Механизъм на действие на бенрализумаб

Брой № 5 (48) / декември 2018, Тежка еозинофилна астма

Резюме Честотата на еозинофилната бронхиална астма е 5060% от общата популация на възрастните пациенти с астма. Еозинофилите поддържат възпалението и хиперреактивността на дихателните пътища, което води до екзацербации, нарушена белодробна функция и влошено качество на живот. Интерлевкин 5 (IL-5) е ключов цитокин за еозинофилния растеж, диференциация, придвижване, активация и оцеляване. Бенрализумаб е хуманизирано афукозилирано моноклонално антитяло, което е насочено директно срещу алфа веригата на IL-5 рецептора, локализиран по повърхността на еозинофилите, еозинофилните прекурсори и базофилите.

 

 

Еозинофилна бронхиална астма (БА)

 

Трите основни процеса, отговорни за клиничните характеристики на БА, са добре познати: бронхоконстрикция, мукусна хиперсекреция и възпаление на дихателните пътища. Патофизиологията, отговорна за тези процеси обаче, е сложна и включва множество клетъчни типове и цитокини1. Активността и клиничното въздействие на всеки клетъчен и субклетъчен компонент варира значително между отделните индивиди и могат да се променят с течение на времето, както и в отговор на лекарствената терапия и влиянието на околната среда или начина на живот.

 

Сред тези безброй клетъчни взаимодействия и изключително хетерогенни характеристики на пациентите най-често в процеса се въвличат еозинофилите (Eo).

 

Ео прекурсорите произхождат от костния мозък и след диференциация мигрират към белите дробове чрез кръвния поток2. Ролята на кръвните Ео, като маркер за тъканна еозинофилия при БА е доказана в редица проучвания3,4.

 

Степента на еозинофилията корелира с тежестта на болестта и честотата на екзацербациите (ЕКЦ)5,6. Познати са разнообразни фенотипи на БА в зависимост от анализираните характеристики7.

 

„Астма фенотипите“ са разпознаваеми клъстери, сформирани на базата на общи демографски, клинични и/или патофизиологични характеристики, докато специфичните подлежащи патофизиологични механизми дефинират конкретни „астма ендотипи“8,9. Фенотипизирането и ендотипизирането са изключително полезни при разработването на нови терапевтични стратегии при тежка БА (5-10%)10.

 

Фенотипът на „тежка еозинофилна астма“ се отнася до подгрупа от астматични пациенти с доказателства за еозинофилия, които се представят с редуциран отговор към инхалаторната терапия, повишен риск от ЕКЦ и честа употреба на системни кортикостероиди, свързани с множество добре документирани неблагоприятни ефекти11. Еозинофилният фенотип се среща с честота 50-60% от общата популация на възрастни пациенти с БА, като 5-10% от тях са с тежка еозинофилна астма12.

 

Ео (Фиг. 1) са гранулоцити със сегментирани ядра, обикновено с диаметър 10-16 μm. Те се оцветяват с ацидофилни багрила – характеристика, отбелязана през 1879 г. от Пол Ерлих, който пръв е описал Ео и отчита тяхното повишено присъствие при пациенти с астма и хелминтни инфекции.

 

 

Фиг. 1. Структура на Ео (модификация от [2]

 

Наличието на големи специфични гранули, известни също като вторични гранули, е характерна особеност, която отличава Ео от другите гранулоцити (неутрофили и базофили). Специфичните гранули се състоят от плътно кристално ядро и матрица, заобиколени от мембрана13. Те съдържат голям брой медиатори, способни да индуцират възпаление и/или тъканно увреждане, включително основни протеини, цитокини, хемокини, растежни фактори и ензими. Преобладават протеините: главният алкален протеин (MBP) се намира в ядрото, докато матрицата съдържа еозинофилен катионен протеин (ECP), еозинофилна пероксидаза (ЕРО) и еозинофилен невротоксин (EDN)14.

 

Съкращения: APRIL: индуциращ пролиферацията лиганд; CCR: CC хемокинен рецептор; CXCR: CXC хемокинен рецептор; CR: комплементен рецептор; CRTH: хомоложна на хемоатрактант рецептор молекула, експресирана върху Th2 клетки; DP:D-тип простаноид; EP: E-тип простаноид; EPX: еозинофилна пероксидаза; ECP: еозинофилен катионен протеин; EDN: еозинофилен невротоксин; EGF: епидермален растежен фактор; FPR: формилпептиден рецептор; HETE: хидроксиеикозатетраенова киселина; IFN: интерферон; MCH: главен комплекс на тъканна съвместимост; MBP:  главен алкален протеин; NGF: фактор на растежа на нервите; NOD: нуклеотид-свързващ олигомеризационен домен; PAR: протеаза-активирани рецептори; PIRB: сдвоен имуноглобулинов рецептор В; PDGF: тромбоцитен растежен фактор; PRR: рецептори за разпознаване на структура; PSGL:P-селектин гликопротеин лиганд; RIG-I: ретиноева киселина-индуцируем ген-I; RAGE: рецептор за крайни гликационни продукти; Siglec: Ig-подобен лектин, свързващ сиа лова киселина; SCF: фактор на стволовите клетки; TGF: трансформиращ растежен фактор; TNF: тумор некротизиращ фактор; TLR: Toll-подобни рецептори; TSLPR: тимичен стромален лимфопоетинов рецептор; VEGF: съдов ендотелен растежен фактор; VLA: много късен антиген.

 

Първичните гранули обикновено са по-малки от специфичните гранули. Те са основното място за съхранение на кристалния протеин на Charcot-Leyden (галактин-10): хексагонални бипирамидни кристали, които проявяват лизофосфолипазна активност и са идентифицирани в тъкани, подложени на еозинофилно възпаление15. Липидните тела са ключово място за естерификация на арахидоновата киселина и производство на ейкозаноиди, включително цистеинови левкотриени, простагландини, и тромбоксан поради високата концентрация на ензими, като циклооксигеназа, 5-липоксигеназа и левкотриен С4-синтаза13.

 

Хистологичният вид на Ео варира в зависимост от нивото на активиране, като по-голям брой везикули тип „сомбреро“ могат да се видят, когато клетката е подложена на частична дегранулация16.

 

При БА еозинофилите освобождават съдържащите се в гранулите базални протеини, липидни медиатори, цитокини и хемокини, които потенцират възпалението в дихателните пътища (ДП) и допринасят за тъканното увреждане, ремоделиране и ЕКЦ2,17.

 

Ео се развиват от плурипотентни CD34+ гранулоцитни прогениторни клетки. Алергенни стимули водят до повишена експресия на IL-5Rα върху CD34+ клетките в костния мозък, което се асоциира с еозинофилия в кръвта и спутума18. Еозинофилната диференциация обикновено протича в костния мозък. Въпреки това, прекурсори на Ео са изолирани от периферната кръв на атопични индивиди със значително по-високи концентрации в сравнение с неатопичните контроли19. Значително повишен брой CD34+/IL-5Rα+ еозинофилни прекурсори се откриват в бронхиални биопсии на атопични астматици в сравнение с неастматични контроли (както атопични, така и неатопични)20. Еозинофилните прогенитори, изолирани от кръвта на пациенти с тежка еозинофилна астма, имат изразен клоногенен отговор към IL-5 in vitro, в сравнение с еозинофилни прекурсори на леки астматици, което предполага, че in situ еозинофилопоезата може да има клинично значима роля при тежка еозинофилна астма21.

 

Функцията на Ео се отразява в широкото разнообразие от повърхностни молекули и рецептори, които интегрират Ео, както с вродената, така и с адаптивната имунна система22.

 

Хетеродимерният рецептор за IL-5 се смята, че е найважният цитокинен рецептор, експресиран от Ео. Бетасубединицата е идентична с бета-субединицата на рецепторите за гранулоцит-макрофаг колония стимулиращ фактор (GM-CSF) и IL-3. Алфа-субединицата (IL-5Rα) е специфична за свързване с IL-5, което води до активиране на сигнална трансдукция в клетката (Фиг. 1)23.

 

IL-5 се продуцира предимно от Т-хелпери тип 2 (Th2) лимфоцити (ЛИ) и вродени ЛИ от тип 2 (ILC2)24,25. Th2 ЛИ синтезират и освобождават IL-5, когато се активират от антиген-представящи дендритни клетки, в присъствието на IL-4 чрез стимулиране на транскрибционните фактори STAT6 и GATA3, докато ILC2 продуцират IL-5 при активиране, медиирано от епителни алармини, включително IL-25, IL-33 и тимичен стромален лимфопоетин (TSLP), които също активират GATA326.

 

IL-5 играе централна роля за стимулиране растежа, диференциацията и съзряването на Ео в костния мозък, както и при натрупването, активирането и преживяването им в тъканите27. Ео бързо преминават към апоптоза при липсата на IL-5. Във връзка с тези факти, таргeтирането на IL-5 беше въведено в практиката като потенциална терапия за превенция и потискане на еозинофилно-медиираното възпаление28.

 

Характеристики на бенрализумаб

 

Бенрализумаб (C6492H10060N1724O2028S42) е хуманизирано афукозилирано IgG1 kappaмоноклонално антитяло, което се свързва с висок афинитет и специфичност с епитоп на IL-5Rα или CD125 (клъстер на диференциация 125), който е в близост до мястото на свързване на IL-5, като по този начин инхибира IL-5R сигнализирането, независимо от лиганда29. Мапинг-анализ за епитопно свързване идентифицира аминокиселината изолевцин-61 на сегмент В в домен 1 на човешкия IL-5Rα, като критичен остатък за свързване на бенрализумаб30. Този епитоп преди това е бил идентифициран като част от мястото за свързване на IL-5, давайки обяснение за неговата неутрализираща дейност31. Свързването на бенрализумаб с алфа веригата на IL-5R води до инхибиране на хетероолигомеризацията на алфа и бета субединиците, като по този начин не възниква сигнална трансдукция и процесите на пролиферация, преживяване и активиране на Ео се прекъсват32.

 

 

Бенрализумаб е получен чрез използване на конвенционална хибридомна техника, позволяваща да бъдат произвеждани чисти моноспецифични антитела33. Произведен е в клетки от яйчници на китайски хамстер чрез рекомбинантна ДНК технология при недостиг на ензима α-1,6-фукозилтрансфераза в следствие на което молекулната структура на бенрализумаб е конструирана без захарен остатък на фукоза в CH2 региона на Fc-домена30. Афукозилирането води от 5- до 50-пъти по-висок афинитет на антитялото към основния активиращ Fcγ рецептор (FcyRIIIa), експрeсиран от клетките естествени убийци (NK), макрофагите и неутрофилите. Тази модификация на mAb засилва с около >1000 пъти в сравнение с фукозилирания аналог антитяло-зависимата клетъчно-медиирана цитотоксичност (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity – ADCC), осъществявана предимно от NK клетките, което води до изчерпване на IL5Rα-експресиращите клетки (Фиг. 3) 30,34.

 

 

Ефект на бенрализумаб върху кръвните и тъканните еозинофили

 

По описания горе механизъм бенрализумаб намалява кръвните Ео и базофили под границата на откриване и намалява еозинофилните прекурсори в костния мозък с 80% или повече30. Приложението на бенрализумаб редуцира периферните Ео до стойности под границата за детекция още след първото приложение, инициирайки бързо желания фармакологичен ефект. Този ефект се задържа през целия период на лечение30.

 

In vitro проучвания демонстрират способността на бенрализумаб да превантира дегранулирането на Ео и базофили и да провокира тяхната апоптоза30.

 

Изчерпването на Ео в кръвта в следствие действието на бенрализумаб е придружено от значително понижение на серумните EDN и ECP в сравнение с изходното ниво. Не се наблюдават промени в TNF или IFN-гама, докато серумните IL-5, еотаксин/CCL11 и еотаксин-2/ CCL24 се повишават в сравнение с плацебо36. Тези резултати предполагат, че цитотоксичните гранулирани протеини не са били освободени при редуциране на Ео по механизма на действие на бенрализумаб. От особено значение е, че изчерпването на еозинофилните прекурсори в костния мозък се постига без да бъдат повлияни прекурсорите на мегакариоцитите, миелоидните (различни от Ео) и еритроидните редици30. Имунохистохимичните изследвания в белодробната тъкан на леки астматици доказват, че бенрализумаб е в състояние да разпознае Ео в белодробната тъкан и специфично да се свързва с тях30. Оцветяват се над 90% от Ео, което предполага, че плътността на IL-5R е достатъчна за навлизането на бенрализумаб в тъканта.

 

Ефектът на бенрализумаб (100, 200 mg s.c.) върху Ео в лигавицата на ДП, при пациенти с астма с повишен брой Ео в храчка е оценен в 12-седмично рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано клинично проучване. Средното намаление спрямо изходното ниво на Ео в лигавицата на ДП е 95.8 % в групата, лекувана с бенрализумаб, в сравнение с 46.7 % в групата на плацебо35.

 

Актуално проучване на Sehmi и сътр. при 18 пациенти с тежка еозинофилна, кортикостероид-зависима БА показва, че 30 mg бенрализумаб, прилаган подкожно на всеки 4 или 8 седмици, значително намаляват броя на зрелите Ео, както в кръвта, така и в спутума в сравнение с плацебо38.

 

Във фаза I проучване за възходящо интравенозно приложение (0.0003-3 mg/kg) на бенрализумаб при пациенти с лека атопична астма, фармакокинетичната активност е приблизително пропорционална на дозата. При дози от 0.03-3 mg/kg, средната максимална концентрация e 1-82 μg/mL40.

 

Средният обем на разпределение на бенрализумаб (5293 ml/kg) е по-голям от плазмения обем, което предполага свързване на бенрализумаб с IL-5R-експресиращи кръвни клетки и/или пенетрация в екстраваскуларните тъкани39.

 

След подкожно приложение бенрализумаб се абсорбира чрез лимфната система, като абсорбционният полуживот е 3.6 дни. При отсъствието на таргетно-медииран клирънс, елиминирането на терапевтични IgG се извършва главно чрез ретикулоендотелната система41.

 

В съответствие с фармакокинетичния профил на човешките IgG антитела, бенрализумаб има среден полуживот на елиминиране от 2-3 седмици42.

 

В процеса на лечение при около 13% от пациентите се появяват анти-лекарствени антитела (anti-drug antibody’s – ADAs)44. Обобщен анализ на данни от фаза I и II проучвания показва, че тези антитела са свързани с повишен клирънс на бенрализумаб. Развитието на ADAs с титър ≥400 повишава клирънса на бенрализумаб с коефициент ~ 4.6 пъти. Като се има предвид малкият брой лица с високи нива на ADAs и кратката продължителност на клиничните проучвания в ранна фаза, честотата и въздействието на ADAs върху фармакокинетиката и фармакодинамиката трябва да бъдат допълнително оценени в клинични проучвания в по-късни фази39.

 

 

Фиг. 4. Схема на фармакокинетичен/фармакодинамичен модел на бенрализумаб (39). EOS: еозинофили в периферна кръв; C: концентрация; CL: клирънс: EC50:полу-максимална ефективна концентрация; Emax: максимална скорост на изчерпване на еозинофилите; ka: константа на скоростта на абсорбция от първи ред; ᴧ:продължителност на живота на кръвните еозинофили; Q: дистрибуционен клирънс; S0: скорост на приток на еозинофили; SC: подкожно; IV: интравенозно; Vc: обем на разпределение за централния компартмент; Vp: обем на разпределение за периферния компартмент

 

По-задълбочено изследване на индивидуалните еозинофилни профили разкри сложен модел на потискане на броя на Ео в кръвта от бенрализумаб: бърза първоначална фаза на понижаване, последвана от плитко „рамо“ и след това от по-значително и продължително изчерпване на броя на Ео. Първоначалният спад вероятно е резултат от моменталното свързване на бенрализумаб и елиминиране на циркулиращите Ео в кръвта чрез ADCC. Последващата фаза може да се дължи или на миграцията на Ео от тъканите в кръвта, или на повишената de novo еозинофилна продукция. По време на третата фаза по-голямото изчерпване на броя на Ео в кръвта вероятно отразява продължаващото отстраняване на тъканните Ео и еозинофилните прекурсори от бенрализумаб39.

 

Мета анализ, включващ 1 951 астматични пациенти, участващи в 5 проучвания, показва, че бенрализумаб 30 mg, прилаган подкожно на всяка осма седмица, е достатъчно ефективен в сравнение със същата доза, прилагана на всяка четвърта седмица43.

 

Настоящите препоръки за използване на бенрализумаб са като допълваща поддържаща терапия при възрастни пациенти с тежка еозинофилна астма, недостатъчно контролирана, въпреки високите дози инхалаторни кортикостероиди плюс дългодействащи β-агонисти. Използва се схема за приложение на медикамента чрез подкожна инжекция през 4 седмици за първите 3 дози и през 8 седмици след това.

 

Послания за клиничната практика

 

1. Предимствата на бенрализумаб пред останалите анти-IL-5 терапии са бързото (в рамките на 24 часа) изчерпване на Ео в периферната кръв и намаляване на Ео в белодробната тъкан. Ефектите са отчетливи дори при ниска IL-5-рецепторна плътност и въпреки наличието на фактори, стимулиращи еозинофилното оцеляване.

 

2.  Афукозилирането на бенрализумаб подсилва връзката на антитялото с рецептора и улеснява неговата фармакологична активност.

 

3. Терапията с бенрализумаб се прилага подкожно и е ефективна при приложение на всеки осем седмици.

 

Статията излиза с любезното съдействие на компания AstraZeneca

 

Литература:

 

1. Lambrecht B, Hammad H. The immunology of asthma. Nat Immunol 2015; 16(1):45–56

2. Rosenberg H, Dyer K, Foster P. Eosinophils: changing perspectives in health and disease. Nat Rev Immunol 2013; 13(1):9–22

3. Wagener A, De Nijs S, Lutter R, et al. External validation of blood eosinophils, FENO and serum periostin as surrogates for sputum eosinophils in asthma. Thorax 2015; 70:115-120

4. Fowler S, Tavernier G, Niven R. High blood eosinophil counts predict sputum eosinophilia in patients with severe asthma. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2014; 135 (3):822-824

5. Bousquet J, Chanez P, Lacoste J, et al. Eosinophilic inflammation in asthma. N Engl J Med 1990; 323(15):1033–9

6. Price D, Rigazio A, Campbell J, et al. Blood eosinophil count and prospective annual asthma disease burden: a UK cohort study. Lancet Respir Med 2015; 3(11):849–58

7. Douwes J, Gibson P, Pekkanen J, et al. Non-eosinophilic asthma: importance and possible mechanisms. Thorax 2002; 57(7):643–8

8. Wenzel S. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med. 2012; 18(5):716-25

9. Lotvall J, Akdis C, Bacharier L, et al. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. J Allergy and Clin Immunol. 2011; 127(2):355-60

10. Wenzel S. Severe asthma: epidemiology, pathophysiology and treatment. The Mt Sinai J Med. 2003; 70(3):185-90

11. Coumou H, Bel E. Improving the diagnosis of eosinophilic asthma. Expert Rev Respir Med. 2016; 10(10):1093–1103

12. Aleman F, Lim H, Nair P. Eosinophilic Endotype of Asthma. Immunol Allergy Clin North Am. 2016; 36(3):559-68

13. Shamri R, Xenakis J, Spencer L. Eosinophils in innate immunity: an evolving story. Cell Tissue Res 2011; 343(1):57–83

14. Giembycz M, Lindsay M. Pharmacology of the eosinophil. Pharmacol Rev 1999; 51(2):213–340

15. Dvorak A, Letourneau L, Login G, et al. Ultrastructural localization of the CharcotLeyden crystal protein (lysophospholipase) to a distinct crystalloid-free granule population in mature human eosinophils. Blood 1988; 72(1):150–8

16. Muniz V, Weller P, Neves J. Eosinophil crystalloid granules: structure, function, and beyond. J Leukoc Biol 2012; 92(2):281–8.

17. Nissim Ben Efraim A, Levi-Schaffer F. Tissue remodeling and angiogenesis in asthma: the role of the eosinophil. Ther Adv Respir Dis. 2008; 2:163–171

18. Sehmi R, Wood L, Watson R, et al. Allergen-induced increases in IL-5 receptor alpha-subunit expression on bone marrow-derived CD34+ cells from asthmatic subjects. A novel marker of progenitor cell commitment towards eosinophilic differentiation. J Clin Invest 1997; 100(10):2466–75

19. Sehmi R, Howie K, Sutherland D, et al. Increased levels of CD34+ hemopoietic progenitor cells in atopic subjects. Am J Respir Cell Mol Biol 1996; 15(5):645–55

20. Robinson D, Damia R, Zeibecoglou K, et al. CD34(+)/interleukin-5Ralpha messenger RNA+ cells in the bronchial mucosa in asthma: potential airway eosinophil progenitors. Am J Respir Cell Mol Biol 1999; 20(1):9–13

21. Sehmi R, Smith S, Kjarsgaard M, et al. Role of local eosinophilopoietic processes in the development of airway eosinophilia in prednisone-dependent severe asthma. Clin Exp Allergy 2016; 46(6):793–802

22. McBrien C, Menzies-Gow A. The Biology of Eosinophils and Their Role in Asthma. Front. Med. 2017; 4:93

23. Kouro T, Takatsu K. IL-5- and eosinophil-mediated inflammation: from discovery to therapy. International Immunology 2009; 21(12): 1303–1309

24. Yanagibashi T, Satoh M, Nagai Y, et al. Allergic diseases: From bench to clinic – Contribution of the discovery of interleukin-5. Cytokine 2017; 98: 59–70

25. Smith S, Chen R, Kjarsgaard M, et al. Increased numbers of activated group 2 innate lymphoid cells in the airways of patients with severe asthma and persistent airway eosinophilia. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2016; 137(1): 75

26. Lambrecht B, Hammad H. The immunology of asthma. Nature Immunology 2014; 16(1): 45–56

27. Shrimanker R, Pavord I. Interleukin-5 inhibitors for severe asthma: rationale and future outlook. BioDrugs. 2017; 31(2):93–103

28. Chung K. Clinical management of severe therapy-resistant asthma. Expert Rev Respir Med. 2017; 11(5):395–402

29. Ghazi A, Trikha A, Calhoun W. Benralizumab – a humanized mAb to IL-5Rα with enhanced antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity – a novel approach for the treatment of asthma. Expert Opin Biol Ther. 2012; 12(1):113–118

30. Kolbeck R, Kozhich A, Koike M, et al. MEDI-563, a humanized anti-IL-5 receptor α mAb with enhanced antibody-dependent cell mediated cytotoxicity function. J Allergy Clin Immunol. 2010; 125 (6):1344–1353.

31. Ishino T, Pasut G, Scibek J, et al. Kinetic interaction analysis of human interleukin 5 receptor alpha mutants reveals a unique binding topology and charge distribution for cytokine recognition. J Biol Chem. 2004; 279(10):9547–9556

32. Menzella F, Lusuardi M, Galeone C, et al. The clinical profile of benralizumab in the management of severe eosinophilic asthma. Ther Adv Respir Dis. 2016; 10(6)534-548

33. Koike M, Nakamura K, Furuya A, et al. Establishment of humanized anti-interleukin-5 receptor alpha chain monoclonal antibodies having a potent neutralizing activity. Hum Antibodies. 2009; 18(1–2):17–27

34. Tan LD, Bratt J, Godor D, et al. Benralizumab: a unique IL-5 inhibitor for severe asthma. J Asthma Allergy. 2016; 9:71–81

35. Yamane-Ohnuki N, Satoh M. Production of therapeutic antibodies with controlled fucosylation. mAbs 2009; 1(3): 230–236

36. Pham, T, Damera G, Newbold P, et at. Reductions in eosinophil biomarkers by benralizumab in patients with asthma. Respir Med 2016; 111:21–29

37. Laviolette M, Gossage D, Gauvreau G, et al. Effects of benralizumab on airway eosinophils in asthmatic patients with sputum eosinophilia. J Allergy Clin Immunol. 2013; 132(5):1086-1096.e5

38. Sehmi R, Lim F, Mukherjee M, et al. Benralizumab attenuates airway eosinophilia in prednisone-dependent asthma. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2018; 141(4):1529-1532

39. Wang B, Yan L, Yao Z, et al. Population Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Benralizumab in Healthy Volunteers and Patients with Asthma. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2017; 6(4):249-257

40. Busse W, Katial R, Gossage D, et al. Safety profile, pharmacokinetics, and biologic activity of MEDI-563, an anti-IL-5 receptor – antibody, in a phase I study of subjects with mild asthma. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2010; 125(6):1237–1244

41. Lobo E, Hansen R, Balthasar J. Antibody pharmacokinetics and pharmacodynamics. J. Pharm. Sci 2004; 93:2645–2668

42. Al Efraij K, FitzGerald M. Benralizumab for add-on maintenance treatment of patients with severe asthma aged 12 years and older with an eosinophilic phenotype. Expert Review of Clinical Pharmacology 2018; 11(7): 669-676

43. Liu T, Wang F, Wang G, et al. Efficacy and safety of benralizumab in patients with eosinophilic asthma: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Front Med 2018; 12(3):340-349

44. Fasenra КХП, последна актуализация от 28.02.2018г


 

Вашият коментар