Малките дихателни пътища и дисталният белодробен компартмент при бронхиална астма и ХОББ: време за преоценка

Д-р Марко Контоли завършва медицина в Университета в Болоня през 2001 г. специализира пулмология в Университета във Ферара до 2005 год.  Докторантурата му е в областта на Експерименталната респираторна патофизиология, защитена в Университета в Парма. Сега д-р Контоли е асистент-професор във факултета по медицина, Катедра клинична и експериментална медицина, Департамент по белодробни болести в Университета във Ферара, Италия.
Д-р Контоли работи основно в сферата на  диагностиката и терапията на астма и ХОББ. Неговите изследователски интереси са в областта на вирус-индуцираните екзацербации на астма и ХОББ, маркери на бронхиалното възпаление и механизми на бронхообструкция, както и влиянието на ко-морбидността върху астма и ХОББ.
Д-р Контоли е ко-изследовател в множество клинични и фармакологични проучвания в областта на астма и ХОББ. Той е член на международния научен борд, отговорен за  развитие на клиничните проучвания за астма и ХОББ. Той  е  асоцииран член на научното  дружество на ERS от 2003. Д-р Контоли публикува своите научни разработки в  едни от най- реномираните медицински издания, автор е на много учебници, изнесъл е многобройни доклади на международни конгреси.

Резюме

Засягането на малките дихателни пътища като етап в патогенезата на бронхиалната астма и хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) е предмет на дългогодишни дискусии. Досега обаче не е разработена точна дефиниция на понятието “малки дихателни пътища” и не съществува общоприет биомаркер или функционален параметър за оценка на състоянието на малките въздухоносни пътища и на ефекта от провежданото лечение. Настоящият обзор разглежда перспективите и натрупващите се все повече познания, както и стремежите към постигане на консенсус в тази насока. Той има за цел: (1) подчертаване на значението на ролята на малките дихателни пътища в развитието на бронхиалната астма и ХОББ и разкриването му пред научната общественост; (2) оценка на преимуществата и недостатъците на някои биологични параметри, функционални и образни изследвания за оценка на промените в малките дихателни пътища; и (3) обсъждане на наличните доказателства в полза на лечението, насочено към фармакологично повлияване на малките дихателни пътища при пациенти с бронхиална астма и ХОББ.

Ключови думи: Възпаление на дихателните пътища; бронхиална астма; хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ); въздухоносни пътища; лечение.

Използвани съкращения БДП (BDP) = беклометазон дипропионат; КТ = компютърна томография; ХОББ = хронична обструктивна белодробна болест; ИСП (DPI) = инхалер със сух прах; eNO = издишан азотен окис; ФЕО1 = форсиран експираторен обем за 1 сек.; ФЕД25-75 = форсиран експираторен дебит между 25% и 75% от форсирания витален капацитет; ФВК = форсиран витален капацитет; ХФА = хидрофлуороалкан; ВРКТ = високо резолюционна компютърна томография; ИКС = инхалаторен кортикостероид; ИОС = импулсна осцилометрия; ДДБА = дълго действащ бета2-рецепторен агонист; MEFeNO = eNO при множествено изследване на експираторен дебит; ОО = остатъчен обем.

Бронхиалната астма и хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) са възпалителни заболявания, засягащи всички отдели на дихателната система – от големите дихателни пътища до белодробния паренхим, и имат системни ефекти^1,2. Засягането на дисталните отдели на белите дробове – периферните бронхи и бронхиоли с диаметър < 2 мм (т.нар. “малки дихателни пътища”) на белодробния паренхим^{3, 4}, в патогенезата на бронхиалната астма и ХОББ е изследвано в рамките на голям брой проучвания и остава предмет на широки дискусии. Проведени са няколко проучвания за оценка на патофизиологичните процеси в малките дихателни пътища при пациенти с бронхиална астма и ХОББ, но на този етап не съществува широко приет биомаркер или функционален параметър, говорещ за засягане на малките дихателни пътища. И което е по-важно, въпреки че някои показатели, характеризиращи малките въздухоносни пътища, се свързват с наличието на заболяване (астма или ХОББ в рамките на сравнителните крос-секционни проучвания пациенти спрямо здрави лица) или с тежестта на заболяването (пациенти с тежко и с умерено тежко протичане)^{5, 6}, засега не разполагаме с лонгитудинални данни⁷, които да отразяват динамиката във времето или модулирането на тези параметри при различен изход от лечението на двете заболявания. Именно тези ограничения са причина значението на дисталните области на белите дробове в патогенезата на бронхиалната астма и ХОББ да бъде подценявано, както и клиничните ефекти на промените в малките въздухоносни пътища. Разработването на няколко нови метода за оценка на малките въздухоносни пътища, вкл. образни техники и способи за индиректна оценка на белодробната периферия (например, алвеоларен азотен окис), доведе до ренесанс на интереса към изследванията на тези зони.

Освен това, разработването на нови медикаменти, повлияващи белодробната периферия, вкл. новите Extra-fine форми на инхалаторните кортикостероиди ( ИКС) и на бета-2-рецепторните агонисти, отново изведе на преден план въпроса за ролята на дисталния компартмент на белите дробове в патогенезата на бронхиалната астма и ХОББ. Целта на нашето проучване е да се извърши системен преглед и обобщение на наличните към момента данни за значението на дисталните отдели на белите дробове в патогенезата на бронхиалната астма и ХОББ и да се потърси отговор на неясните моменти в тази патогенеза.

Методи за оценка на дисталните отдели на белия дроб: функционални параметри, биомаркери и образни методи

Изучаването на анатомията на дисталния компартмент на белия дроб е нелека задача заради трудния достъп до тези зони. Засега не разполагаме с общоприет метод за оценка на малките дихателни пътища и по-общо на дисталния белодробен компартмент при пациенти с бронхиална астма и ХОББ (таблица 1).

Таблица 1. Аргументи “за” и “против” различни биологични показатели, функционални и образни изследвания за оцека на проментие в малките дихателни пътища при бронхиална астма и ХОББ.

ФЕД25-75 = форсиран експираторен дебит между 25% и 75% от форсирания витален капацитет; ОО = остатъчен обем; ФВК=форсиран витален капацитет; Scond = хетерогенност на вентилацията в кондуктивните въздухоносни пътища; Sacin = хетерогенност на вентилацията в ацинарните въздухоносни пътища; HRCT = високо резолюционна компютърна томография (КТ с висока везолюция) на гръдния кош; МРI= магнитно-резонансна томография; ТББ = трансбронхиална биопсия; FeNO = издишан азотен окис; CalvNO = алвеоларна концентрацияна азотния окис.

Функционални параметри

Спирометрия

В световен мащаб най-често използваният функционален метод за оценка на дишането и за мониториране на пациентите с хронична обструктивна белодробна болест е спирометрията. Известно е обаче, че форсираният експираторен обем за 1 секунда (ФЕО1) не предоставя оценка на цялото бронхиалното дърво. Особено важно е да се подчертае, че този параметър не отразява промени, специфични за малките дихателни пътища и е показателен за определена област от белите дробове^{5, 8}.

В литературата се предлагат и изследват други показатели на дихателната функция, които се използват за оценка на малките въздухоносни пътища. Едно от тях е форсираният експираторен дебит между 25% и 75% от форсирания витален капацитет (ФЕД 25-75. Серийните измервания на ФЕД 25-75 сочат, че показателят е доста вариабилен, като се влияе от наличието на обструкция на големите дихателни пътища и от промените в дихателните обеми. Освен това, взетите бронхоскопски биопсии сочат, че този параметър не корелира с възпалението на малките дихателни пътища⁹.

Измерванията на дихателните обеми (форсиран витален капацитет [ФВК], остатъчен обем [ОО], тотален белодробен капацитет [ТБК] и функционален остатъчен капацитет [ФОК]), използвани за оценка на блокирания въздух ( аir trapping) и съответно на малките въздухоносни пътища, биха могли да дадат по-надеждна информация. От всички изброени, ОО показва по-тясна връзка с промените в периферната резистентност, което е белег, че би могъл да корелира с функцията на малките въздухоносни пътища¹⁰. Също така, след лечение с extra-fine инхалаторни форми се отчита подобряване на ФВК в сравнение с не-екстра-фините форми, като това подобрение е свързано с по-изразена редукция на air trapping (отразяващ обструкцията на малките въздухоносни пътища) на фона на лечение с extra-fine форми¹¹ (фигура 1).

Фигура 1. Оценка на air trapping като резултат от блокиране  на малките дихателни пътища. Промените в малките дихателни пътища (като инфилтриране на стената им с клетки на възпалението, повишена мукусна секреция със слузни запушалки и хипертрофия на гладкомускулните клетки) (1) водят до почти пълна или пълна обтурация на малките дихателни пътища (2), което е свързано с блокиране  на въздух в белодробната периферия (3). Този блокиран въздух може да бъде обективизиран с помощта на изследване на азотния клирънс при единично издишване  (нарастване на наклона във фаза III, затварящ капацитет [СС] и затварящ обем [CV]), функционално изследване на дишането (например, с нарастване на остатъчния обем [ОО] или намаляване на форсирания витален капацитет [ФВК]),както и с образни методи, като високорезолюционна компютърна томография (HRCT – нехомогенен белодробен паренхим със зони на хиперпросветляемост при издишване, показани със стрелки). Образът на изследването на азотния клирънс е отпечатан от “Pulmonary Physiology” от Michael Levitzky (2003), с разрешение на The McGraw-Hill Compa­nies, Inc. Образът от ВРКТ е отпечатан с разрешение на Катедрата по рентгенология към Университета във Вирджиния.

Други методи

Импулсната осцилометрия (ИОС, IOS) и азотните клирънсови тестове са две обещаващи техники за оценка на функционалното състояние на дихателните пътища при бронхиална астма и при ХОББ. ИОС позволява изчисляване на резистентността на периферните дихателни пътища^12–14, като предварителните проучвания сочат, че тестът може да бъде използван за диагностициране на обструктивни белодробни болести. Доказано е, че това изследване има по-висока чувствителност от ФЕО1 по отношение на оценката на физиологичните ефекти на бронходилататорите при пациенти с бронхиална астма и ХОББ¹⁵.

Изследването на азотния клирънс позволява разграничаването на нехомогенната вентилация в резултат на промените в дисталните спрямо проксималните дихателни пътища: анализът на кривата на очистване при тестовете с еднократно и с многократно издишване би могъл да даде ценна информация за промените в дисталните сегменти на белите дробове. При клирънса с еднократно издишване в частност, нарастването на затворения обем (Closing Volume, CV) или на затварящия капацитет (Closing Capacity, CC) и увеличаването на наклона на кривата на очистване във фаза III показват air trapping поради пълна или пoчти пълна обструкция на малките дихателни пътища (фигура 1)^{16, 17}. Трябва да отбележим, че промените в показателите, отчетени при азотен клирънсов тест с еднократно издишване, биха могли да се свържат с лош контрол: едно проучване на in ‘t Veen и сътр.¹⁷ показва, че при пациентите с бронхиална астма с чести екзацербации се наблюдават по-високи CV и CC в сравнение с тези при пациенти със стабилно протичащо заболяване със същата тежест, което говори, че затварянето на въздухоносните пътища при относително високи белодробни обеми при стабилно протичане на болестта може да бъде рисков фактор за поява на тежки екзацербации при астматици¹⁷. Освен това, едно лонгитудинално проучване показва, че стесняването на малките въздухоносни пътища, доказано с помощта на увеличаване на наклона на фаза III от кривата на очистването на азота, подобрява възможността за предикция нa развитието на ХОББ при пушачи⁷.

По този начин клирънсовите тестове биха могли да се рaзглеждат като ценен метод за оценка на малките дихателни пътища и/или фукционалното състояние на дисталните сегменти на белите дробове^{6, 18}.

Като цяло изследванията, като ИОС и азотните клирънси, могат да се използват не само за изследване на промените във функциите на малките диахтелни пътища, но и за проследяване на медикаментозните ефекти върху малките дихателни пътища.

Биомаркери

Малките дихателни пътища са област, трудно достъпна за конвенционалното бронхоскопско изследване без използване на флуороскопски водач. Това означава, че за директно изследване на биомаркерите, отразяващи състоянието на малките въздухоносни пътища, е необходимо вземане на проба от белодробната периферия – с хирургична резекция или с трансбронхиална биопсия. Макар че е добре известно, че тези техники имат фундаментално значение за оценката на промените в малките дихателни пътища при бронхиална астма и ХОББ и се прилагат в експлоративните (изследователските) проучвания, двата метода не са приложими в рутинната клинична практика.

Методът на индуцираната храчка – индуциране на отхрачване след инхалиране на хипертоничен солеви разтвор – е неинвазивен метод, който е по-приложим в клиничната практика за изследване на клетките на възпалението, но в централните дихателни пътища. Предлагани са модифицирани протоколи за използване на описаната техника за изследване на възпалителните промени в периферните дихателни пътища. Предлага се т.нар. “секвенциална индуцирана храчка”, при която се индуцира последователно отхрачване през малки интервали от време (20–30 минути) и така да се получи информация за възпалителните промени в дисталните въздухоносни пътища^19–24. Приложението на тази техника обаче е свързано с някои проблеми на възпроизводимостта и стандартизацията. Освен това, не са провеждани изследвания, които директно да сравняват инфламаторния профил на храчката и трансбронхиалната биопсия за оценка на малките въздухоносни пътища.

Издишаният азотен окис (eNO, азотен окис в издишания въздух) е най-често изоплзваният маркер от издишания въздух. Алвеоларният азотен окис, изчислен при измерване на eNO при многократно измерване на експираторни дебити (MEFeNO), също се изследва екстензивно като потенциален показател за наличието на възпаление на дисталните зони на белите дробове^6,25. Доказано е, че MEFeNO нараства при пациентите с бронхиална астма и ХОББ с различна тежест²⁵. Освен това последни проучвания показват, че MEFeNO измервания са възпроизводими, нямат денонощни колебания и са приложими както при бронхиална астма, така и при ХОББ^{25, 26}.

Образни методи

Образните методи са сравнително нова област за оценка на малките дихателни пътища при пациенти с бронхиална астма и ХОББ, която заслужава по-нататъшна оценка и развитие. Високо резолюционната компютърна томография (HRCT) е неинвазивен метод, който позволява детайлна оценка на промените в бронхиалното дърво. HRCT позволява оценка на дебелината на стената на бронхите с диаметър ≥ 2 мм^{27, 28}. Това изследване не позволява директна оценка на промените в малките дихателни пътища, като задебелеяване на стената, но може да се използва за индиректно измерване на проходимостта им^{29, 30}. HRCT позволява количествена оценка на блокирания въздух и на вентилаторната хетерогенност, които се свързват с обструкция на малките дихателни пътища и корелират с показателите за функционална промяна в тях^{28, 29, 31, 32} (фигура 1). Интересно е, че в някои студии се изказва предположението, че HRCT параметри блокиран въздух се повлияват селективно от инхалаторната терапия (като extra fine Beclomethasone Dipropionate [BDP extra fine])³³ и от системното лечение³⁴. Въпреки резултатите все пак изследването е доста скъпо, изисква специализирана апаратура и е свързано с облъчване на пациента.

Освен това, днес все по-голям интерес поражда магнитно-резонансното изследване след инхалиране на хиперполяризиран хелий и ксенон. To дава допълнителна информация за засягането на малките дихателни пътища при бронхиална астма и ХОББ^35–38. В действителност, тези техники с усилване с инхалиран газ осигуряват по-висока резолюция и могат да изобразят и да охарактеризират количествено наличието на вентилационна и перфузионна хетерогенност, обусловена основно от регионална и динамична обструкция на дихателните пътища³⁹ и промени в дисталните сегменти на белите дробове без облъчване на пациента⁴⁰. За оценката на регионална обструкция на въздухоносните пътища и дефек­ти във вентилацията при пациенти с бронхиална астма и за изследване на емфиземните промени при ХОББ се използва хиперполяризиран хелий, даващ информация за промените на ниво алвеоли и малки дихателни пътища. Понастоящем обаче тази техника изисква специализи­рана апаратура и не е приложима в рутинната клинична практика.

Изследователски въпроси, свързани с методите за оценка на малките дихателни пътища

Извън споровете кои показатели за оценка на малките дихателни пътища са най-чувствителни, специфични и възпроизводими, все още нямаме отговор на въпроса какви корелации съществуват между тези маркери. Проучванията върху връзката между патохистологичните промени в малките въздухоносни пътища, документирани с помощта на директно изследване на материал от тези зони (взет например с трансбронхиална биопсия), и функционалните и/или образните изследвания са първата стъпка в тази насока. Проведени са две подобни изследвания. Едното е посветено на връзката между възпалението на дисталните пътища и ФЕО1, а другото – възпалението на дисталните пътища и тоталния белодробен капацитет и торакалните газови обеми^{9, 41}. Ако съществува силна зависимост между възпалението на дисталните пътища и неинвазивните показатели за функционалното състояние на дисталните сегменти на белите дробове, това би позволило по-точно да се дефинира. Освен това, може да се определи дали интервенциите върху този белодробен компартмент биха могли да променят резултатите от лечението на бронхиалната астма. И най-накрая, би могло да се определи значението на тези биомаркери в рутинната клинична практика.

Дисталният белодробен компартмент при бронхиална астма

Бронхиалната астма е хронично възпалително заболяване на белите дробове, което се характеризира с бронхообструкция и бронхиална хиперреактивност¹. С помощта на сложни техники за ендобронхиална катетеризация е доказано, че дисталният белодробен компартмент, вкл. малките дихателни пътища, не е “тиха зона”, а активно допринася за увеличената бронхиална хиперреактивност. Така дисталните пътища са от значение за обструкцията при пациентите с бронхиална астма⁴².

Хиперреактивност на дисталните отдели

Дисталният белодробен компартмент е важен за бронхиалната хиперреактивност. Експерименталните проучвания върху бронхиална гладка мускулатура на опи­тни животни и хора демонстрират по-изразен контрактилен отговор на ниво малки, отколкото големи дихателни пътища – както към неспецифични (ацетилхолин)⁴³, така и към специфични стимули (алерген-медииран отговор)⁴⁴. Интересно е, че хиперреактивността на малките дихателни пътища се повишава при in vivo измервания при астматици, в сравнение със здравите контроли, и отговорът към бронходилататори при първите е по-слаб⁴⁵. Това показва, че дисталният белодробен компартмент има значение за динамиката на дихателните пътища и че реактивността им при астматици е по-изразена в сравнение с тази при здрави хора.

Патологични находки

По-голямата част от данните за патологичните промени в малките дихателни пътища при пациенти с бронхиална астма са от некропсични изследвания или от материал от оперативна интервенция, както и от трансбронхиални биопсии (фигура 2). Те ясно показват, че CD3+ T-лимфоцитната и еозинофилната възпалителна инфилтрация не се намират само в централните, но и в периферните дихателни пътища и белодробния паренхим^46–48. Интересно е, че се доказва по-голям брой на активираните еозинофили в периферните, отколкото в централните пътища⁴⁹, което сочи, че в малките дихателни пътища на някои астматици е налице сходно, но по-тежко изразено възпаление (фигура 2). Освен това, някои автори отчитат, че броят на клетките на възпалението в дисталните дихателни пътища на астматиците с нощни пристъпи е значително по-висок в сравнение с този у астматици без нощни пристъпи и корелира с възпалението на периферните пътища, като играе важ­на роля в патогенезата на бронхиалната астма с нощни симптоми⁵⁰.

Ремоделирането е друга добре известна промяна в централните пътища на пациентите с бронхиална астма⁵¹. Белези за ремоделиране (задебеляване на адвентицията, субмукозата и мускулния слой и на ретикуларната базална мембрана) обаче се откриват и в периферните дихателни пътища на астматици^{52, 53} (фигура 2).

Фигура 2. Патологични промени в малките дихателни пътища и в дисталния белодробен компартмент при пациенти с бронхиална астма. Панел (A) Периферен дихателен път на пациент с тежка бронхиална астма, показващ оклузия на лумена (1); субепителна фиброза (2); нарастване на гладкомускулната маса (3); възпалителен инфилтрат (4). Панел (B) Възпалителен инфилтрат в белодробния паренхим (1) и кръвоносен съд (2) на пациент с тежка бронхиална астма. Панел (C) Имунохистохимично оцветяване на малък въздухоносен път за major basic protein (1 – в червено), показващо голямо количесто еозинофили около малък въздухоносен път. Панел (D) Имунофлуоресцентно оцветяване за еотаксин в малък въздухоносен път на пациент с бронхиална астма.

Доказателства за ползата от приложението на медикаменти, повлияващи малките дихателни пътища, при бронхиална астма

Противовъзпалителното лечение с инхалаторни кортикостероиди (ИКС), с или без дълго действащи бета2-агонисти (ДДБА), е ключов момент в терапията на бронхиалната астма¹. Интересен проблем представляват дозир-аерозолите под налягане, съдържащи хидро­флуороалкан (HFA), които освобождават субстанции със значително по-малък среден аеродинамичен диаметър (MMAD). Тези инхалaтори са със значително по-добра депозиция на медикамента в периферните дихателни пътища^55–58. Интересен е фактът, че при астматици дозата на конвенционалия БДП, необходима за постигане на подобрение на дихателните функции, е 2.5 пъти по-висока от тази на BDP extra-fine, необходима за значимо подобрение на ФЕО1⁵⁹. Съотношението ефективност – мощност на BDP extra-fine е още по-високо, когато се вземе предвид функционален показател, който вероятно отразява състоянието на малките въздухоносни пътища (форсиран експираторен дебит при средни и ниски обеми)⁵⁹. Така че достигането на дисталния белодробен компартмент при астматици е важно, тъй като с по-ниски дози медикамент, но с по- висока депозиция се постига съпоставим клиничен ефект при по-малко нежелани реакции.

Макар че бихме могли да очакваме, че повишеното отлагане в дисталния белодробен комапртмент е свързано с по-висока честота на системните ефекти (като например потискане на кортизоловия синтез), данните от клиничните проучвания не показват повишен риск от системни ефекти дори с монотерапия с инхалаторен ИКС extra-fine⁶⁰ или в комбинацията extra-fine BDP/LABA^{11, 61} в сравнение с конвенционалите форми. Лечението с комбинирана терапия с BDP/LABA extra-fine води до по-слабо потискане на хипоталамо-хипофизарно-надбъбречната ос – това се вижда от значително по-високите кортизолови нива при пациентите на extra-fine комбинирана форма в сравнение с тези на лечение с еквипотентна доза конвенционален BDP/LABA⁶⁵.

По отношение на ефективността, няколко предварителни проучвания изследват кои форми на ИКС extra fine или конвенционалните имат по-изразен ефект върху дисталния белодробен компартмент при пациенти с бронхиална астма^{24, 33, 62, 63}. С помощта на индуцирана храчка в късната фаза и студии върху компютърно-томографско сканиране показват, че приложението на extra fine форми на ИКС води до по-значимо потискане на възпалението и по-изразена редукция на блокирания въздух в белодробната периферия в сравнение с конвенционалните. Освен това, проучването на Huchon и сътр., изследваща нова extra fine фиксирана комбианция BDP/Formoterol, прилагана с HFA дозир-аерозолен инхалатор под налягане, показва, че тази форма превъзхожда конвенционалите форми на отделните компоненти под формата на свободна комбианция по отношение на подобряването на контрола на бронхиалната астма⁶⁴ (фигура 3). При фиксираната комбианция дозата на BDP е 2.5 пъти по-ниска от тази на конвенционалия продукт, което сочи, че новата комбианция BDP/Formoterol extra fine има по-висока ефективност, съотнесена към микрограм от прилагания стероид, в сравнение с конвенционалния БДП. Друго проучване изследва различни показатели и техники при пациенти с бронхиална астма, които получават non extra fine ИКС (прахов инахалатор [DPI] – Budesonide и/или DPI-Fluticasone) и при които впоследствие е преминато към extra fine (HFA-BDP)⁶⁵. Макар че се сравняват лекарствени форми с различни активни субстанции, данните от това проучване показват, че extra fine комбинацията може да подобри функционалните и възпалителните промени в дисталния белодробен компартмент, които не се повлияват адекватно от non extra fine форми.

Фигура 3. Ефект на extra-fine комбинацията от инхалаторен кортикостероид/дълго действащ бета2-агонист върху контрола на бронхиалната астма. По отношение на процента дни с контрол на болестта, extra-fine фиксираната комбинация от беклометазон дипропионат (БДП)/формотерол значително превъзхожда конвенционалните беклометазон дипропионат и формотерол, давани в отделни инхалатори, и монотерапията с конвенционален беклометазон дипропионат. Контролът на бронхиалната астма се дефинира като липса на събуждания през нощта, липса на симптоми през деня и неизползване на салбутамол. Адаптирано по Huchon et al. Respir Med 2009 (64).

Дисталният белодробен компартмент при ХОББ

Патологични находки

ХОББ е най-често срещаното възпалително заболяване на въздухоносните пътища. Характеризира се с персистиращ ход с най-често прогресиращо ограничаване на въздушния поток и значими екстрапулмонални ко-морбидни състояния, които допринасят до голяма степен за по-голямата тежест и по-високата смъртност². Както в централните, така и в периферните дихателни пътища на пациентите с ХОББ се доказва наличието на хроничен възпалителен инфилтрат. CD8+ T-клетки се откриват в централните и периферните въздухоносни пътища и в белодробния паренхим, като техният брой в дисталните въздухоносни пътища показва негативна корелация с обструкцията на дихателните пътища при ХОББ⁶⁶, което говори, че тези клетки играят ключова роля в патогенезата на ХОББ⁷⁰.

От патологична гледна точка ХОББ се характеризира с два различни и често едновременно протичащи патологични процеса: промени в малките дихателни пътища и деструкция на белодробния паренхим (белодробен емфизем)⁶⁷ (фигура 4). Днес все повече се лансира тезата, че повишеното съпротивление на малките дихателни пътища има по-голямо значение за ограничаването на въздушния поток при ХОББ, отколкото намаляването на еластичното съпротивление в резултат от развиващия се белодробен емфизем⁶⁸. Освен това, при пациентите с ХОББ съществува изразена корелация между дихателната функция, площта на стената на въздухоносните пътища, степента на оклузия на лумена и възпалителните инфилтрати на ниво малки дихателни пътища⁴. Трябва да отбележим, че се наблюдава позитивна корелация между тежестта на ХОББ и броя лимфоидни фоликули в малките въздухоносни пътища⁴ (фигура 4). Това говори, че в малките дихателни пътища на пациентите с ХОББ се развива патологичен адаптивен имунен отговор, вероятно във връзка с патогенетична или чужда антигенна експозиция, и това е важно за патаогенезата⁶⁹.

Фигура 4. Патохистологични промени в малките дихателни пътища при пациенти с ХОББ. Панел (А) Оклузия на лумена с възпалителен ексудат (1) и задебеляване на стената на дихателния път с нарастване на масата на гладкомускулния слой (2). Панел (В) Лимфоиден фоликул в малките въздухоносни пътища при ХОББ (1).

Доказателства в полза на фармакологичното повлияване на дисталните въздухоносни пътища при ХОББ

Терапевтичното повлияване на промените в малките дихателни пътища при ХОББ е малко изследвана област. Проведени са малко на брой проучвания с подходящ дизайн, насочени към оценка на функцията или структурата на дисталните пътища преди и след терапия и възможните клинични ефекти от лечението. Основна стратегия в лечението на ХОББ днес е приложението на бронходилататори и по-точно дълго действащите², които биха могли да намалят блокирания въздух и така да повлияят благоприятно както симптомите на пациента, така и физическия капацитет.

Патохистологичните изследвания на препарати от бронхиалните пътища на човек показват, че чувствителността на малките дихателни пътища към бронхоконстриктивни медиатори е съпоставима с тази на големите⁷⁰. В препарати от резецирана белодробна тъкан бета2-адренергичните агонисти водят до зависимо от дозата обратно развитие на карбахол-индуцираната контракция⁷¹. Индакатерол и формотерол показват най-висока вътрешна активност.

Според някои автори ХОББ е «резистентна на стероиди» болест. Едно 12-седмично проучване обаче показва, че BDP extra-fine води до намаляване на остатъчния обем с 13% от предвидения резултат от терапията при липса на ефект върху ФЕО1⁷². Тази редукция показва, че фините частици на инхалаторния стероид биха могли да подобрят дихателната функция посредством намаляване на хиперинфлацията на белите дробове. Достигането до дисталните зони на белите дробове, където са налице възпалителни промени, би могло да осигури нови възможнсти за лечение на ХОББ. Проучванията върху ефектите на стероидите или, което е по-интересно, на фиксираните комбианции ИКС/ДДБА върху промените в малките дихателни пътища при пациентите с ХОББ биха дали някои отговори в тази насока.

Нерешени въпроси в засягането на малките дихателни пътища при бронхиална астма и ХОББ и насоки за бъдещето

Въпреки все по-големия брой физиологични и патологични доказателства за ролята на малките дихателни пътища в развитието на бронхиалната астма и ХОББ, все още не разполагаме със стандартна дефиниция на понятията “малки дихателни пътища” и “болест на малките дихателни пътища”.

Трябва да бъдат оценени и възможностите за обратно развитие на промените в дисталния белодробен компартмент под влияние на фармакологичното лечение (таблица 2).

Данните, че дисталният белодробен компартмент е място, в което се разиграват процеси на възпаление и промени в дихателната функция както при бронхиална астма, така и при ХОББ, са основание за прицелно терапевтично повлияване на този компартмент с медикаменти. Повлияването както на големите, така и на малките дихателни пътища с помощта на медикаменти с равномерно разпределение по цялото бронхиално дърво може да бъде свързано с допълнителни ползи.

Таблица 2. Отворени въпроси относно засягането на малките дихателни пътища при бронхиална астма и ХОББ.

Заключение

Въпреки големия брой проучвания, насочени към изясняване на патофизиологичните механизми в развитието на бронхиалната астма и ХОББ и на промените при тези две болести, все още сме изправени пред редица въпроси, които не са намерили своя отговор.

На преден план стои проблемът за адекватен подход за изследване на малките дихателни пътища. Правени са множество опити за валидиране на стандартизиран метод за селективна оценка на промените в малките дихателни пътища. Подобен метод трябва да бъде възпроизводим, надежден и приложим в рутинната клинична практика и трябва да корелира с подлежащата патология и с клиничните резултати от лечението. Най-вероятно оптималният подход е комбинираното прилагане на няколко метода, вкл. функционално изследване на дишането (спирометрична оценка на белодробните обеми и/или азотен клирънс при еднократно издишване) и образни методи.

И най-накрая, от фундаментално значение е да се даде отговор на въпроса дали медикаментозното повлияване на дисталния белодробен компартмент при пациентите с бронхиална астма и ХОББ може да промени хода на патофизиологичните събития, които се разиграват в тази анатомична област, и дали прилагането на лекарства, които проникват равномерно по хода на цялото бронхиално дърво, вкл. до дисталния белодробен компартмент, носят допълнителни клинични ползи за пациентите. Това, от своя страна, би могло да доведе до създаване на по-всеобхватен подход за лечение на бронхиалната астма и ХОББ.

Благодарности

Авторите биха желали да изкажат своята благодарност на Health Interactions за оказаната административна помощ при подготовката на настоящия обзор.

Финансиране

Тази публикация е резултат от дейността на Работната група, организирана от Chiesi Farmaceutici S.p.A. (Парма, Италия).

Конфликт на интереси

Marco Contoli е получавал финансиране от компаниите Chiesi Farmaceutici, Boehringer Ingelheim и AstraZeneca. Jean Bousquet е получавал финансиране от компаниите Chiesi Farmaceutici, GlaxoSmithKline, Novartis, Astra Zeneca, UCB, Schering-Plough и Nycomed. Leonardo Fabbri е получавал финансиране от компаниите Chiesi Farmaceutici, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, Merck Sharp and Dohme, Novartis, Nycomed, Roche, Pfizer, Sigma-Tau, Menarini, Schering-Plough, Белгийския съюз на химиците, Италианското здравно министерство и Италианското министерство на университетите и изследванията. Helgo Magnussen е получавал финансиране от компаниите Chiesi Farmaceutici, Almirall, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Nycomed, Novartis и Schering-Plough. Klaus Rabe е получавал финансиране от компаниите Chiesi Farmaceutici, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Pfizer, Novartis, Nycomed, Merck Sharp and Dohme, GlaxoSmithKline, Roche и Altana-Pharma. Nikolaos Siafakas е получавал финансиране от Chiesi Farmaceutici, GlaxoSmithKline, Boehringer Ingelheim, Nycomed, AstraZeneca и Abbott. Qutayba Hamid е получавал финансиране от компаниите Chiesi Farmaceutici, Genentech и GlaxoSmithKline. Monica Kraft е получавала финансиране от компаниите Chiesi Farmaceutici и GlaxoSmithKline.

За да цитирате тази статия: Contoli M, Bousquet J, Fabbri LM, Magnussen H, Rabe KF, Siafakas NM, Hamid Q, Kraft M. The small airways and distal lung compartment in asthma and COPD: a time for reappraisal. Allergy 2010; 65: 141–151.

Литература

1.    Global Initiative for Asthma (GINA). Glo¬bal Strategy for Asthma Management and Prevention: NHLBI/WHO workshop report. 2002. NIH Publication report: Bethesda: National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute, 2002: 1–116. Publication No. 02-3659. Last Update 2008. Available on-line at www.gi-nasthma.com.
2.    Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: NHLBI/WHO workshop report. Bethesda: National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute, 2001. Pub¬lication No 2701: 1–108. Last Update 2008. Available on-line at www.goldcopd.com.
3.    Baraldo S, Saetta M, Cosio MG. Pathophys-iology of the small airways. Semin Respir Crit Care Med 2003;24:465–472.
4.    Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, Woods R, Elliott WM, Buzatu L et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstruc¬tive pulmonary disease. N Engl J Med 2004;350:2645–2653.
5.    Cosio M, Ghezzo H, Hogg JC, Corbin R, Loveland M, Dosman J et al. The relations between structural changes in small airways and pulmonary-function tests. N Engl J Med 1978;298:1277–1281.
6.    van Veen IH, Sterk PJ, Schot R, Gauw SA, Rabe KF, Bel EH. Alveolar nitric oxide ver¬sus measures of peripheral airway dysfunc¬tion in severe asthma. Eur Respir J 2006;27:951–956.
7.    Stanescu D, Sanna A, Veriter C, Robert A. Identification of smokers susceptible to development of chronic airflow limitation: a 13-year follow-up. Chest 1998;114:416–425.
8.    Kraft M, Cairns CB, Ellison MC, Pak J, Irvin C, Wenzel S. Improvements in distal lung function correlate with asthma symp¬toms after treatment with oral Montelukast. Chest 2006;130:1726–1732.
9.    Sutherland ER, Martin RJ, Bowler RP, Zhang Y, Rex MD, Kraft M. Physiologic correlates of distal lung inflammation in asthma. J Allergy Clin Immunol 2004;113:1046–1050.

10.    Kraft M, Pak J, Martin RJ, Kaminsky D, Irvin CG. Distal lung dysfunction at night in nocturnal asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1551–1556.
11.    Papi A, Paggiaro P, Nicolini G, Vignola AM, Fabbri LM. Beclomethasone/formoter-ol vs fluticasone/salmeterol inhaled combina¬tion in moderate to severe asthma. Allergy 2007;62:1182–1188.
12.    Kaminsky DA, Irvin CG, Lundblad L, Moriya HT, Lang S, Allen J et al. Oscilla¬tion mechanics of the human lung periph¬ery in asthma. J Appl Physiol 2004;97:1849– 1858.
13.    Kolsum U, Borrill Z, Roy K, Starkey C, Vestbo J, Houghton C et al. Impulse oscill-ometry in COPD: identification of measure¬ments related to airway obstruction, airway conductance and lung volumes. Respir Med 2009;103:136–143.
14.    Goldman MD. Clinical application of forced oscillation. Pulm Pharmacol Ther 2001;14:341–350.
15.    Borrill ZL, Houghton CM, Tal-Singer R, Vessey SR, Faiferman I, Langley SJ et al. The use of plethysmography and oscillome-try to compare long-acting bronchodilators in patients with COPD. Br J Clin Pharmacol 2008;65:244–252.
16.    Bourdin A, Paganin F, Prefaut C, Kieseler D, Godard P, Chanez P. Nitrogen washout slope in poorly controlled asthma. Allergy 2006;61:85–89.
17.    in‘t Veen JC, Beekman AJ, Bel EH, Sterk PJ. Recurrent exacerbations in severe asthma are associated with enhanced airway closure during stable episodes. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1902–1906.
18.    Brundler JP, Lewis CM, De Kock MA. Functional classification of chronic airflow limitation based on flow-volume and single-breath nitrogen washout criteria. Respiration 1983;44:1–9.
19.    Gershman NH, Liu H, Wong HH, Liu JT, Fahy JV. Fractional analysis of sequential induced sputum samples during sputum induction: evidence that different lung com-partments are sampled at different time points. J Allergy Clin Immunol 1999;104:322–328.
20.    Holz O, Jorres RA, Koschyk S, Speckin P, Welker L, Magnussen H. Changes in spu¬tum composition during sputum induction in healthy and asthmatic subjects. Clin Exp Allergy 1998;28:284–292.
21.    Magnussen H, Holz O. Monitoring airway inflammation in asthma by induced sputum. Eur Respir J 1999;13:5–7.
22.    Richter K, Holz O, Jorres RA, Mucke M, Magnussen H. Sequentially induced sputum in patients with asthma or chronic obstruc¬tive pulmonary disease. Eur Respir J 1999;14:697–701.
23.    Tsoumakidou M, Tzanakis N, Siafakas NM. Induced sputum in the investigation of air¬way inflammation of COPD. Respir Med 2003;97:863–871.
24.    Hauber HP, Taha R, Bergeron C, Migounov V, Hamid Q, Ron Olivenstein R. Effects of hydrofluoroalkane and dry powder-formu¬lated corticosteroids on sputum inflamma¬tory markers in asthmatic patients. Can Respir J 2006;13:73–78.
25.    Brindicci C, Ito K, Resta O, Pride NB, Barnes PJ, Kharitonov SA. Exhaled nitric oxide from lung periphery is increased in COPD. Eur Respir J 2005;26:52–59.
26.    Brindicci C, Ito K, Barnes PJ, Kharitonov SA. Differential flow analysis of exhaled nitric oxide in patients with asthma of differ¬ing severity. Chest 2007;131:1353–1362.
27.    de Jong PA, Muller NL, Pare PD, Coxson HO. Computed tomographic imaging of the airways: relationship to structure and func¬tion. Eur Respir J 2005;26:140–152.
28.    Mikos M, Grzanka P, Sladek K, Pulka G, Bochenek G, Soja J et al. High-resolution computed tomography evaluation of periph¬eral airways in asthma patients: comparison of focal and diffuse air trapping. Respiration 2009;77:381–388.
29.    Ueda T, Niimi A, Matsumoto H, Takem-ura M, Hirai T, Yamaguchi M et al. Role of small airways in asthma: investigation using high-resolution computed tomogra¬phy. J Allergy Clin Immunol 2006;118:1019– 1025.
30.    Cohen J, Douma WR, ten Hacken NHT, Vonk JM, Oudkerk M, Postma DS. Cicleso-nide improves measures of small airway involvement in asthma. Eur Respir J 2008;31:1213–1220.
31.    Omori H, Fujimoto K, Katoh T. Com-puted-tomography findings of emphysema: correlation with spirometric values. Curr Opin Pulm Med 2008;14:110–114.
32.    Jain N, Covar RA, Gleason MC, Newell JD Jr, Gelfand EW, Spahn JD. Quantitative computed tomography detects peripheral air¬way disease in asthmatic children. Pediatr Pulmonol 2005;40:211–218.
33.    Goldin JG, Tashkin DP, Kleerup EC, Grea¬ser LE, Haywood UM, Sayre JW et al. Comparative effects of hydrofluoroalkane and chlorofluorocarbon beclomethasone di-propionate inhalation on small airways: assessment with functional helical thin-section computed tomography. J Allergy Clin Immunol 1999;104:S258–S267.
34.    Zeidler MR, Kleerup EC, Goldin JG, Kim HJ, Truong DA, Simmons MD et al. Mont-elukast improves regional air-trapping due to small airways obstruction in asthma. Eur Respir J 2006;27:307–315.
35.    Samee S, Altes T, Powers P, de Lange EE, Knight-Scott J, Rakes G et al. Imaging the lungs in asthmatic patients by using hyper-polarized helium-3 magnetic resonance: assessment of response to methacholine and exercise challenge. J Allergy Clin Immunol 2003;111:1205–1211.
36.    Evans A, McCormack DG, Santyr G, Par-raga G. Mapping and quantifying hyperpo-larized 3He magnetic resonance imaging apparent diffusion coefficient gradients. J Appl Physiol 2008;105:693–699.
37.    Kauczor HU, Chen XJ, van Beek EJ, Schre-iber WG. Pulmonary ventilation imaged by magnetic resonance: at the doorstep of clini¬cal application. Eur Respir J 2001;17:1008– 1023.
38.    Fain SB, Korosec FR, Holmes JH, O’Hallo-ran R, Sorkness RL, Grist TM. Functional lung imaging using hyperpolarized gas MRI. J Magn Reson Imaging 2007;25:910–923.
39.    de Lange EE, Altes TA, Patrie JT, Gaare JD, Knake JJ, Mugler JP III et al. Evalua¬tion of asthma with hyperpolarized helium-3 MRI: correlation with clinical severity and spirometry. Chest 2006;130:1055–1062.
40.    Yablonskiy DA, Sukstanskii AL, Leawoods JC, Gierada DS, Bretthorst GL, Lefrak SS et al. Quantitative in vivo assessment of lung microstructure at the alveolar level with hy-perpolarized 3He diffusion MRI. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:3111–3116.
41.    Kraft M, Djukanovic R, Wilson S, Holgate ST, Martin RJ. Alveolar tissue inflammation in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:1505–1510.
42.    Yanai M, Sekizawa K, Ohrui T, Sasaki H, Takishima T. Site of airway obstruction in pulmonary disease: direct measurement of intrabronchial pressure. J Appl Physiol 1992;72:1016–1023.
43.    Mitchell HW, Cvetkovski R, Sparrow MP, Gray PR, McFawn PK. Concurrent mea¬surement of smooth muscle shortening, lumen narrowing and flow to acetylcholine in large and small porcine bronchi. Eur Respir J 1998;12:1053–1061.
44.    Ellis JL, Hubbard WC, Meeker S, Undem BJ. Ragweed antigen E and anti-IgE in human central versus peripheral isolated bronchi. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:717–723.
45.    Wagner EM, Bleecker ER, Permutt S, Liu MC. Direct assessment of small airways reactivity in human subjects. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:447–452.
46.    Corren J. Small airways disease in asthma. Curr Allergy Asthma Rep 2008;8:533–539.
47.    Tulic MK, Christodoulopoulos P, Hamid Q. Small airway inflammation in asthma. Respir Res 2001;2:333–339.
48.    Hamid Q, Song Y, Kotsimbos TC, Minshall E, Bai TR, Hegele RG et al. Inflammation of small airways in asthma. J Allergy Clin Immunol 1997;100:44–51.
49.    Hamid QA. Peripheral inflammation is more important than central inflammation. Respir Med 1997;91(Suppl A):11–12.
50.    Kraft M, Martin RJ, Wilson S, Djukanovic R, Holgate ST. Lymphocyte and eosinophil influx into alveolar tissue in nocturnal asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:228–234.
51.    Jeffery PK. Remodeling and inflammation of bronchi in asthma and chronic obstruc¬tive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2004;1:176–183.
52.    Ebina M, Takahashi T, Chiba T, Motomiya M. Cellular hypertrophy and hyperplasia of airway smooth muscles underlying bronchial asthma. A 3-D morphometric study. Am Rev Respir Dis 1993;148:720–726.
53.    Kuwano K, Bosken CH, Pare PD, Bai TR, Wiggs BR, Hogg JC. Small airways dimen¬sions in asthma and in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1993;148:1220–1225.
54.    Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, Busse WW, Clark TJ, Pauwels RA et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:836–844.
55.    Haussermann S, Acerbi D, Brand P, Herp-ich C, Poli G, Sommerer K et al. Lung deposition of formoterol HFA (Atimos/ Forair) in healthy volunteers, asthmatic and COPD patients. J Aerosol Med 2007;20: 331–341.
56.    Leach CL, Davidson PJ, Hasselquist BE, Boudreau RJ. Lung deposition of hydrofluo-roalkane-134a beclomethasone is greater than that of chlorofluorocarbon fluticasone and chlorofluorocarbon beclomethasone: a cross-over study in healthy volunteers. Chest 2002;122:510–516.
57.    Hampel F, Lisberg E, Guerin JC. Effective¬ness of low doses (50 and 100 microg b.i.d) of beclomethasone dipropionate delivered as a CFC-free extrafine aerosol in adults with
mild to moderate asthma. Study Group. J Asthma 2000;37:389–398.
58.    Holz O, Zuhlke I, Einhaus M, Welker L, Kanniess F, Branscheid D et al. Direct mea¬surement of BDP and 17-BMP in bronchial and peripheral lung tissue after inhalation of HFA- vs CFC-driven aerosols. Pulm Phar¬macol Ther 2004;17:233–238.
59.    Busse WW, Brazinsky S, Jacobson K, Stricker W, Schmitt K, Vanden Burgt J et al. Efficacy response of inhaled beclometha-sone dipropionate in asthma is proportional to dose and is improved by formulation with a new propellant. J Allergy Clin Immunol 1999;104:1215–1222.
60.    Van Schayck CP, Donnell D. The efficacy and safety of QVAR (hydrofluoroalkane-be-clometasone diproprionate extrafine aerosol) in asthma (part 1): an update of clinical experience in adults. Int J Clin Pract 2004;58:678–688.
61.    Papi A, Paggiaro PL, Nicolini G, Vignola AM, Fabbri LM. Beclomethasone/formoter-ol versus budesonide/formoterol combina¬tion therapy in asthma. Eur Respir J 2007;29:682–689.
62.    Marshall BG, Wangoo A, Harrison LI, Young DB, Shaw RJ. Tumour necrosis fac¬tor-alpha production in human alveolar macrophages: modulation by inhaled corti-costeroid. Eur Respir J 2000;15:764–770.
63.    Ohbayashi H, Adachi M. Hydrofluoroal-kane-Beclomethasone dipropionate effec¬tively improves airway eosinophilic inflammation including the distal airways of patients with mild to moderate persistent asthma as compared with fluticasone propio-nate in a randomized open double-cross study. Allergology International 2008;57:1–9.
64.    Huchon G, Magnussen H, Chuchalin A, Dymek L, Gonod FB, Bousquet J. Lung function and asthma control with beclo-methasone and formoterol in a single inha¬ler. Respir Med 2009;103:41–49.
65.    Ohbayashi H. One-year evaluation of the preventative effect of hydrofluoroalkane-be-clomethasone dipropionate on eosinophilic inflammation of asthmatic peripheral air-ways. Respiration 2007;74:146–153.
66.    Saetta M, Di Stefano A, Turato G, Facchini FM, Corbino L, Mapp CE et al. CD8+ T-lymphocytes in peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:822–826.Hogg JC. Pathophysiology of airflow limita¬tion in chronic obstructive pulmonary dis¬ease. Lancet 2004;364:709–721.
67.    Sturton G, Persson C, Barnes PJ. Small air¬ways: an important but neglected target in the treatment of obstructive airway diseases. Trends Pharmacol Sci 2008;29:340–345.
68.    Cosio MG, Saetta M, Agusti A. Immuno-logic aspects of chronic obstructive pulmo-
69.    nary disease. N Engl J Med 2009;360:2445– 2454.
70.    Persson CG. Small airway relaxation–a for¬gotten medical need. Pulm Pharmacol Ther 2008;21:1–3.
71.    Sturton RG, Trifilieff A, Nicholson AG, Barnes PJ. Pharmacological characterization of indacaterol, a novel once daily inhaled b2 adrenoceptor agonist, on small airways in human and rat precision-cut lung slices. J Pharmacol Exp Ther 2008;324:270–275.
72.    John M, Bosse S, Oltmanns U, Schumacher A, Witt C. Effects of inhaled HFA beclo-methasone on pulmonary function and symptoms in patients with chronic obstruc¬tive pulmonary disease. Respir Med 2005;99:1418–1424.