Лечение на Staphylococcus aureus при кистична фиброза

Брой № 3(15) / септември 2011, Кистична фиброза (муковисцидоза)

S. aureus е първият патоген, изолиран при деца с кистична фиброза (КФ)3. По данни на Фондация Кистична фиброза той е и най-честият патоген с пик при пациенти с КФ на възраст между 11-15 г. При тях честота на метицилин-резистентните (MRSA) от 0.1% през 1995 г. нараства на 18.9% през 2006г.4. За повечето европейски страни честота на метицилин-чувстителните (MSSA) и MRSA изолати е ниска (Табл. 1.).

 

Табл. 1. Разпространение на Staphylococcus aureus през 2007 и 2008 г.15

Държава

MSSA %

2007 г.

MSSA%

2008 г.

MRSA%

2007 г.

MRSA%

2008 г.

САЩФранцияИрландияАвстралияКанадаБелгия

Обединеното кралство

50.9

50.6

54.0

44.2

56.3

17.3

51.3

52.1

51.0

44.7

45.8

56.3

15.2

22.6

9.9

13.0

2.5

7.3

3.5

23.7

8.5

11.0

3.0

3.2

8.2

2.7

 

 

Инфекцията на горните и долните дихателни пътища при кистична фиброза обикновено е полимикробна, възможен е растеж на биофилми и, веднъж изолирани, рядко се стига до ерадикация5,21.

Микробиология на S. aureus и MRSA

St. aureus са грам положителни коки, които са повсеместно разпространени. Около 30-50% от здравите индивиди са интермитентно или хронично колонизирани със S. аureus21,29. Този микроорганизъм обикновено се култивира от носа на здрави индивиди, не от гърлото или респираторните секрети. Често обаче е първият патоген, изолиран от респираторния тракт, обичайно чрез гърлена култура. За типизирането се използват множествени системи, в това число пулсфайл гел електрофореза (PFGE), мултилокусно последователно типизиране (MLST), както и написване на вариабилен тандем, повтарящ регион от стафилококовия протеи (spa typing)17. MRSA се диференцират чрез стафилококова хромозомна касета (SCC)mec типове, която носи гените за метицилиновата арезистентност18. Описани са поне осем SCCmec типове. Докато SCCmec I, IV и V са кодирани изключително за бета-лактамна резистентност, по-голямата част са SCCmec II и III носят гени за не-бета-лактамна антибиотична резистентност. Ясно е, че наличието му в долните дихателни пътища представлява патологична ситуация. В исторически аспект първите MRSA изолати са свързани с придобиване от болниците (НА), а от 1990 г. се появиха и придобити в обществото (CA) MRSA. CА-MRSA генетически се различават от НА-MRSA, асоциирани са с SCCmec IV, V и VII и показват тенденция за развитие на резистентност към по-малко антибиотични класове19. Персистирането на инфекция от CA-MRSA като хронична или краткотрайна преходна инфекция е дефинирано. Хроничната инфекция е определена като наличие на три или повече култури, съдържащи MRSA по време на проучвания период, като най-скорошната култура е положителна. Краткотрайна преходна инфекция се определя при наличие на една или повече положителни CA-MRSA култури, последвана от поне три негативни култури14.

S. aureus притежава вирулентни фактори, които в значителна степен се припокриват при MRSA и MSSA. Левкоцитолитичния токсин Panton-Valentine Leukocidin (PVL) по-често се експресира при MRSA. Този токсин е свързан с тежки кожни инфекции и често е причина за некротизираща белодробна инфекция34. Неговата експресия се регулира от много фактори, като анаеробен растеж и субинхибиращи концентрации на антибиотици, което се наблюдава при кистичната фиброза.

Специфични аспекти на S. аureus, асоциирани с хроничната инфекция при КФ, са появата на вариант от малки колонии (SCV). Това са колонии с бавен растеж, непигментирани, с редуцирана продукция на алфа-токсин и зависими от тимидин. Клинически SCV са асоциирани с по-висока резистентност и по-напреднало белодробно заболяване при КФ15.

Хроничната инфекция на S. aureus при КФ се наблюдава като биофилми, поради което е с по-висока in vitro антибиотична резистентност. Биофилмите се наблюдават при MSSA и MRSA, включително се срещат и смесени мулти-бактериални биофилми при хронична инфекция, свързана с КФ. Важно е развитието на резистентност, която се дължи на нарастване честотата на мутаците, в това число и хипермутационни щамове по време на белодробната инфекция при КФ.

Изолатите на S. aureus подобно на Ps.аeruginosa показват, че може да персистират в продължение на години. Така например, едно проучване показва персистиране на инфекция от S. аureus в продължение на 37 месеца, което се дължало на единичен изолат17. Интересно е, че SCV персистират по-кратко от нормалния S. aureus.

Клинична епидемиология

Белите дробове често се колонизират или инфектират в ранното детство с организми, като S. aureus и Haemophilus influenzae, които може да увредят епителната повърхност и да доведат до повишено захващане или заменяне с Ps. aeruginosa13. Данните, събрани от 1998 мултицентрови проучвания показват, че Ps. aeruginosa, S. aureus и H. influenzae могат да бъдат култивирани от спутума или секрецията на респираторния тракт съответно при 61, 47 и 16% от пациентите с КФ32. S. aureus в комбинация с Ps. aeroginosa може да бъдат причина за тежко влошаване при децата под 2 г. Причинителите са изолирани от гърлен секрет и на 5-годишна възраст развиват тежко обструктивно белодробно заболяване. Белодробната инфекция на S. аureus и възпалението в БАЛ корелират с влошения хранителен статус при диагностицирани чрез скрининг деца с КФ26.

При проучване на имунния отговор към S. aureus при КФ се наблюдава повишение на серумните IgG към теихоикова киселина и алфа токсин, но без капсулни антитела към S. aureus в тези пациенти, които са инфектирани хронично и се намира намаление на панела на антителата с лечението на S. aureus15.

Инфекцията с MRSA, която се е формирала като придобита в болниците, нараства едновременно и като инфекция в предшестващо здрави субекти. В САЩ разпространението на MRSA за периода 2001-2008 г. нараства от 2% на 22.6%4.

Инфектираните с MRSA имат по-ниски белодробни функционални показатели в сравнение с MSSA. Положителните за MRSA имат по-голяма честота на хоспитализации и приложение на антибиотици. Епидемиологично проучване на КФ показва по-бързо предишно спадане на белодробните показатели при пациентите с MRSA преди инфектирането, като се отбелязва, че MRSA няма влияние върху спадането на белодробната функция30.

Други автори определят лонгитудинално влиянието на MRSA върху белодробната функция при КФ6. Те намират, че степента на влошаване на белодробната функция е по-голяма при пациенти с MRSA в сравнение с не-MRSA на възраст 8-21 г. Освен това MRSA показва, че е рисков фактор за неуспех за възстановяване на белодробната функция след остра белодробна екзацербация. По данни на Фондация Кистична фиброза, САЩ, персистираща инфекция с MRSA е асоциирана с повишен смъртен риск при КФ7.

Лечение на MSSA-профилактика и ерадикация

Първото плацебо-контролирано проучване изследва отговора към цефалексин като профилактична терапия за превенция на St. аureus при 17 деца с КФ с клинично благоприятен отговор при тези с St. aureus20. Други автори се спират на клиничното влияние на хроничната профилактика с флуклоксацилин при деца с КФ35. Те установяват, че децата, които не получават флуклоксацилин, имат по-чести епизоди на кашлица и по-голямо число на изолатите от St. аureus в храчката.

Въпреки ранните доказателства за поддържане на ранна хронична супресивна терапия при St. аureus, провеждането на профилактична терапия е спорно поради натрупани данни за нарастване честотата на инфекцията с Ps. aeruginosa с лечението на St. aureus.

Тази връзка е забелязана през 1980 г. По-късно Rajen и сътр. при ретроспективен анализ на Германския регистър на КФ ясно показаха, че при продължително анти-стафилококово лечение нараства честотата на Ps. аeruginosa28. Още по-категорични данни се получиха от мултицентрово рандомизирано плацебо-контролирано клинично изпитване на цефалексин при здрави деца с КФ на възраст под 6 г. В това проучване антибиотичното лечение за 5-7 г. е асоциирано с по-ниска честота на St. аureus, но по-висока честота за Ps. аeruginosa33. В систематизирания Cochrane доклад се съобщава, че анти-стафилококовата терапия, започната рано в детството, може да намали St. аureus, но нараства честотата на Ps. аeruginosa, което ще бъде обект на бъдещи проучвания31.

В американските препоръки за КФ (US CF Pulmonary Guidelines) приложението на анти-стафилококови антибиотици не се препоръчват10.

В британските (UK guidelines) препоръки и в Австралия профилактиката с флуклоксацилин се препоръчва да стартира още в детството.

Ерадикацията на началната инфекция със St. aureus при КФ е различна от хроничната супресивна терапия. Едно от първите проучвания за ерадикация на St. аureus (MSSA) е ретроспективното кохортно проучване на Датския център за КФ, в което пациентите с КФ са лекувани с 2349 курса от анти-стафилококова терапия между 1965-1979 г. Тези автори съобщават за ерадикация в 74% от пациентите след един курс лечение. След последващо лечение само 9% от пациентите хронично са инфектирани със St. aureus за 6-месечен период29. При проследяване на пациентите се установява ниско ниво на резистентност, развита в 217 пациента, които са получили 1605 курса от анти-стафилококови антибиотици, като изолатите, резистентни на метицилин, са по-малко от 0.1%.

Базирайки се на тези данни, Европейската Консенсусна група за КФ определя ранна интервенция при КФ и препоръчва начална анти-стафилококова терапия за 2-4 седмици при нова инфекция със St. aureus8,37. При неуспешна ерадикация се препоръчва 1-3-месечно лечение с антибиотици. По-продължителни терапии не са известни и бъдещи проучвания ще развият съществуващите данни.

Ерадикация на MRSA

Данните относно ранната агресивна терапия на ранната респираторна инфекция с MRSA за превенция на хроничната инфекция или наблюдение на клинично подобрение, не са обобщени. Повечето от проучванията са неконтролирани. Важно е да се знае, че има ключови разлики при усилията за ерадикацията на MRSA между КФ и не-КФ. Местата на колонизация при пациенти с КФ са различни от тези при основната популация, както и хроничните или интензивни грижи. Така успешна ерадикация често настъпва при интраназален мупироцин.

При КФ за успешна ерадикация на MRSA e съобщено от няколко центъра, но при малък брой пациенти с КФ. При неконтролирано проучване на 17 пациенти MRSA успешна ерадикация е постигната в 94% чрез протокол на три стъпки. 47% са с успешна деколонизация след 5-дневен курс орален рифампицин и фусидова киселина. Този курс е повторен при тези, при които не са изчистени MRSA. Финален курс с тейкопланин е приложен при 4 пациенти, които все още имат MRSA22. При лечение с фузидовата киселина са установени високи нива в спутyм, но липсват проучвания за нивата и в БАЛ течност. Резистентността към фузидовата киселина е ниска и включва генетични мутации, водещи до промяна на медикаментозния таргет и промяна на пермеабилитета за медикаментите, но няма кръстосана резистентност с други антибиотици. Други изследователи показват добри резултати след орален и небулизиран ванкомицин. Най-продължителното лечение при КФ е 6 месеца лечение с рифампин и орален фузидат при възрастни с КФ12. Пациентите са с изолация на MRSA (средно 31 мес.). При 5 от 7 пациенти е постигната ерадикация 6 месеца след завършване на режима. Друг център съобщава за лечение на първите MRSA с 4 седмици лечение с TMP-SMX и мупироцин и рифампин в последната седмица16. След 18-месечно приложение MRSA успешно са ерадикирани в 10/17 деца. Тези данни са неконтролирани, не са проучвани нежеланите странични събития, но обнадеждават, че ерадикацията на MRSA при КФ е възможна, използвайки системни антибиотици с или без локална терапия. Други изследователи прилагат линезолид като втора линия за лечение на бронхиалната екзацербация от St. аureus 600 mg два пъти дневно за 14 дни1.

Фондация Кистична фиброза определя безопасността и ефикасността на протокол за ерадикация на ранно придобиване на MRSA(<6 мес.). Режимът, който се прилага, е при пациенти на възраст 4-45 г. и включва 2-седмичен курс на лечение с орален рифампин (15 mg/kg при тегло <40 mg, 300 mg 2 пъти дневно при тегло >40 kg), TMP-SMX (тегло <40 kg 8 mg/kg за триметоприм и 40 mg/kg за сулфметоксазол; тегло >40 kg 320 mg/1600mg два пъти дневно), назален мупиросин и локален хлорхексидин, локална хигиена.

Лечение на MRSA

Няма препоръки или специфични гайдлайни за лечение на MRSA при КФ9,11. Няма данни относно лечението на остра белодробна екзацербация с MRSA10. Систематизираното лечение при MRSA е отразено в Табл. 2.

При пациенти в домашни условия начален избор е миноциклин при възраст на пациента над 8 години или TMP/SMX. Различни изолати MRSA са показали антимикробна чувствителност на TMP/SMX и концентрацията в респираторната секреция е паралелна на тази в серума (2-4.5µg). Както вече беше съобщено, фусидова киселина е ефективен режим за ерадикация в комбинация с рифампицин при пациенти с начална или хронична колонизация12,22. При неуспех, следваща възможност за орална терапия е линезолид. При деца фармакокинетиката на линезолид е различна от тази при възрастни и се изисква трикратно дозиране1. Нивата на линезолид при КФ са променливи. Това е основание линезолид да се прилага като последен избор. Други причини са страничните явления с потенциални взаимодействия с трициклини антидепресанти и необратима невропатия при продължително приложение.

Табл. 2. Приложение на антибиотици при MRSA

Група АБ Антибиотик Начин на действие Място на действие
 Сулфонамиди Фусидова к-на
TMP-SMX
Зависи от концентарацията
бактерицидно
Ранна и хронична инфекция
В ранен и по-късен стадий
 Тетрациклини Доксициклин
Митоциклин
бактериостатично
бактериостатично
Ранна и хронична инфекция
Оксазолидинони Линезолид бактериостатично Резерва при тежка/резистентна
инфекция
 Линкозамини
Флуорохинолони
Клиндамицин
Левофлоксацин
бактериостатично
специфично бактериостатично до
бактерицидно
Само при MRSA
Не се препоръчва
 Гликопептиди Ванкомицин
Тейкопланин
бавно бактерицидно
бактерицидно
Екзацербация iv терапия
 Рифампицин Рифампин бактирицидни в синергизъм като комбинирана терапия
 Аминоглюкозиди Гентамицин бактерицидно Само при спец. случаи
 Глицилциклини Тигециклин бактериостатично

 

Резистентността към линезолид нараства при пациенти с КФ при често и продължително приложение, като се наблюдава и кръстосана резистентност1. Въпреки че е примамливо предложението за едновременно лечение на Ps. аeruginosа и St. аureus с флуороквинолони, те трябва да се избягват с оглед бъдеща резистентност. Резистентността към флуорохинолони се развива по-бързо при по-старите медикаменти, в асоциация с кръстосана резистентност към цефалоспорини и аминоглюкозиди и действа като селектор за метицилиновата резистентност при St. aureus. Редуцираното приложение на хинолони намалява честотата на MRSA. Клиндамицин има добра орална абсорбция и тъканна пенетрация, но MRSA имат висока честота на резистентност при КФ. Рифампицин има добра пенетрация в респираторната секреция, използва се само като комбинирана терапия, резистентността варира с концентрацията на медикамента и е активен срещу вътреклетъчните бактерии и биофилми. Комбинацията на рифампицин с други медикаменти може да покаже намаляване на резистентността и повишаване на вътреклетъчната пенетрация, което усилва антимикробната активност на всеки от комбинацията.

Тетрациклините са показали добра антимикробна чувствителност в различни MRSA изолати, но се прилагат само при възраст над 8 г.

От интравенозните антибиотици гликопептидите са широко използвани. Резистентността към ванкомицин е далечна и не е проблем при КФ, но се наблюдават изо­лати с хетерорезистентност към ванкомицин (hVISA). При ко-инфекция на MSSA и MRSA се добавя бета-лактам36. Хетерорезистентни MRSA или hVISA се характеризират с наличие на субпопулации със слаба чувствителност в голяма пропорция от напълно чувствителни микроорганизми. Клиницистите трябва да имат съмнение за hVISA при пациенти с често приложение на ванкомицин, слаб клиничен отговор и MIC в интермедиерните зони на чувствителност. Ванкомицин е също неефективен при St. aureus, растящ в биофилми, редуцирана чувстителност или резистентност към тейкопланин.

Клинични наблюдения показват, че високи дози инхалаторен тобрамицин няма ефект върху MRSA.

Ролята на тигециклин не е още изяснена по отношение на MRSA пневмония. При КФ може да бъде полезен при лечение на анаеробни бактерии и атипични микобактерии, както и при биофилми27.

Фосфомицин е дериват на фосфонична киселина с добра активност срещу грам-негативни организми. Комбинацията фосфомицин/тобрамицин се разработва и проучва като инхалаторен антибиотик. Резултатите in vitro са с добра активност срещу MRSA, но все още няма клинични наблюдения.

MSSA и MRSA остават важни патогени, както в ранна, така и в късната фаза на заболяването КФ. Въпреки че има много възможности за лечение, много въпроси остават дискусионни относно клиничното приложение и ролята на профилактичната терапия за MSSA, ерадикацията и терапията на MRSA. Необходими са клинични изпитвания за оптималната оценка на лечението и ръководенето на пациентите с КФ, които са инфектирани с MRSA и MSSA. Все още не е разработен консенсус относно лечението на белодробната инфекция при КФ с MRSA и MSSA.

Литература:

1. Betton D, Gairard-Dory AC, Kessier R, et al. Use of linezolid for the treatment of lung infections in adults with cystic fibrosis. Rev Pneumol Clin 62(6), 2006:374-348.

2.Bush A. Treatment of cystic fibrosis: time for a new paradigm? Chest 136, 2009:1197-1199.

3. Cohen-Cymberkonoh M, Shoseyov, Kerem E. Managing cystic fibrosis strategies that increase life expectancy and improve quality of live. Am J Respir Crit Care Med 183, 2011:1463-71.

4. Cystic Fibrosis Foundation. 2007. Patient registry report. Cystic fibrosis foundation. Bethessda, MD.

5. Davies J, Bilton D. Bugs, biofilms and resistance in cystic fibrosis. Respir Care 54(4), 2009, 628-638.

6. Dasenbrook EC, Merlo CA, Diener-West M, et al. Persistent methicillin-resistant Staphylococcus aureus and rate of FEV1 decline in cystic fibrosis. Am J Crit Care Med 178(8), 2008:814-821.

7. Dasenbrook EC, Checkley W, Merlo CA, et al. Association between respiratory tract methicillin-resistant Staphylococcus aureus and survival in cystic fibrosis. JAMA 303(23), 2010:2386-2392.

8. Doring G, Conway S.P., Heijerman HGM et al. Antibiotic therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis : a European consensus.Eur Respir J 16, 2000: 749-767.

9. Elborn JS. Treatment of Staphylococcus aureus in cystic fibrosis. Thorax 54, 1999:377-379.

10. Flume P, Sullivan B P, Robinson KA, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines Chronic medications for maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med 176, 2007: 957-969.

11. Flume P, Mogayzel PJ, Robinson KA, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines Treatment of pulmonary exacerbation. Am J Respir Crit Care Med 180, 2009: 802-808.

12. Garske LA, Kidd TJ, Gan R, et al. Rifampicin and sodium fusidate reduce frequency of methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolation in adults with cystic fibrosis and chronic MRSA infection. J Hosp Infect 56(3), 2004:208-214.

13. Geddes DM. Antimicrobial therapy against Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa and Pseudomonas sepacia. CHEST 94, 1988, 140S-144S.

14. Goodrich JS, Sutton-Shields, Kerr A, et al. Prevalence of community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus in patients with cystic fibrosis. Jounal of clinical microbiology 2009, 1231-1233.

15. Goss CH, Muhlebach MS. Staphylococcus aureus and MRSA in cystic fibrosis. Journal of cystic fibrosis 10, 2011:1016.

16. Halton K, Zobell J, MacKay M, et al. Evaluation of the effectiveness of a MRSA eradication protocol in pediatric CF patients. Pediatr Pulmonol S32, 2009:339.

17. Kahl BC, Duebbers A, Lubritz G, et al. Population dynamics of persistent Staphylococcus aureus isolated from the airways of cystic fibrosis patients during a 6-year prospective study. J Clin Microbiol 4(9), 2003:4424-4427.

18. Li S, Skov RL, Han X, et al. Novel types of staphylpcoccal cassett chromosome mec elements identified in CC398 methicillin resistant Staphylococcus aureus strains. Antimicrob Agents Chemother 55(6), 2011:3046-3050.

19. Lindsay JA. Genomic variation and evolution of Staphylococcus aureus. Int J Med Microliol 300(2-3), 20101:98-103.

20. Loening-Baucke VA, Mischler E, Myers MG. Aplacebo-controlled trial of cephalexin therapy in the ambulatory management of patients with cystic fibrosis. J Pediatr 95(4), 1979:630-637.

21. Lyczak J B, Cannon CL and Pier GB. Lung infection associated with cystic fibrosis . Clinical Microbioology reviews 15N2, 2002:194-222.

22. Macfarlane M, Leavy A, McCaughan J, et al. Successful decolonization of methicillin –resistant Staphylococcus aureus in pediatrics patients with cystic fibrosis using a three-step protocol. J Hosp Inf 65(3), 2007:231-236.

23. McCaffery K, Oliver RE, Franklin M, et al. Systematic revew of antistaphylococcal antibiotic tharepy in cystic fibrosis. Thorax 54, 1999:380-383.

24. Miall IS, McGinley NT, Brownlee KG, et al. Methicillin resistant Staphylococcus aureus infection in cystic fibrosis. Arch Dis Child 84, 2001:160-162.

25. Mogayezel P, Flume P. Update in cystic fibrosis 2009. Am J Respir Crit Care Med 181, 2010: 539-544.

26. Nixon GM, Armstrong DS, Carzino R, et al. Early airway inflammation, and lung function in cystic fibrosis. Arch Dis Child 87(4), 2002:306-311.

27. Parkins MD, Elborn JS. Newer antibacterial agents and their potential role in cystic fibrosis pulmonary exacerbation management. J Antimicrob Chemother 65, 2010:1853-1861.

28. Ratjen F, Comes G, Paul K, et al. Effect of continuous antistaphilococcal therapy on the rate of Ps. Aeruginosa acquisition in patients with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 31(1), 2001:13-16.

29. Ridder-Scaphorn S, Ratjem F, Dobbers A, et al. Nasal Staphylococcus aureus carriage is not a risk factor for lower-airway infection in young cystic fibrosis patients. J Clin Microbiol 45(9), 2007:2979-2784.

30. Sawicki GS, Rasouliyan L, Ren CL. The impact of MRSA on lung function in patients with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 179(8), 2009: 734-735.

31. Smyth AR, Walters S. Prophylactic anti-staphylococcal antibiotics for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 3(CD001912), 2003:2010.

32. Sorde R, Pahissa A, Rello J. Management of refractory Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis. Infection and drug resistance 4, 2011: 31-41.

33. Stutman HR, Lieberman JM, Nussbaum E, et al. Antibiotic prophylaxis in infancts and young children with cystic fibrosis: a randomized controlled trial. J Pediatr 140(3), 2002:299-305.

34. Voyich JM, Otto M, Matherna B, et al. Panton-Valentine leukocidin the major virulence determinant in community-associated methicillin resistant Staphylococcus aureus disease?J Infect Dis 194(2), 2006:1761-70.

35. Weaver LT, Green MR, Nicholson K, et al. Prognosis in cystic fobrosis treated with continuous flucloxacillin from the neonatal period Arch Dis Chid 70(2), 1994:84-89.

36. Welte T, Pletz MW. Antimicrobial treatment of nososcomial methicillin-resistant Staphylococcus aureus pneumonia: current and future option, Int J Antimicrob Agents 36(5), 2010:391-400

37. Yankaskas J, Marshall B C, Sufian B, et al. Cystic fibrosis adult care:consensus conference report. Chest 125, 2004:1S-39S.
 
Влезте или се регистрирайте безплатно, за да получите достъп до пълното съдържание и статиите на списанието в PDF формат.


 

Вашият коментар