Любознание: Диференциация на лекарствено индуцирани дифузни белодробни болести

Брой № 5 (83) / декември 2025, Прогресивна белодробна фиброза – препоръки за поведение

Използвани съкращения:

 

ЛИ-ДББ – Лекарствено-индуцирани дифузни белодробни болести

НСИП – Неспецифична интерстициална пневмония

ДАУ – Дифузно алвеоларно увреждане

ОИП – Обичайна интерстициална пневмония

ДИП – Десквамативна интерстициална пневмония

ОП – Организирана пневмония

ППЕ – Плевропаренхимална фиброеластоза

ЕО – Еозинофилична пневмония

ГОП – Грануломатозна организирана пневмония

ОАХ – Остра алвеоларна хеморагия

АИББ – Амиодарон-индуцирана белодробна болест

БМАВЛ – Болестно-модифициращи противовъзпалителни лекарства

 

 

През последните десетилетия с бурното развитие на фармакоиндустрията рязко се увеличава броят на лекарствата, използвани при различни заболявания, които могат да индуцират различни по тежест токсични дифузни белодробни увреждания. Това показва листата с лекарствата, индуциращи такива прояви (1997 г. – 238; 2009 г. – 412; 2024 г. – 1110). При 28% от хоспитализираните белодробно болни възрастни и 17% деца се установи наличието на лекарствено свързани белодробни токсични прояви1,27-29.

 

 

ЛИ-ДББ може да ангажират различни структури от торакалните органи:

 

Паренхим на белия дроб (68%) – инфилтративни интерстициални болести с/без еозинофилия; Дифузно алвеоларно увреждане; Алвеоларна хеморагия; Белодробен оток. Плевра (4,6%) – излив, задебеление на плеврата; Малки дихателни пътища (7,7%) – кашлица, остър бронхоспазъм, облитериращ бронхиолит; Горни дихателни пътища (1,1%) – анафилаксия; Медиастинум – увеличени медиастинални лимфни възли, липоматоза; Мускули и нерви (1,9%) – респираторна недостатъчност; Други – дифузни инфилтрати2,3.

 

По-детайлна картина на ЛИ-ДББ се получава при разглеждане на хистологичните, образните и клиничните прояви2-4.

 

От хистопатологичните прояви на ЛИ-ДББ най-чести са ЛИ-дифузни интерстициални болести (ЛИ-ДИББ) – НСИПи Организирана пневмония5. Лекарствено-индуцираната интерстициална пневмония (ЛИ-НСИП) – остра, реверзиблена или фиброзираща най-често се свързва със следните лекарства: Амиодарон, метотрексат, цитостатици, сулфасалазин, бета-блокери, злато, нитрофурантоин, симвастатин, сиролимус, иматиниб. Хистологично е налице клетъчно интерстициално възпаление, понякога и зони на организирана пневмония с линеарна фиброза. Клиниката е умерена диспнея, кашлица, температура и хипоксемия. Рентген / HRCT – двустранни симетрични линеарни и микронодуларни сенки, алвеоларни инфилтрати, ангажиращи всички зони в белия дроб. HRCT показва интра- или интерлобуларни септални задебеления, зони тип „матово стъкло“ и фиброза.

 

Лекарствено-индуцираната организирана пневмония (ЛИ-ОП) може да протече остро, подостро и хронично и най-често може да бъде индуцирана от: острата ОП – Амиодарон, метотрексат Д-пенициламин, статини; Подостра ОП – АСЕ – инхибитори, бета-блокери, карбамазепин, сулфасалазин, блеомицин, злато, цефалоспорини, интерферони, напроксен, амфотерицин, кокаин, радиотерапия при карцином на гърдата. Хистопатологичните прояви са на дуктално или интерстициално възпаление със или без фиброза. Клиниката е на отпадналост, диспнея, субфебрилитет. Рентген/HRCT – В началото картината може да е нормална и впоследствие да се развият мигриращи инфилтрати в течение на седмици, месеци; сегментарни и лобарни засенчвания. Ако се налага биопсия, за предпочитане е VATS пред ТББ. Диференциация се прави особено с ОП при колагеноза. Понякога ЛИ-ОП може да рецидивира седмици, месеци след спиране на медикамент (Амиодарон).

 

По-редки прояви на ЛИ-ДББ са: ЛИ-интерстиция пневмония с еозинофилия; ЛИ-ЛИП; ЛИ-ДКД; ЛИ-ДАУ; ЛИ-ДАХ и ЛИ-пневмония с грануломи3-5. Тъй като диагнозата ЛИ-ДББ сравнително рядко се нуждае от хистологична верификация, все повече в диагностиката се разчита на образните и клиничните прояви5,8.

 

От образните методи (HRCT) най-характерните и чести са следните изменения: Интралобуларни задебеления (химиотерапевтици, амиодарон и лекарства, предизвикващи белодробен оток или ДАУ); Интерлобуларни задебеления (химиотерапевтици и предизвикващи еозинофилична пневмония); Микронодуларни (метотрексат, BCG); Макронодуларни сенки (амиодарон, блеомицин); Мигриращи сенки (индуциращи ОП и ЕО); Локализирани кистични промени (радиационна терапия, амиодарон); Дифузни кистични промени (химиотерапия, амиодарон)4,6-9,31.

 

От клиничните прояви при ЛИ-ДББ са широко вариращи от субклинични до остра респираторна болест или белодробна фиброза с тежка дихателна недостатъчност. В началото може да превалира задъхване при леки физически усилия, непродуктивна кашлица, адинамия и болка при ангажиране на плеврата. Обичайно липсват барабанни пръсти. Аускулаторната находка е нормална, като в редица случаи може да са налице дребни влажни крепитиращи хрипове, предимно в основите. Могат да се отграничат в зависимост от начина на манифестиране на симптомите остра и подостра / хронична форма1-4,28-30.

 

Остри ЛИ-ДББ проявите са в повечето случаи широко разпространени белодробни инфилтрати, кореспондиращи с няколко клинико-патологични синдроми:

  • Остра клетъчна интерстициална пневмония (метотрексат, β-блокери, нитрофурантоин и хризотерапия
  • Остра еозинофилична пневмония (АСЕ-инхибитори, НСПВС, миноциклин, сулфонамиди, хинолони).
  • Остър хиперсензитивен пневмонит (метотрексат, карбамазепин, хризотерапия).
  • ДАУ след химиотерапия като химиотерапевтичен бял дроб
  • Остър белодробен оток със или без прояви на ARDS (аспирин, β-агонисти, кръвни трансфузии).
  • Остра грануломатозна инфилтративна болест (след интравезикуларна BCG, анти-TNF-α, метотрексат, интерферони).
  • Гудпасчър-подобен синдром при лечение с пенициламин.
  • Дифузна алвеоларна хеморагия (свръхдоза орални антикоагуланти, фибринолитици, метотрексат, амиодарон, азатиоприн, сиролимус).
  • Остра организирана пневмония (амиодарон, статини, интерферони).
  • Транзитиращи ЛИ-инфилтрати (кокаин, интравенозен глобулин, след липосукция, вертебропластика с метакрилатен цимент, химио- и радиотерапия).

 

Диференция от острите ЛИ-ДББ на практика се налагат три състояния – ЛИ-белодробен оток (ЛИ-БО); ЛИ-остра хеморагия (ЛИ-ОАХ) и ЛИ-остра обструкция на големите дихателни пътища.

 

  • ЛИ-Белодробен оток (ЛИ-БО) – може да протече с различни типове реакции: Като класическа проява от лекарствена свръхдоза (напр. нифедипин, трициклични антидепресанти, хероин); като усложнение при лечение в терапевтични дози (наркотични аналгетици, опиати, аспирин, β-агонист, колхицин, НСПВС); като усложнение с генерализиран капиларит (ретиноидна киселина, токсини, генцитабин, интерлевкин-2); като се съпровожда с миокардно увреждане (пропранол, тиреоидни хормони, интерлевкин-2). ЛИ-БО е най-общо некардиогенен и е резултат на увеличен капиларен пермиабилитет при нормални размери на сърцето и белодробното налягане. Той може да настъпи минути след приема на лекарството с прояви на остра диспнея, двустранни инфилтрати и възможност да се развие остра респираторна недостатъчност. При някои от случаите проявите могат да се предшестват от няколко епизода на грипоподобен синдром, който преминава спонтанно. Хистологичната картина е на интерстициален едем с пенест ексудат с повишено протеиново съдържание, особено ако се прилага апаратна вентилация.

 

  • ЛИ-дифузна алвеоларна хеморагия (ЛИ-ДАХ) представлява дифузно кървене от белодробната микроциркулация в алвеоларното пространство със или без хистологични данни на белодробен капиларит. Освен известните ЛИ-ДАХ медикаменти – антикоагуланти (орални, хепарин, фибринолитици); тромбоцитни антиагреганти (клопидогрел); пропилтиоурацил (ANCA-позитивен) са възможни и по-редки варианти на ДАХ вследствие на тромбоцитопения; пулморенален синдром със или без микроангиопатия (Вегенер, Гудпасчър) и след костно-мозъчна трансплантация. Клиничните прояви настъпват бързо след приема на лекарството с диспнея, хемоптиза, хемоптое, а при системен процес – температура, артралгия и може да е налице спадане на хемоглобина. При бронхоскопия се установява микроскопично остро кървене – еритроцити, а при хронично – хемосидерофаги. Рядко се пристъпва към биопсия при съмнения за капиларит. Съсиреци в дихателните пътища могат да причинят обструкция „камъни в белия дроб“ и да бъдат животозастрашаващи с лош изход. От образните методи (рентген, HRCT) широкоразпространени мултилобарни белодробни инфилтрати, симптоми на пневмония без в началото данни за инфекция, а при прогресиращо кървене от БАЛ > 20% хемосидерин „натоварени“ макрофаги.

 

  • ЛИ-остра обструкция на големите въздушни пътища – с възможни причиняващи агенти: АСЕ-инхибитори (приблизително 50% от случаите), НСПВС, β-блокери, бета-лактами, сартани. Рискът е увеличен при тъмнокожи лица с макроглосия. Началото обичайно е около 12 часа от първия прием на медикамента, но при една трета от болните може да се прояви няколко седмици и месеци след приема на лекарството и може да бъде съпътствано с възпалено гърло, увеличено слюноотделяне, оток на лицето, устните, езика, пода на устата, ларингеална и трахеална лигавица с периоди на нарастване и намаляване. Повечето от симптомите отзвучават 24 – 48 часа с възможен рецидив при подновяване на приема. Понякога е възможен ЛИ-катастрофичен бренхоспазъм плюс анафилаксия, като рискът е увеличен при атопици (астматици). Изходът зависи от времето на оказана спешна помощ, като е възможно постаноксична енцефалопатия.

 

Диференциация се прояви с перитрахеален хематом, сублингвално, ретрофарингеално, под на устната кухина. Причиняващите агенти са антикоагуланти, фибринолитици, като е възможно коагулационният статус да е в терапевтична граница, а и загубата на кръв да не е сигнификантна. Диагнозата се подкрепя от ендоскопия на устната кухина и оглед за натъртена кожа в тази област. При хронична обструкция на горни дихателни пътища диференциация се прави с: Инфекция (хронична гранулационна инфекция от клепсиела; риносклерома; ларинготрахеална папиломатоза); Ектопична тъкан (ендотрахеален тумор от тиреоидеята, лингвална тиреоидея); Кисти (ларингоцеле, тиреоидоглосални кисти, медиастинална бронхогенна киста); Неоплазии – първични (трахеобронхиален плоскоклетъчен карцином; лимфом; плазмоцитом; сарком на Капоши); Вторични (директно прорастване на езофагеален или тиреоиден карцином); Скелетно-мускулни заболявания (цервикални остеофити; анкилозиращ спондилит на цервикалните прешлени; Анкилоза на криколарингоатеноидната става при ревматоиден артрит); Метаболитни нарушения (Акромегалия – макроглосия и фарингеална съединителна тъканна хипертрофия; Амилоидоза);Имунологични нарушения (Вегенерова грануломатоза; Улцерозенколит; Рецидивиращ полихондрит); Съдови аномалии (Аневризма на аортната дъга; Аберентна субклавия); Травма (постинтубационна трахеална фиброза).

 

Подостра/хронична ЛИ-ДББ са преобладаващата част от лекарствено-индуцираните токсични белодробни изменения често със субклинично начало, атипични рентгенови засенчвания и периодични нарушения на газовия обмен. Увеличение в БАЛ-клетките (лимфоцити > полинуклеари). Най-честите от тази група ЛИ-ДББ са:

  • Подостра ЛИ – организирана пневмония (амиодарон, карбамазепин, миноциклин, блеомицин, соталол, нитрафурантоин, злато, радиация); ЛИ-десквамативна пневмония (сулфасалазин, ритуксимаб, бусулфан, интерферон-алфа); ЛИ-ЛИП (каптоприл, фенитоин); ЛИ-белодробни инфилтрати и еозинофилия (амиодарон, метотрексат, НСПВС, АСЕ-инхибитори, хлороквин, аспирин, карбамазепин, левофлоксацин); ЛИ-ДББ от минерални масла (йодин, радиографски контраст, парафин); ЛИ-псевдосаркоидоза (интерферони); ЛИ-белодробна фиброза (Амиодарон, метотрексат, сулфасалазин, химиотерапевтици, радиационна терапия, златни соли, паракват като хербицид).

 

Макар и по-редки са ЛИ-белодробна васкулопатия, включваща: Синдрома на Churg-Strauss (левкотриенови антагонисти, аспирин, макролиди, ваксинация за хепатит-В, пропилурацил, имунотерапия – омализумат); ЛИ – вено-оклузивна болест (блеомицин, митомицин, радиационна терапия, костно-мозъчна трансплантация); ЛИ – Белодробен емболизъм (контрацептиви, силикон, метакрилат цимент); ЛИ-ендогенен мастен емболизъм след липосукция; ЛИ-липоидна пневмония, причинена от течен парафин, обичайно при възрастни или психиатрично болни, често с незабележимо начало – диспнея, кашлица, температура. Важни за диагнозата в тези случаи са HRCT и БАЛ6-10.

 

 

ЛИ-ДББ при най-често употребяваните групи лекарствени средства

 

Кардиоваскуларни лекарства

 

Амиодарон-индуцирана белодробна болест (АИББ) – Амиодаронът е много често използван медикамент в кардиологията при суправентикуларна и вентрикуларна аритмия, като неговото приложение индуцира белодробна токсичност при 5 – 10% от лекуваните при проявена обща токсичност 0,5 – 40% 11,12,13,14. Една част от уврежданията са резултат на директен токсичен ефект (кислородни радикали, нарушен ендогенен фосфолипиден обмен с резултат потисната фосфолипидна деградация в лизозомите с характерен резултат „пенести алвеоларни макрофаги“ от БАЛ, а друга част под форма на хиперсензитивен пневмонит. Характерно за амиодарона и неговия метаболит е, че имат много дълъг полуживот и се излъчват много бавно (6 – 12 месеца) след спиране на медикамента и с това се обяснява рецидив на токсичното действие при подновяване на приема дори в ниски дози. Повишен риск за прояви на белодробна токсичност се свърза с: 1) Дневна поддържаща доза ˃ 400 мг; 2) Продължителност на лечението повече от 2 месеца; 3) Възраст над 60 години; 4) Предхождащо белодробно заболяване; 5) Хирургия (торакална и неторакална); 6) Ангиографски изследвания. Амиодароновата белодробна токсичност основно се проявява като остра и подостра/хронична форма:

  • Остра АБТ е ранна проява на симптомите, обичайно няколко дни след интравенозен амиодарон във високи дози, особено след оперативна интервенция (торакална или сърдечна) – постоперативно! Клиничните прояви от остра диспнея, суха кашлица, умерена температура, остра дихателна недостатъчност (ARDS), като смъртността може да е 40 – 50%, въпреки спиране на амиодарона и високи дози кортикостероиди. Хистологично данните са за дифузно алвеоларно увреждане с интерстициален едем и фибринозна организирана пневмония. Образната диагностика показва дифузни алвеоларни засенчвания. БАЛ – характерен белег е установяването на „пенести макрофаги“, натоварени с липиди, които може да се използват като диагностичен тест. Кортикостероидната терапия също може да се използва като допълнителен диагностичен тест за отдиференциране на АБТ от други състояния (например кардиогенен белодробен оток).

 

Подостра Амиодаронова белодробна токсичност (Амиодаронов пневмонит) се наблюдава като класическия АП при получаващите амиодарон при доза ≥ 500 мг/дневно (5 – 15%) и при доза ≤ 200 мг/дневно (0,1 – 1,6%). Клинично в началото симптомите са едва забележими (седмици-месеци) от суха кашлица, отслабване на тегло, отпадналост, понякога плеврални болки и умерена температура. Обичайно симптомите започват да манифестират средно два месеца след началното приложение и максимум на проявите средно 15 – 24 месеца от започнатото лечение, като през този период са възможни и остри прояви на АБТ. Физикалната находка е от дребни влажни хрипове и възможно плеврално триене. Лабораторните изследвания – ускорено СУЕ, левкоцитоза, повишени ЛДХ, БАЛ – „пенести макрофаги“. Образна диагностика – от стандартната белодробна рентгенография: Двустранни асиметрични интерстициални и алвеоларни инфилтрати, засягащи почти всички зони в белите дробове; лобарни засенчвания, повече в десен горен лоб, отколкото в левия; локализирани или мултиплени маси, стимулиращи белодробен инфаркт, инфекциозни пневмонии, организирана пневмония, периферен карцином или лимфом. От HRCT на белите дробове –Асиметрични алвеоларни засенчвания, често двустранно (зони на консолидация и тип „матово стъкло“); многобройни маси; интерлобуларни линии и уплътняване на плеврите; ексудативен плеврит, свързан с паренхимни изменения. Радиологичната HRCT диференциална диагноза включва други състояния с подостро протичане: бавно – излекуваща се инфекция; криптогенна организирана пневмония; хронична еузинофилична пневмония; синдром на Чърг-Щраус; бронхиолоалвеоларен карцином и добре диференциран лимфом, доказани на базата на бронхоскопия и биопсия31.

 

Патоморфологично АП включва неспецифично възпаление и фиброза, септални задебеления сред интерстициален оток; наличие на пенести макрофаги, ендотелиални и алвеоларни клетки свободно в алвеоларния лумен-картина на неспецифичен „смесен алвеолит“. Хистопатологична диференциална диагноза се прави с: обструктивна пневмония; дифузен панбронхиолит; туберкулоза и микобактериоза при имуносупресирани болни и НСИП. Диагнозата най-често е чрез изключване, като рядко е нужна белодробна биопсия, която понякога може да усложни състоянието. Смъртността от АП е около 10% при амбулаторно болните и 20-33% при болни, на които диагнозата е поставена по-късно и се нуждаят от болнична хоспитализация. Лечението на АП с кортикостероиди повлиява позитивно изхода и лечението и продължава (6 – 12 месеца) и стъпаловидно се намалява с възможен рецидив, който по-трудно се овладява от първия тласък. Профилактиката включва регулярни клинични, рентгенови и функционални изследвания в интервал 4 – 12 месеца в зависимост главно от дозата и особено насоченост към болни с необясними симптоми и белодробни инфилтрати, получаващи амиодарон. Образната диференциална диагностика включва непълно излекувана пневмония, ОП, ЕО, БАКи синдром на Чърг-Щраус11-14 (фиг. 1а, б).

 

 

 

Фиг. 1а. ЛИ-Амиодарон пневмонит31

 

 

 

Фиг. 1б. ЛИ-Амиодаронова фиброза31

 

 

 

  • Инхибитори на ангиотензин-конвертиращ ензим (АСЕ) – непродуктивна суха кашлица при 20%, ангионевротичен едем (0,1 – 0,2%), подостра интерстициална пневмония; еозинофилна пневмония; ЛИ-лупус синдром.
  • Бета-адренергични антагонисти (β-блокери) – остър и подостър интерстициален пневмонит; плеврални и перикардни задебеления; влошавания при обструктивни белодробни болести – ХОББ и бронхиална астма със средна тежест.
  • Статини – Плевритни гръдни болки; Лупус-подобен синдром; организирана пневмония; Белодробна фиброза; засилване на проявите при налично-системно заболяване със засилване на мускулни болки и крампи.
  • Антикоагуланти, фибринолитици – Белодробен оток. Специално за Еликвис се допуска индуциране на васкулит с белодробни прояви, съчетан с еритема мултиформе.
  • Протамин сулфат като блокиращ антикоагулантния ефект на хепарина може да индуцира некардиогенен белодробен оток, бронхоспазъм и по-рядко анафилактоидна реакция3,4,28-30.

 

 

Болестно-модифициращи противовъзпалителни лекарства

 

БМПВЛ, причиняващи ЛИ-ДББ, най-масово се използват в ревматологията и имат имуносупресиращо и имуномодулиращо действие и най-общо се класифицират като конвенционални и биологични. От конвенционалните най-широка белодробна токсичност проявяват: метотрексат, аспирин, сулфасалазин, злато, пенициламин, лефнуломид и хидроксихлороквин. От биологичните – ритуксимаб, инфликсимаб.

 

  • Метотрексат индуцирана белодробна болест (МИББ) се наблюдава най-често при ревматоиден артрит, псориазис, саркоидоза, не-Ходчкинлимфом, карциноми. Белодробната токсичност се проявява при 5 – 10% от случаите и като механизъм се допуска директен токсичен ефект или хиперсензитивна реакция. За предхождащи рискови фактори се приемат: възраст > 60 г., захарен диабет, ниски нива на серумен албумин, анемия, съпътстваща вирусна инфекция (цитомегаловирус, Епщайн-Бар вирус). МТХ-индуцираната токсичност може да протече като остра, подостра (най-честа) или хронична форма.

 

  • Остър метотрексатов пневмонит – Класическите прояви на острия метотрексатов бял дроб се манифестира с необясним задух, развил се след различно време от приема на лекарството, суха кашлица, тахипнея (> 28/мин); температура > 38°, РаО2 ˂ 50 мм Нg; левкоцити > 10 000, ниски белодробни обеми и дифузионен капацитет, липса на данни за инфекция от изследване на храчки, кръвни проби, БАЛ, белодробна биопсия (рядко), хистологичните прояви обичайно са на клетъчна интерстициална пневмония, фиброза, лошо оформени грануломи и тъканна еозинофилия. Възможна е и тежка свръхостра проява, включваща остър белодробен оток, дифузно алвеоларно увреждане и дифузна алвеоларна хеморагия. Особеностите в образните прояви са, че може рентгеновата картина да е в началото нормална, в дисонанс с изразените клинични прояви и след няколко дни или седмици се манифестират с петнисти и дифузни ретикуларни сенки, примерно тип „матово стъкло“, септални линии, локални или широкоразпространени инфилтрати на HRCT. Някои от болните бързо развиват тежка хипоксемия, изискваща механична вентилация в рамките на няколко дни.

 

  • Подостра/хронична форма на МИ-белодробна токсичност: проявите са от суха кашлица, диспнея 3 – 7 месеца след включването на метотрексата и постепенно развитие на тахипнея, цианоза, възможен плеврален излив и кожни реакции. Функционалното изследване показва рестриктивен дефект, намаление на дифузионния капацитет и хипоксемия. Хистологичните основни прояви включват дифузни лимфоцитични инфилтрати, фиброза в различна степен и не-некротични грануломи. Хистопатологична диференциална диагноза се прави с НСИП-клетъчен вариант, добре дефиниран лимфоцитичен лимфом, хиперсензитивен пневмонитилимфоплазматични инфилтрати с лошо оформени интерстициални грануломи. Образните прояви (HRCT) при подостри/хронични ЛИП са неправилни ретикуларни сенки, промени тип „матово стъкло“, паренхимални консолидации и рядко тип „пчелна пита“. Образната диференциална диагностика включва: Колагено-васкуларна болест – измененията са предимно базално; Азбестоза – плеврални линии и плаки; ИБФ – превалират изменения тип „пчелна пита“ – субплеврално и базално. Лекуваните с ниски дози метотрексат могат да причинят грануломатозен пневмонит и хилусна лимфаденопатия при 5% от случаите, плеврален излив при 10% от случаите. Спирането на метотрексата обичайно води до регресия на измененията тип „матово стъкло“ и консолидациите, а продължаването на приложението му води до прогресия на измененията тип „пчелна пита“ и тракционните бронхиектазии. Повечето от случаите се диагностират клинико-рентгенологично и при малко от случаите се налага белодробна биопсия (ТББ), за да се изключи предимно хронична инфекция (пневмоцисти, криптококи, цитомегаловирус); Отворена белодробна биопсия най-общо не е необходима15-17 (фиг. 2 а, б).

 

 

 

Фиг. 2а. ЛИ-Метотрексат-пневмонит31 

 

 

 

 

Фиг. 2б. ЛИ-Метотрексатова фиброза31

 

 

 

  • Аспирин индуцирана белодробна токсичност се изразява в аспириновата триада – вазомоторен ринит, носна полипоза и астма. При около 5% от болните с астма са сенсибилизирани към аспирин, а при болни с аспиринова астма, които не са били сенсибилизирани в ранна възраст, тя се проявява към 3 – 4 десетилетие, като симптомите могат да се проявят и при ниски дози (10 – 20 мин до 2 часа) след приема със задух, зачервяване на лицето, ангиоедем, некардиогенен белодробен оток и гастроинтестинални прояви. Аспириновата токсичност е по-честа при по-възрастни болни, предимно пушачи, като трябва да се отдиференцира при лица, употребяващи кокаин. Левкотриенови антагонисти могат да индуцират синдрома на Чърг-Щраус (алергичен ангиит и грануломатоза).

 

  • Сулфасалазин, който се използва за лечение на възпалителни чревни и ревматични болести, може да индуцира пневмонични инфилтрати с еозинофилия, облитериращ бронхиолит с организирана пневмония и фиброза. Клиничните прояви са 1 – 6 месеца от началото на лечението и се манифестира със суха кашлица, прогресираща диспнея, температура, често свързани с кожен еритем и еозинофилия (фиг. 3).

 

 

 

Фиг. 3. ЛИ-пневмонит от сулфасалазин10

 

 

 

  • Хризотерапия (злато под форма на златни соли), прилагана интрамускулно, може да развие дифузен интерстициален процес с последваща фиброза, а оплакванията са предимно от диспнея и температура.

 

  • Пенициламин може да индуцира облитериращ бронхиолит, системен лупус с белодробни прояви и синдром на Гудпасчър (пулмо-ренален синдром).

 

  • НСПВС – да индуцират белодробни инфилтрати с еозинофилия.

 

  • Биологични агенти за лечение предимно на автоимунни заболявания: Инхибитори на TNF-α (инфликсимаб, етанерцепт, адалимумаб) могат да индуцират интерстициална белодробна болест, грануломатоза (саркоидоподобна), лупус, плеврален излив, фиброза. Инфекциозен риск – реактивиране на специфичен процес, дифузно алвеоларно увреждане и хеморагия. Специално внимание към Ритуксимаб, често прилагано моноклонално антитяло срещу СД20, повърхностните антигени на В-лимфоцити и може да причини тяхната лиза и апоптоза, като индуцира белодробни усложнения при лечение най-вече на хематологични заболявания, изразяващи се в остра/подостра организирана пневмония, обичайно 2 седмици след началната инфузия, както е възможно да се развие и ARDS няколко часа след инфузията. По-рядка находка е макронодуларна организирана пневмония, постепенно развиваща се след дълъг период (6 – 9 месеца) от приключилото приложение.

 

  • Сиролимус, използван като имуносупресор при органни трансплантации, може да индуцира ЛИП, ОП, ДАХ, дифузна фиброза и емфизем.

 

  • Тирозинкиназни инхибитори, използвани при лечение на левкемии, могат да предизвикат организирана пневмония и ексудативен плеврит15-18.

 

 

Антинеопластични лекарства – (химиотерапевтичен бял дроб)

 

При над 20% от лекуваните в онкологията пациенти развиват в различна степен ЛИ-ДББ. Различни групи от химиотерапевтици могат да окажат лекарствена белодробна токсичност: Антибиотици (блеомицин, митомицин); Алкилиращи агенти (циклофосфамид, бусулфан); Антиметаболити (Азатиоприн, метотрексат); Таксани (Доцетаксел, пакситаксел); Тирозинкиназа инхибитори (Иматиниб); имуномодулиращи агенти (интерферони, интерлевкин-2, анти-TNF-α), високо концентрирана О2 терапия; предхождаща радиотерапия18,19.

 

Клиничните прояви най-често са от суха кашлица, диспнея, интермитентна температура през първите седмици от започнатото лечение, но са възможни и ранни прояви още първите дни от химиотерапията, като бързо развиващ се ARDS с възможен фатален изход.

 

Хистопатологичните прояви са на: Дифузно алвеоларно увреждане, интерстициален и алвеоларен оток, организирана пневмония, ранна интерстициална фиброза. Образната диагностика (рентген, HRCT) показва дифузни белодробни инфилтрати тип „матово стъкло“ и зони на консолидация, оформящи понякога нодуларни сенки, наподобяващи белодробни метастази. Диференциация се прави с кардиогенен оток, алвеоларна хеморагия и опортюнистична инфекция. Макар и рядко, е възможно развитието на алергичен фасциит.

 

Възможна е и късна ЛИ-ДББ от химиотерапевтици (циклофосфамид, кармустин) няколко месеца или години като плеврална или белодробна фиброза с незабележимо начало, често с рацидивиращ пневмоторакс, неподатливи на кортикотерапия с бавно напредваща прогресия. Диференциация се прави с други ЛИ-фибрози като тези, предизвикани от паракват, използван като хербицид, амиодарон-индуцирани и класически прояви от радиационна терапия5,20,32 (фиг. 4).

 

 

Фиг. 4. ЛИ-ДББ от циклофосфамид31

 

 

 

ЛИ-ДББ индуцирани от радиационна терапия могат да се наблюдават при около 10% от подложените на такава терапия, най-често болни с карцином на гърдата, белите дробове, лимфоми или след общо телесно облъчване на лица при предстояща костно-мозъчна трансплантация. Обичайно радиацията на белия дроб е доза-зависима и се обозначава като радиационен пневмонит или спорадична радиационна пневмония, като класическите прояви се развиват обичайно 1 – 2 месеца след облъчването, но могат да се изявят и още по време на самото облъчване, като остър радиационен пневмонит под формата на ARDSс алвеоларни инфилтрати. Късните прояви протичат като организирана или еозинофилична пневмония с мигриращи инфилтрати или като дискретни нодули. Тези промени доминират в зоните на облъчването, но са възможни и контралатерални извън зоните на облъчване няколко седмици или месеци след индукцията. Тези промени отговарят на кортикотерапията в рамките на 6 месеца и могат да рецидивират след различни периоди от време на различни места в белия дроб като организирана пневмония. Макар и рядко, при съчетание на радиотерапията с комбинирана химиотерапия може да се развие вено-оклузивна болест с прояви на обструкция на белодробните венули с клинични прояви на дясна сърдечна недостатъчност21. Като късна проява може да се развие фиброза, която внимателно трябва да се отдиференцира от нарастване на проявите от основното заболяване18,19.

 

ЛИ-белодробна еозинофилична болест

 

Над 100 са лекарствата, които могат да индуцират еозинофилична белодробна болест с прояви на периферна, БАЛ и от тъканна биопсия еозинофилия. Клиничната проява може да е остро проявена, индуцирана най-често от антиконвулсанти (карбамазепин), моноциклин, хлороквин, амитриптилин и забранени агенти (кокаин, хероин, марихуана – инхалирана). Симптомите са по време на употребата на медикамента с бързо прогресиращи диспнея, температура и възможни кожни прояви. Тези прояви налагат отдиференциране с острата идиопатична еозинофилна пневмония. Подостра/хронична ЛИ-ЕО се свързва с налична атипия, алергенна имунотерапия, аспергилна инфекция, ревматоиден артрит, кожен васкулит и съпътстваща астма от над 50% от случаите. Хистопатологично е налице тъканна еозинофилия, организирана пневмония или еозинофилен васкулит21. Клинично симптомите са дълго време неразпознати – кашлица, задух, загуба на тегло, температура. Често са налице симптоми извън белия дроб, налагащи диференциална диагноза за с ДИП, ЛКХ, Вегенерова грануломатоза – еозинофиличен вариант, синдром на Чърг – Щраус (алергичен ангиит и грануломатоза) с прояви на кръвна еозинофилия (> 10%), параназален синузит (алергичен ринит, назална полипоза), умерена до тежка астма и често положителни р-ANCA. Левкотриенови рецепторни антагонисти, използвани за лечение при астма, може да индуцират този синдром наред с ваксинации, имунотерапия. Рентгенологично са налице остро проявили се двустранни плътни инфилтрати, повече с периферна локализация, субплеврално. Подобни прояви могат да са индуцирани от амиодарон, метотрексат, сулфасалазин, карбамазепин, цефалоспорини или бавно резорбираща се инфекциозна пневмония. HRCT показва локални или мигриращи инфилтрати, нодули, интралобуларни септални линии, плеврални и перикардни изливи. Възможно увеличени медиастинални лимфни възли, наподобяващи саркоидоза. От кожна биопсия – левкоцитокласичен вакулит и екстраваскуларна еозинофилия. Кръвната картина и БАЛ обективно са насочващи. Спирането на индуциращите медикаменти води до бавно подобрение, но възстановяването отново на лекарството води до рецидив и нужда от кортикотерапия, а при по-тежки случаи и биологична терапия21,22.

 

 

Лекарствено-индуцирани системни синдроми

 

А. Лекарствен хиперсензитивен синдром – лекарствен ръш с еозинофилия и системни симптоми (DRES-синдром) се развива обичайно няколко седмици след лечение с: Антиконвулсанти (карбамазепин, Фенитоин), миноциклин, алопуринол, лефлуномид, нитрофурантоин, атенолол, сулфасалазин, азатиоприн, каптоприл, сулфонамиди. Клиничните начални прояви са от температура и папулозна кожна реакция с постепенно включване на системни прояви (пневмонит, миокардит, хепатит, бъбречна недостатъчност, хематологични нарушения, лимфаденопатия, анемия, тромбоцитопения, левкемични реакции, торакални прояви (ЕП, НСИП), увеличение на лимфни възли и плеврален излив, като е възможна прогресия към болест на Ходчкин. За развитието на този синдром се допуска генетично предразположение и се препоръчва избягване на ароматични добавки. Лабораторните данни са за еозинофилия и атипични лимфоцити при ¼ от болните. Лечението е спиране на медикамента и кортикотерапия, като смъртност може да се наблюдава при 10% въпреки лечението. Поради възможен рецидив не се препоръчва отново включване на лекарството след подобрение.

 

Б. Лекарствено-индуциран системен лупусеритематодес, манифестиращ се с белодробни и плеврални изменения, могат да дадат над 60 лекарства и той представлява 30% от всички случаи на лупус. Плевропулмоналното ангажиране при 15 – 60% от тях най-често е индуцирано от амиодарон, АСЕ-инхибитори, β-блокери, кармазепин, сулфасалазин, статини, орални контрацептиви. Клиничните прояви от страна на белите дробове са болки в гърдите, кашлица, диспнея, плеврит, перикардит, температура, кожни прояви и в по-редки случаи да се развие ДАУ, ARDS и тромбоемболични инциденти. Образните прояви са от ограничени до дифузни белодробни инфилтрати. Клиничните и рентгеновите прояви могат да се подобрят по-бързо от лечението, отколкото АНА, които могат да персистират за месеци и бавно да намаляват с времето.

 

В. Индуцирана гръдна болест от силиконови импланти (Breast Implant Illness). Допуска се възможността силиконовите импланти да индуцират автоимунни системни прояви, както и да изострят съществуващо автоимунно заболяване. По-голяма вероятност това да се случи при лица, носители на HLA-DRB1 или DQ. Клиничните симптоми могат да се проявят както след поставяне на имплантите, така и години по-късно със симптоми от мускулни, ставни и гръдни болки, периодични грипоподобни прояви, кожни обриви и симптом на хроничната умора. Тези симптоми могат да са обратими при 95% от случаите с отстраняване на имплантите в рамките на 3 години. Макар и рядко, се допуска развитието на анапластичен едроклетъчен лимфом, и то от капсулата на импланта, което може да наложи не само допълнителното му отстраняване, но и провеждане на химио- и лъчетерапия4,28,29.

 

Г. ЛИ-преходни белодробни инфилтрати – Причиняващи медикаменти и манипулация, са: венозен имуноглобулин; химиотерапевтици и радиотерапия; кокаин, вертебропластика с метакрилен цимент. Клиничните прояви са от диспнея, гръдни болки до ARDS. Рентгенологично – минимални до големи белодробни инфилтрати. Хистопатологично – оток, ангиит, организирана пневмония23,26-29.

 

 

Лекарствено-индуцирани грануломатози и саркоидоза

 

Възможни са три състояния, като последствия от установени добре или недотам добре оформени епителоидноклетъчни грануломи от биопсия на бял дроб или лимфни възли. Първото състояние, когато се установяват грануломи, но без изпълнени критерии за многосистемно заболяване саркоидоза и предшествана употреба на лекарства, като: метотрексат, етанерцепт, инфликсимаб, блеомицин, сиролимус, фенилбутазон, фенитоин, химиотерапевтици. Второто състояние е грануломатозна белодробна реакция след интракавитарна BCG-терапия при карцином на пикочен мехур: а) BCG-индуцирани стерилни грануломи както в белите дробове, така и в черния дроб, понякога и прояви на остра дихателна недостатъчност. Състоянието се подобрява от кортикотерапия; б) BCG-индуцирана грануломатозна инфекция, доказана с култури и молекуларни техники. При тези случаи наред с кортикотерапията е нужно противотуберкулозно лечение; в) Третото състояние е ЛИ-саркоидоза след употреба на ИНТЕРФЕРОН – алфа и бета, при болни с вирусен хепатит С, мултиплена склероза и солидни тумори. Болните развиват клинико-рентгенологични и патоморфологични данни за многосистемна саркоидоза, която търпи спонтанно обратно развитие след спиране на медикамента или след кортикотерапия. Образните белодробни прояви могат да са микронодуларни и тип „матово стъкло“, като може да се предполага патогенетично, че се касае за реакция на автоимунна свръхчувствителност. Макар и рядко, увеличените медиастинални лимфни възли трябва да се отдиференцират от прилаган преди това метотрексат или от настъпила липоматоза след продължителна кортикотерапия(фиг. 5)24-27.

 

 

Фиг. 5. ЛИ-белодробна саркоидоза след лечение с интерферон заради хепатит С10

 

 

 

ЛИ-ДББ от наркотични агенти

 

Хероин – острата интоксикация е резултат на директен токсичен ефект върху алвеоларната мембрана и води до повишен пермеабилитет с тежък белодробен оток и може да предизвика тежка хипоксемия и хиперкапния, налагащи кислородотерапия и понякога асистирана вентилация. Хроничната хероинова интоксикация при инхалаторното му приемане (пушене) може да предизвика некротизиращ бронхит и бронхиектазии.

 

Кокаин – Употребява се като сол кокаинов хидрохлорид, който се инжектира венозно или се резорбира чрез назофарингеалната мукоза и белодробната епителиална повърхност и проявите на интоксикация могат да бъдат локализирани в горни дихателни пътища и трахеята – кашлица с експекторация на храчки, покрити със „сажди“ и болки в гърдите. Ангажирането на белодробния паренхим се манифестира с многостранни прояви – некардиогенен белодробен оток, остро ДАУ и ДАХ, интрасептална еозинофилна инфилтрация, организирана пневмония. Хемоптизата може да е минимална и рецидивираща или масивна остра белодробна хеморагия с фатален край. От образните методи може да са налице интерстициални и алвеоларни инфилтрати, белодробни маси със или без кавитация. Инфилтратите могат да са мигриращи с прояви на хиперсензитивна реакция – температура, периферна кръвна еозинофилия и аускултаторно се определя като „пукащ бял дроб“, както и може да индуцира алергична грануломатоза с полиангит с положителна p-ANCA. Особено опасна е комбинацията на кокаин с фентанил, често водеща до летален край (фиг. 6).

 

 

Фиг. 6. ЛИ-кокаин пневмонит31

 

 

 

Метадон и проксифен имат прояви, подобни на хероина, които обичайно са доза-зависими, но поради бързата им резорбция могат бързо да потиснат дишането с фатален край.

 

Канабис и синтетични опиати, съдържащи тетрахидроканабинол, са използвани във вейпове и могат да доведат до хронични белодробни увреждания, наред с неврологичните отклонения27-30.

 

Обобщавайки голямото многообразие от лекарствено-индуцирани белодробни странични прояви и липсата на утвърдени класификационни критерии, налага съобразяване с утвърдени от практиката стъпки в диагностичния процес:

 

  • Анамнеза за експозиция на дадено лекарство (понастоящем/ напоследък), дози, продължителност, хранителни добавки, диети, радиация, забранени субстанции. Уточняване дали ЛИ-ДББ се дължи на едно или повече лекарствени въздействия и дали селективното спиране на дадено лекарство води до промяна в динамиката на страничните действия. Често болните не съобщават за всички субстанции, които приемат, и подценяват възможността им за странични реакции в зависимост от начина на приема (например бета-блокери като очни капки; минерални масла при обстипация; аспирин при главоболие; БЦЖ при интравезикално приложение). В редица случаи началните прояви са безсимптомни, а при образното изследване се откриват патологични изменения.

 

  • Време на проявите след лекарствената експозиция – Времевата връзка на приема и токсичните прояви е особено важна при по-възрастни пациенти, които са на мултиплени лекарствени режими, психично болни и лица, приемащи забранени наркотични лекарства. По-лесна е преценката при остро показани прояви (минути/часове) и то най-често лекарства, даващи остър пневмонит (амиодарон – постоперативно; метотрексат, нитрофурантоин). Докато при подостро (след седмици) и хронично след месеци/години, особено лица, приемащи лекарство от години и не допускат възможността проявите на диспнея, кашлица и лека температура да е от това лекарство. Специално при болните, провеждащи съчетано химио- и радиотерапия при онкоболни е възможен след време „възвръщащ се пневмонит“. Рецидивът на симптомите при повторно въвеждане на лекарството може да е с неблагоприятен изход. В такива случаи е нужно изключване на инфекция при имуносупресирани (по-специално пневмоцисти, което изисква периодично извършване на БАЛ). Внимателна преценка за активирано подлежащо особено съединително-тъканно заболяване, както и задълбочаваща се сърдечна недостатъчност с временно подобрение от приложението на диуретици.

 

  • Спирането приема на подозрително лекарство е ключова проява в диагностичния процес (белодробна биопсия рядко се налага) и в повечето случаи води до подобрение. Когато проявите са остри, кортикотерапията повлиява усложненията, особено при острите прояви (за метотрексата 1 – 3 месеца; за амиодарона – 10 – 12 месеца). При болни с тежки хронични заболявания и рязко влошаване на състоянието при включване на ново лекарство да се обсъждат настъпили и ЛИ-белодробни усложнения.

 

  • Търсене отговор кое стои в основата за проявите на ЛИ-ДББ при дадения индивид, а при други не се проявява. От възможните екстринзик фактори (околна среда, тютюн, алкохол, диети, лекарствени взаимодействия), а от интринзик факторите – демография (пол, възраст, раса); заболявания (чернодробни, бъбречни) и фармакогенетика – наличен генетичен полиморфизъм, свързан с лекарствено-метаболизиращи ензими. Специално при употребата на азатиоприн и 5-флуорурацил е необходима предварително генотипизиране за ензима тиопуринтрансфераза, чийто недостиг води до непълно разграждане на тези медикаменти и натрупване на токсични субстанции.

 

През последните години започна по-широко да се прилага фармакогенетичния анализ за идентифициране на генетични варианти, предсказващи вероятно лекарствен отговор, което позволява създаването на индивидуален генетичен профил, който да бъде използван за лекарства, които са високорискови за подобни прояви и особено за тяхната дозировка2,3,28,29,30.

 

Проблемът полза/вреда от лекарствата съществува още от древността. Една тамилска мъдрост гласи: „Вярата в лекарствата ги прави целебни“, но с навлизане на все по-нови лекарства нарастват и индуцираните от тях странични прояви и тяхното несвоевременно разпознаване може да е животозастрашаващо. Това налага да се съмняваме, когато от прилагания медикамент не се получава очаквания благоприятен ефект, а се наблюдава влошаване. А съмнението е качество на посветените. Но едно е да имаш съмнение и идея, но нещо повече е те да бъдат реализирани. Това предполага лекуващият лекар да е запознат с цялостния здравен статус на пациента и да има достъп до непрекъснато рецензирана информация относно страничните явления на употребяваните лекарства. И днес още важат мъдрите слова от древността на Парацелз „Дозата прави отровата“ и на Хипократ – „Преди всичко – не вреди!“.

 

 

Литература

 

  1. Camus P, Fanton A., Bonniaund P. et al. Intersticial Lung Disease Induced by Drugs an Radiation. Respiration 2004; 71: 301 – 326.
  2. Matsuno O. Drug – induced interstitial lung disease: Mechanisms and best diagnostic approaches. Respir Res 2012; 13: 39 – 54.
  3. Skeoch S, Weotherley N, Swift A et al. Drug Induced Interstitial Lung Disease: A Systhematic Review. I Clin Med. 2018; 7:356.
  4. Spagnola P, Bonniaud P. Drug-induced interstitial lung disease. EurRespir I 2022; 4.
  5. Flieder DB, Travis WD: Pathological characteristics of drug – induced lung disease. Clin Chest Med. 2004; 25: 37 – 46.
  6. Elis S, Cleverley I, Müller N: Drug induced lung disease: High resolution CT findings. AYR Am I Röengenol, 2000, 175: 1019 – 1024.
  7. Erasmus J, McAdams H, Rossi S: High-resolution CT of drug induced lung disease. RadiolClin North Am 2002; 40: 61 – 72.
  8. Rossi S, Erasmus J, McAdams P et al. Pulmonary drug Toxicity. Radiologic and Patologic manifestation. Radiographics, 2000; 5: 1255 – 1259.
  9. 9.Cleverleg J, Soreaton N, Horns M. Drug – Induced lung disease: high – resolution CT and histological findings. Clin, Radiol 2002; 52: 292 – 299.
  10. Costabel V, Uzaslan E, Gusman Y: Bronchoalveolar lavage in drug-induced lung disease. Clin Chest Med 2004; 25: 25 – 36.
  11. Mason J W. Amiodaron pulmonary toxicity. Y. Cardiovasc. Electrophysiol. 2001; 12: 437 – 438.
  12. Sunderji R, Kanji Z, Gin K. Pulmonary effects of low-dose amiodarone. A review of the risks and recommendation for surveillance. Can I Card 2000; 16: 1435 – 1440.
  13. Kaushik S, Husain A, Clarke N et al. Acute pulmonary toxicity affer low – dose amiodaron therapy. Ann ThoracSurg 2001; 72: 1760 – 1761.
  14. Ott M, Khoor A, Leventhal Y et al. Pulmonary toxicity in patients recerving low-dose amiodarone. Chest 2003: 123: 646 – 651.
  15. Zisman D, Mc Cune W, TinoGetal. Drug – induced pneumonitis The role of methotrexate. Sarcoidosis, Vasc. Diffuse Lung Dis 2001; 18: 243 – 252.
  16. Fragoulis G, Nikiphorou E, Larsen J. Methotrexate Associated Pneumonitis and Rheumatoid Artrites, Frant Med (Lausanne) 2019; 6; 238.
  17. Juge P, Lee Y, Lau S et al. Methotrexate and rheumatoid arthritis associated interstitial lung disease, EurRespir 2001; 57.
  18. Ostör A, Chievers E, Semerville M et al. Pulmonary complications of infliximab therapy in patients with rheumatoid artritis. I Rheumatol, 2006; 33: 787 – 789.
  19. Suzuki Y, Rarayama M, Uto T et al. Assessment of Immune – Related Intersticial lung disease in Patients with NSCLC treated with Immune checkpoint inhibitors: I. ThoracOncol 2020; 15: 1317 – 1327.
  20. Limper AH. Chemotherapy – induced lung disease. Clin Chest Med 2004; 25:53 – 64.
  21. Abratt R, Onc F, Morgan G et al. Pulmonary complications of radiation therapy. Clin Chest Med 2009; 25:167 – 177.
  22. Allen JN. Drug-induced eosinophillic lung disease. ClinChest Med 2004; 25: 77 – 87.
  23. Schwarz U, Jontena A. Lung induced diffuse alveolar hemorrhage syndromes and vasculitis. Clin Chest Med. 2004; 25: 133 – 140.
  24. Tohan V, Ozseker F, Baran A et al. Sarcoidosis after use of interferon for chronic hepatitis C. Report of case and review of literature. Dig Dis Sci 2003; 48: 169 – 173.
  25. Thenunssens, X, Brieman, L, Diercks, S. Anti-TNF Induce Sarcoid-Like Disease in Rheumatoid Arthritis. Rhemmat Ther. 2022, 9, 763 – 770.
  26. Danlos F, Pages C, Baroudjian B et al. Nivolumab – induced Sarcoid – like granulomatous reaction in patient with advanced melanoma. Chest, 2016; 146: 133 – 136.
  27. Tan L, Tesla G, Yung I. Diffuse alveolar damage in BCG. Pathology, 1999; 31; 55 – 56.
  28. Camus P. Pneumotex metrics The Drug-Induced Respiratory disease. 2020; 22;18 – 44.
  29. Bridy G, Fonseka E., Amaral A. Drug-induced pulmonary diseases J. Bras. Pneumol, 2024, 50, 4.
  30. Ozkan M, Dweik R, Ahmad M. Drug-Induced lung diseases. Cleveland clinic Journal of Medicine. 2025, 62, 9.
  31. Distefano G. Fanzone L, Palermo M et al. HRCT Patterns of Drug – Induced Interstitial Lung Disease: A Review. Diagnostic 2020,10, 244

 

Вашият коментар