавицата също се променя от многореден цилиндричен ресничест епител към кубичен. Малките бронхи (от 6-та генерация) и бронхиолите са силно чувствителни към хуморални стимули, но се влияят и от други фактори (механични и термични дразнения). В този смисъл анатомичният субстрат на бронходилатацията е гладката мускулатура, предимно на малките бронхи, които до голяма степен определят сумарното сечение на брохиалното дърво (Фиг. 1). Бронхиалният отговор към определен дилататорен агент е сложен процес, в който участват както епителът на дихателните пътища, така и бронхиалната гладка мускулатура (БГМ), които реагират на въздействието на нервни и хуморални фактори. Бронхиалният гладкомускулен контрактилитет притежава следните особености:

  • Вариабилност на акционните потенциали (АП) при гладките мускули:

○  Класически АП с по-голяма продължителност;

○  Потенциали тип “плато”;

○  Бавновълнова активност + АП.

  • Бавно разграждане на АТФ (бавна контракция и релаксация).
  • Различни рецептори в една ГМ клетка (агонисти и антагонисти).

 

Фиг. 1. Йерархично делене на трахеобронхиалното дърво при човека8

(адаптирано по Е. Weibel)

 

 

Традиционната представа за БГМ като прост съкратителен апарат претърпя значителна еволюция и сега се смята, че гладката мускулатура на бронхите играе важна роля за поддържане на бронхиалното възпаление и ремоделиране5. Инфламаторните цитокини, като IL-1β и TNF-a TH1 цитокини (интерферон-g) и TH2 цитокини (IL-13 и IL-5) могат да усилят контрактилните и/или да намалят дилататорните реакции на БГМ.

Към момента възможностите за дилатиране на бронхите с фармакологични агенти се свеждат до приложение на следните групи медикаменти: β2-агонисти, антихолинергици и метилксантини.

В последните години се разработват медикаменти с удължено действие от първите два класа, докато употребата на метилксантини е ограничена поради тесния терапевтичен индекс.

II. Адренергичен контрол на тонуса на БГМ

Още през 1948 г. Ahlquist предлага адренергичните рецептори (AR), стимулиращи различни физиологични реакции и намиращи се в различни тъкани, да бъдат разделени на два основни типа: α и β6. Стимулацията на a-AR води до контракция на БГМ, като силата на агонистите се степенува, както следва – адреналин > норадреналин > изопротеренол. Обратно, стимулацията на β -AR със същите агонисти води до релаксация на БГМ, но с различна степен – изопротеренол > адреналин > норадреналин7.

Действието на адреналина бързо се изчерпва вследствие на процесите на оксидативно деаминиране и метилиране, катализирани съответно от моноаминооксидазата (МАО) и катехол-О-метилтрансферазата (СОМТ).

β-AR могат да бъдат разделени на два допълнителни подтипа β1- и β2. Първите показват почти еднаква чувствителност към адреналин и норадреналин, докато вторите са много по-чувствителни към адреналин в сравнение с норадреналин9 .Чрез авторадиографска техника е доказано, че β2-AR се намират само в БГМ по цялото протежение на бронхиалното дърво10. Количеството на β2-и РНК в БГМ е високо в сравнение с ниската плътност на рецепторите, което свителства за бърз оборот на β2-AR и показва ниска вероятност от развитие на резистентност11. Симпатикусът повлиява тонуса на БГМ чрез циркулиращите катехоламини, свързващи се с β2-AR, разположени на повърхността на гладкомускулните клетки и парасимпатиковите нервни окончания¹2.

 

Структура на β-адренергичните рецептори

β2-AR принадлежи към групата на трансмембранните рецептори, които реализират действието си посредством G-протеини. G-протеините са наречени така, защото са свързани с гуанининовите нуклеотиди гуанозин дифосфат (GDP) и гуанозин трифосфат (GTP). Те са хетеротримери (т.е. изработени от три различни субединици), свързани с вътрешната повърхност на плазмената мембрана и трансмембранните рецептори. Наричат се G-протеини-свързани рецептори (GPCRs). Когато даден лиганд се свързва с асоциирания GPCR, в рецептора се извършва алостерична промяна (промени в белтъчната структура). Това предизвиква подобна промяна в Gα-субединицата и предизвиква замяна на GDP с GTP. GTP активира Gα, карайки го да се разпадне от GβGγ-субединици (които остават свързани като димер). Активираният Gα от своя страна активира ефекторната молекула. Активираният Gα е GTP-зиран, така че бързо се превръща от GTP в GDP. Това преобразуване, заедно с връщането на Gβ и Gγ субединици, възстановява G протеина в неактивно състояние (Фиг.2). С други думи, рецепторите, свързани с G-протеина, функционират като „молекулни превключватели“, променящи се от неактивно (GDP) до активно (GTP) състояние и регулиращи по този начин множество клетъчни процеси (функции).

 

Фиг. 2. В БГМ активирането на протеин киназа А (РКА) от cAMP води до фосфорилиране на редица вътреклетъчни протеини и в крайна сметка до релаксация на гладката мускулатура и бронходилатация. Всеки терапевтичен агент, увеличаващ нивото на вътреклетъчния cAMP или инхибиращ разграждането на cAMP, би довел до бронходилатация. Увеличаването на количеството на cAMP се стимулира от активирането на β2-AR (по-често). Разграждането на cAMP може да се инхибира чрез теофилин-медиирано инхибиране на фосфодиестеразата (по-рядко)13. [по Principles of Pharmacology, 2011]

 

 

Механизми на релаксация на БГМ

При хората тонусът на БГМ се поддържа главно чрез ацетилхолин, освобождаван от парасимпатикусовия отдел на вегетативната нервна система14. В изследване на Rhoden et al. от 1988 година, базирано на измерването на изометрично съкращение на бронхиални пръстени, се споменава, че стимулацията на β2-AR може да инхибира холинергичната невротрансмисия¹5. Стимулирането на β2-AR от агониста води до отварянето на Ca2+-зависими K+ канали, което води до хиперполяризация на мембраната и намаляване отделянето на ацетилхолин. Brichetto et al. демонстрират в лабораторни условия, че β2-AR агонистите намаляват холинергичната невротрасмисия в говежди бронхи чрез механизъм, включващ споменатите Ca2+-зависими K+ канали¹6. Следователно, може да се спекулира, че β2-AR агонистите имат потенциал да намаляват или увеличават отделянето на ацетилхолин в зависимост от това дали действат върху аденилатциклазата (АС) или Ca2+-зависими K+ канали.

В други проучвания върху човешки и животински модели, измерващи ефекта на β2-AR агонистите върху БГМ в резултат на екзогенно внасяне на ацетилхолин, се посочва, че е възможно стимулирането на пресинаптичните β2 рецептори върху парасимпатиковите ганглии допълнително да инхибира холинергичната невротрансмисия15. Предполага се, че този ефект може да се дължи на освобождаването на инхибиторни простагландини от лигавицата на дихателните пътища17. Резултатите от тези проучвания трудно могат да бъдат интерпретирани еднозначно, тъй като β2-AR агонистите предизвикват множество постсинаптични ефекти в гладката мускулатура, което затруднява определянето на точното им място на действие17.

Освен рeлаксирането на БГМ други установени ефекти от активирането на β2-AR включват: увеличаване честотата на движение на ресничките на цилиарните клетки, промени в съдовия пермеабилитет, намаляване на отделянето на ацетилхолин и модулиране на функциите на определени имунни клетки10,11 .

β2-AR агонисти

Berger Dale през 1910 г. за първи път прилагат адреналин като аерозол18. В началото на ХХ в. в клиничната практика навлизат и β2-агонистите. Първите сведения за използване на ephedrine от западната медицина са от 1924 г., въпреки че в Китай той се е прилагал от хилядолетия. Следващият пробив в областта на бронходилатацията се случва през 1940 г., когато е синтезиран изопротеренол, селективен β-AR агонист, без α-адренергична активност6. Логично следва и създаването на β2-AR агонисти с по-ниска честота на нежелани сърдечно-съдови ефекти. Salbutamol, например, има по-голям афинитет към β2-рецептора, отколкото към β1, което предполага по-малко сърдечно-съдови нежелани реакции, отколкото при неселективните адренергични агонисти19. Но най-важното е, че β2-AR агонисти играят ролята на функционални антагонисти и възпрепятстват обратните констрикторни реакции, независимо от стимулите20. Това свойство е от особено значение при бронхиалната астма, където е възможно да бъдат ангажирани различни физични или химични спазмогени. При ХОББ антихолинергиците могат да предизвикат еквивалентна или дори по-голяма бронходилатация в сравнение с β2-AR агонисти, тъй като при тези пациенти е възможно да бъде антагонизиран главно вагусовия тонус21. За оценка на степента на бронходилатация при бронхиална астма и ХОББ функционалните агонисти (β2-агонисти) са предпочитани пред рецепторните антагонисти (антихолинергици)22. С оглед на установената терапевтична ефективност обаче антихолинергиците също намират приложение при бронходилататорната оценка на болни с ХОББ.

Дългодействащите b2-AR агонисти, като salmeterol и formoterol, осигуряват до 12-часова бронходилатация23. Въпреки че и двата медикамента са ефективни b2-AR агонисти, различията в химичната им структура обуславят различни фармокологични характеристики. Salmeterol се свързва първично с b2-AR, но освен това има и втори екзо-център, свързването с който увеличава продължителността му на действие24. Свързването на страничната верига с екзо-центъра предотвратява дисоциацията отb-AR, но същевременно главата свободно се свързва и отделя от активния център на шарнирен принцип25.

От друга страна се смята, че formoterol не може да достигне до екзо-центъра и за удълженото му действие съществува алтернативна теория, свързана с неговата липофилност към мембраните на гладкомускулните клетки25. Formoterol оформя депо в стената на БГМ, откъдето постепенно се освобождава и взаимодейства с b2-AR, осигурявайки дълготрайно ефективна концентрация от медикамента25.

В последните години все по-голямо приложение придобиват и ултра-дългодействащите медикаменти като indacaterol, vilanterol и др. Indacaterol притежава силно изразени липофилни свойства, което означава, че концентрацията на свободното лекарство се поддържа продължително във времето чрез отделянето му на място от липидните салове дълго време след като първоначалната инхалирана свободна фракция е била елиминирана26. Indacaterol е разработен за поддържаща терапия, като бързото му начало на действие, съчетано с продължителната 24-часова бронходилатация, води до облекчаване на симптомите на пациентите27,28.

 

III. (Анти)холинергична система

Холинергичните нервни влакна тръгват от nucleus ambiguus и дорзалните ядра на вагуса в мозъчния ствол. В състава на n. vagus те достигат до парасимпатиковите ганглии в стената на дихателните пътища. От тези ганглии излизат късите постганглийни влакна, инервиращи БГМ и субмукозните жлези. Активирането на моторните вагусови ядра води до отделяне на ацетилхолин, който се свързва с постсинаптични рецептори и повлиява бронхомоторния тонус. Стимулацията на влакната, достигащи до субмукозните жлези, води до увеличаване на слузната секреция както от субмукозните жлези, така и от чашковидните клетки. Последните са и главен източник на слуз в периферните дихателни пътища.

Ефектите на вагусова стимулация в белите дробове се медиират посредством мускаринови рецептори. Известни са няколко различни субтипа мускаринови рецептори (Фиг. 3). Тези, намиращи се по гладката мускулатура на дихателните пътища, са от М3 подтип. Активирането им води до активиране на Gq протеин, който на свой ред задейства метаболитния път на фосфолипаза С (PLC). Последната разцепва фосфолипида – фосфатидил инозитол 4,5 бифосфат на инозитолтрифосфат (IP3) и диацилглицерол (DAG). DAG остава свързан с клетъчната мембрана, а IP3 се отделя свободно в цитозола и се свързва със своите рецептори, главно Са2+ канали върху гладкия ендоплазматичен ретикулум. Това води до увеличаване на вътреклетъчната концентрация на Са2+ и съкращение на БГМ.

 

Фиг. 3. Структура и действие на мускариновите рецептори (адаптирано по Jones, 2012)29

 

 

Пресинаптичните мускаринови рецептори са от М2 подтип. М2 се наричат още авторецептори, тъй като тяхната активация от ацетилхолин по пътя на отрицателната обратна връзка инхибира освобождаването на ацетилхолин от нервното окончание.

Антихолинергиците (мускаринови рецепторни антагонисти) блокират парасимпатиковите рефлекси, като се свързват с мускариновите рецептори и инхибират ацетилхолин медиираната бронхокострикция. Фармакологичните свойства на антихолинергичните медикаменти са известни от повече от 100 години. Те са едни от първите агенти, използвани за бронходилатация. Още през 1896 г. Stedman в своята книга Twentieth  century practice of modern medical science препоръчва пушенето на “цигари за астма”, съдържащи екстракт от Datura stramonium (татул). Впоследствие атропинът се прилага и като инхалаторна форма, но е изместен като първи избор за лечение на обструктивните респираторни заболявания поради неприятните системни антихолинергични ефекти и е забравен за много години. На по-късен етап през седемдесетте години на ХХ в. е създаден синтетичен структурен аналог на атропина – ipratropium bromide. Популярността на тези лекарства спада с разцвета на инхалаторните β2-AR агонисти. Интересът към антихолинергичните медикаменти е подновен с натрупващите се нови данни за важността на парасимпатиковите механизми при развитието на бронхоспазъм.

Ipratropium bromide е структурен аналог на атропина, с кватернерна амониева структура, която намалява възможността молeкулата му да преминава през клетъчните мембрани. Следователно, системната абсорбция на инхалирания ipratropium ще бъде ниска. Медикаментът блокира метахолин индуцираната бронхокострикция и предизвиква бронходилатация както при пациенти с астма, така и при ХОББ. Бронходилатацията, предизвикана от ipratropium, при астматици настъпва по-бавно и не е така интензивна, както тази в резултат на употребата на β2-AR агонисти. Вариабилността на отговора към ipratropium при астматици вероятно отразява различията в парасимпатиковия тонус между отделните пациенти21.

Tiotropium bromide е дългодействащ антихолинергичен медикамент. Посредством свързване с мускариновите рецептори на бронхиалната гладка мускулатура той инхибира холинергичните ефекти на ацетилхолина, освободен от парасимпатиковите нервни окончания. Притежава сходен афинитет към подтиповете мускаринови рецептори М1 до М5. В дихателните пътища конкурентно и обратимо антагонизира М3 рецепторите, което води до релаксация. Ефектът е дозозависим и продължителността му е повече от 24 часа30.

Комбинираното приложение на ipratropium и β2-AR агонисти реализира по-значима и продължителна бронходилатация, отколкото всеки един от тези медикаменти поотделно при пациенти с контролирана астма31. В едно мултицентрово проучване астматиците с най-влошените изходни спирометрични показатели са имали най-голяма полза от комбинираната терапия32.

Друг представител на дългодействащите мускаринови антагонисти е glycopyrromium bromide. Подобно на ipratropium, той също има кватернерна амониева структура33. Клинични проучвания показват, че glycopyrronium bromide има бързо начало на действие, бронходилатацията се задържа до 24 часа при пациенти с умерена до тежка ХОББ34. Pahl et al. посочват, че glycopyrronium bromide показва синергизъм с някои противовъзпалителни медикаменти, използвани за лечение на астма и ХОББ35.

Заключение

В последните години бяха създадени бронходилататори с по-мощен ефект, по-голяма продължителност на действие и по-добър профил на безопасност. Взаимодействието между β-адренергичната и холинергичната системи предстои да бъде напълно изяснено. Въпреки това, до момента се знае, че β2-AR агонистите могат да увеличат степента на релаксация на БГМ, директно и индуцирано чрез мускариновите антагонисти, като намаляват отделянето на ацетилхолин посредством модулиране на холинергичната невротрансмисия. Освен това, в експериментални условия, мускариновите антагонисти са способни да потенцират β2-стимулираната бронходилатация чрез намаляване на бронхокострикторния ефект на ацетилхолина36. Познаването на точния механизъм на действие на дългодействащите β2-AR агонисти и мускаринови антагонисти ни помага да разберем взаимодействията между тях. Това е необходимо, за да бъде намерен оптималният дозов режим с оглед на осигуряване на максимално клинично повлияване. Предстои бъдещите проучвания да определят значимостта на двойната бронходилатация в контекста на състоянието на пациента.

 

Съдържанието на тази статия представлява единствено мнението на автора и не обвързва трети лица или организации, включително Novartis.

Статията се публикува със съдействието на Novartis

 

Литература

  1. Vogelmeier C, Kardos P, Harari S, Gans S, Stenglein S, Thirlwell J. Formoterol mono- and combination therapy with tiotropium in patients with COPD:. Respir Med. 2008;102(11):1511-20.
  2. Cazzola, M.; Matera, M.G. Emerging inhaled bronchodilators: an update. Eur. Respir. J. 2009, 34, 757–769.
  3. Bone Р. et al In chronic obstructive pulmonary disease, a combination of ipratropium and albuterol is more effective than either agent alone. Chest 1994;105:1411-19.
  4. Cazzola M, Matera MG. Novel long-acting bronchodilators for COPD and asthma. Br J Pharmacol. 2008 Oct; 155(3):291-9.
  5. Fireman P. Understanding asthma pathophysiology. Allergy Asthma Proc. 2003 Mar-Apr; 24(2):79-83.
  6. Ahlquist, R.P. A study of adrenotropic receptors. Am. J. Physiol. 1948, 153, 586–600.
  7. Barisione G, Baroffio M, Crimi E, Brusasco V. Beta-Adrenergic Agonists. Pharmaceuticals 2010, 3, 1016-1044.
  8. Weibel Е. Morphometry of the Human Lung. Springer-Verlag 1963 Feb;12:131-55
  9. Lands, A.M.; Arnold, A.; McAuliff, J.P.; Luduena, F.P.; Brown, T.G., Jr. Differentiation of receptorsystems activated by sympathomimetic amines. Nature 1967, 214, 597–598.
  10. Carstairs, J.R.; Nimmo, A.J.; Barnes, P.J. Autoradiographic visualization of beta-adrenoceptorsubtype in human lung. Am. Rev. Respir. Dis. 1985, 132, 541–547.
  11. Hamid, Q.A.; Mak, J.C.; Sheppard, M.N.; Corrin, B.; Venter, J.C.; Barnes, P.J. Localization of beta2-adrenoceptor messenger RNA in human and rat lung using in situ hybridization: correlation with receptor autoradiography. Eur. J. Pharmacol. 1991, 206, 133–138.
  12. Barnes, P.J. Modulation of neurotransmission in airways. Physiol. Rev. 1992, 72, 699–729.
  13. Principles of Pharmacology. Ed. J. Armstrong and A. Armstrong.  Lippincott Williams & Wilkins 2011.
  14. Nadel, J.A.; Barnes, P.J.; Holtzman, M.J. Autonomic factors in hyperreactivity of airway smoothmuscle. In Handbook of Physiology. The Respiratory System; Macklem, P.T.; Mead, J., Eds.;American Physiological Society: Bethesda, MD, USA, 1986; Volume 3, Part 2, pp. 693–702.
  15. Rhoden, K.J.; Meldrum, L.A.; Barnes, P.J. Inhibition of cholinergic neurotransmission in human airways by β2-adrenoceptors. J. Appl. Physiol. 1988, 65, 700–705.
  16. Brichetto, L.; Song, P.; Crimi, E.; Rehder, K.; Brusasco, V. Modulation of cholinergic responsivenessthrough the β-adrenoceptor signal transmission pathway in bovine trachealis. J. Appl. Physiol. 2003,95, 735–741.
  17. Wessler I, Reinheimer T, Brunn G, Anderson GP, Maclagan J, RackéK. b-Adrenoceptors mediate inhibition of [3H]-acetylcholinerelease from the isolated rat and guinea-pig trachea: role of the airway mucosa and prostaglandins. Br J Pharmacol 1994;113:1221-30.
  18. Barger G, Dale HH. Chemical structure and sympathomimetic action of amines. J Physiol. 1910 Oct 11;41(1-2):19-59.
  19. Baker J. The selectivity of b-adrenoceptor agonists at human b1-, b2- and b3-adrenoceptors. British Journal of Pharmacology (2010), 160, 1048–1061
  20. Torphy, T.J.; Zheng, C.; Peterson, S.M.; Fiscus, R.R.; Rinard, G.A.; Mayer, S.E. Inhibitory effect of methacholine on drug-induced relaxation, cyclic AMP accumulation, and cyclic AMP-dependent protein kinase activation in canine tracheal smooth muscle. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1985,232, 409–417.
  21. Gross, N, Skorodin, M.S. Anticholinergic, antimuscarinic bronchodilators. Am. Rev. Respir. Dis.1984, 129, 856–870.
  22. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R, Coates A, van der Grinten CP, Gustafsson P, Hankinson J, Jensen R, Johnson DC, MacIntyre N, McKay R, Miller MR, Navajas D, Pedersen OF, Wanger J. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J. 2005 Nov;26(5):948-68.
  23. Lötvall J. The long and short of beta2-agonists. Pulm Pharmacol Ther 2002;15:497–501.
  24. Green SA, Spasoff AP, Coleman RA, Johnson M, and Liggett SB. Sustained activation of a G-protein-coupled receptor via “anchored” agonist binding. Molecular localization of the salmeterol exosite within the beta2-adrenergic receptor. BiolChem 1996; 271:24029–24035.
  25. Johnson M. Beta2-adrenoceptors: mechanisms of action of beta2-agonists.Paediatr Respir Rev 2001;2:57–62.
  26. Lombardi D, Cuenoud B, Krämer SD. Lipid membrane interactions of indacaterol and salmeterol: do they influence their pharmacological properties? Eur J Pharm Sci. 2009 Dec 8; 38(5): 533-47.
  27. Balint B, Watz H, Amos C, Owen R, Higgins M, Kramer B. Onset of action of indacaterol in patients with COPD: comparison with salbutamol and salmeterol-fluticasone. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2010 Sep 7; 5:311-8.
  28. Bauwens O, Ninane V, van de Maele B, et al. 24-hour bronchodilator efficacy of single doses of indacaterol in subjects with COPD: Comparison with placebo and formoterol. Curr Med Res Opin. 2009; 25:463–470.
  29. Jones C, Byun N, Bubser M. Muscarinic and Nicotinic Acetylcholine Receptor Agonists and Allosteric Modulators for the Treatment of Schizophrenia. Neuropsychopharmacology Reviews 2012; 37: 16–42.
  30. Spiriva КХП, 06.12.2013, налична на www.bda.bg
  31. Gross N, Tashkin D, Miller R, Oren J, Coleman W, Linberg S. Inhalation by nebulization of albuterol-ipratropium combination (Dey combination) is superior to either agent alone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Dey Combination Solution Study Group. Respiration. 1998;65(5):354-62.
  32. Rebuck AS, Chapman KR, Abboud R, Pare PD, Kreisman H, Wolkove N, Vickerson F.Nebulized anticholinergic and sympathomimetic treatment of asthma and chronic obstructive airways disease in the emergency room. Am J Med. 1987 Jan; 82(1): 59-64.
  33. Molimard M, D’Andrea P. Once-daily glycopyrronium via the Breezhaler device for the treatment of COPD: pharmacological and clinical profile; Expert Rev. Clin. Pharmacol. 6(5), 503–517 (2013)
  34. Verkindre C, Fukuchi Y, Flémale A, Takeda A, Overend T, Prasad N, Dolker M.Sustained 24-h efficacy of NVA237, a once-daily long-acting muscarinic antagonist, in COPD patients. Respir Med. 2010 Oct;104(10):1482-9.
  35. Pahl A, Bauhofer A, Petzold U, Cnota PJ, Maus J, Brune K, Szelenyi S. Synergistic effects of the anti-cholinergic R,R-glycopyrrolate with anti-inflammatory drugs. Biochem Pharmacol 2006;72(12): 1690–1696.
  1. Ethier M, Dextradeur T,Schaefer O, Madison J. Effects of salmeterol on muscarinic  inhibition of adenylylcyclase in bovine trachealis cells. Life Sci 2000; 67 :2753-8.
Влезте или се регистрирайте безплатно, за да получите достъп до пълното съдържание и статиите на списанието в PDF формат.

 

Вашият коментар