Контролирана астма – постижима цел с комбинираното инхалаторно лечение

(Нов поглед в PRISMA – PRospectIve Study on asthMA control)

Съвременното схващане за бронхиалната астма поставя в центъра на болестта контрола на астмата (КА) като показател, свързан с качеството на живота (КЖ), притежаващ прогностична стойност по отношение на бъдещ риск и определящ адекватността или необходимостта от промяна на лечението. В последните години дори тежестта на астмата се определя не толкова от степента на симптоматиката, колкото от количеството на медикаментите, необходими за постигане на КА, коетосе превръща в неотменима терапевтична цел при всеки отделен пациент^1-3. Това предопределя един по-прагматичен подход, насочен пряко към нуждите на бол­ния, и обяснява повишения интерес към нивото на КА, както в клиничните проучвания, така и в практиката.

В следващите редове ще бъдат обобщени резултатите от лонгитудиналната фаза на първото голямо обсервационно проучване (PRISMA – PRospectIve Study of AstMA Control), с дизайн, специфично насочен към изследване на нивото на КА в реалната практика и неговата еволюция в рамките на 12 месеца.

Проучването е стартирало през 2009 г., като са включени възрастни пациенти с астма от 56 респираторни центъра в Италия и се състои от крос-секционна и лонгитудинална фаза. Основните резултати от крос-секционната фаза показаха, че независимо че повечето пациенти имат добър КА, около 1/3 от пациентите са частично контролирани или неконтролирани. Единствено последните две групи болни са проследени по време на лонгитудиналната фаза^4,5.

Целта на PRISMA е да се измери проспективно нивото на КА в продължение на 12 месечен обсервационен период, при пациенти, чиято астма е класифицирана като неконтролирана или частично контролирана по време на крос-секционната визита, както и да установи пропорцията на пациентите с неконтролирана и частично контролирана астма, които постигат КА в продължение на 12 месеца. Вторични цели са: оценка на причините за липса на КА, изследване КЖ и връзката му с нивото на КА, значението на факмакологичното лечение за броя на екзацербациите и консумирането на здравни ресурси.

PRISMA се състои от крос-секционна и проспективна 12 месечна фаза с визити на всеки 3 месеца, общо 5 за една година, като данните са събирани по време на всяка визита. Според протокола на обсервационните проучвания, пациентите не са рандомизирани по време на набирането им и принадлежността им към дадена терапевтична стратегия е била определяна единствено от решението на лекаря, съобразно съвременната клинична практика.

В проучването са били включени първите 50 последователни пациенти, посетили всеки от 56-те клинични центъра, изпълнили следните критерии: а) дадено писмено информирано съгласие; б) възрастни пациенти, пушачи или непушачи с диагностицирана поне 6 месеца преди първата визита астма; в) пациенти, способни да разбират и попълват въпросниците. Изключващите критерии са били: а) пациенти, включени в други клинични проучвания в последните 12 месеца; б) пациенти с тежки или инвалидизиращи болести; в) бременни жени. Само пациентите с неконтролирана или частично контролирана астма спрямо резултата от Тест за контрол на астмата (ТКА) по време на крос-секционната визита са включени в проспективната фаза⁵.

За оценка нивото на КА в последните 4 седмици преди всяка визита е използвана самооценка чрез попълване на ТКА. Резултатите от ТКА варират между 5 (много лош КА) и 25 (пълен КА) точки, като резултат в границите 20-24 дефинира контролирана астма, 16-19 точки – частично контролирана, а под 16 точки – неконтролирана. ТКА е валидиран проспективно в няколко проучвания³. КЖ е оценявано чрез EuroQoL-5D (EQ-5D) въпросникът, който е стандартизиран тест за самооценка при широк кръг от здравословни състояния и провеждано лечение. Максималният резултат – 1, показва най-добър здравен статус, а минималният – 0, сравним със смърт. Допълнително пациентите са оценявали собственото си здраве по визуална аналогова скала (ВАС) със стойности от 0 до 100 точки. Всички въпросници са попълвани от всеки участник по време на всяка визита.

Актуалната антиастматична терапия е била регистрирана при всяка визита.

Пациентите са считани за лекувани с определен медикамент, ако е бил приеман в продължение на 5 последователни дни през 3-те месеца, предшестващи визитата. За сравнение на нивото на КА между отделните терапевтични групи, само пациентите, които са получавали съответното лечение в последните 4 седмици, са включени в анализа на ТКА. Вероятните причини за лош КА са регистрирани според становището на лекаря.

Екзацербациите са били отчитани заедно с консумирането на здравни ресурси следствие на астма (хоспитализации, посещения на спешни центрове и амбулаторни визити) при всяка клинична визита. Екзацербациите са дефинирани като влошаване на симптомите, което е наложило: увеличаване на терапията, употреба на системни кортикостероиди, непланирана амбулаторна визита или посещение в спешен център⁵.

Характеристика на пациентите и контрол на астмата

Общо 1017 неконтролирани или частично контролирани пациенти са били включени в периода януари-октомври 2009 г. и проследени в рамките на 1 година, като близо 70% са осъществили всички визити. Средната възраст е 46 години, като 66,3 % (n=674) са били жени. Пациентите с неконтролирана астма са 566 (55,7%), а тези с частично контролирана – 451 (44,3%). Неконтролираните пациенти са съобщили за по-лоша комуникация с лекаря в сравнение с частично контролираните (25,3% спрямо 16,2%, р<0,001).

При неконтролираните е регистриран и по-висок брой на пациенти с обезитас (22,3% и 16,6 % съответно при р=0,021), както и по-голяма честота на синуита (13,4% към 8,4%) спрямо частично контролираните. Най-често използваната терапия е фиксирана комбинация от инхалаторен кортикостероид (ИКС) и дългодействащ β₂-агонист (ДДБА) при 48,3% от пациентите, левкотриен-рецепторен антагонист (ЛТРА) при 23,6% и само ИКС при 11,2%. Клиничната характеристика на пациентите, провели последната проследяваща визита на 12-ия месец, е представена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика на пациентите по време на визитата на 12-ия месец⁵.

^a –спрели тютюнопушенето поне 1 година по-рано

^{b –}  Корекция на Бонферони (КБ) р<0.001 за всички сравними групи

^c- КБ р<0.001 за пациентите с контролирана спрямо тези с частично или неконтролирана, КБ р=0.060 за пациентите с частично контролирана спрямо тези с неконтролирана

^d- КБ р<0.001 за пациентите с контролирана спрямо тези с частично или неконтролирана, КБ р=0.004 за пациентите с частично контролирана спрямо тези с неконтролирана

Подобрение в КА е било наблюдавано още при първата визита на 3-ти месец, когато 6,9% от пациентите постигат пълен КА, като този брой нараства плавно във времето, достигайки 22,2% при последната визита. Други 58,7% са с контролирана астма, 11,8% – частично контролирана и 7,3% остават неконтролирани. Основната причина за липса на КА според мнението на лекуващите лекари са коморбидните състояния (36,2% от пациентите), продължаващата експозиция на иританти/тригери (в 34%) и недоброто изпълнение на предписаната терапия (27%)⁵.

Фармакотерапия и контрол на астмата

Сред пациентите, лекувани с фиксирана комбинация ИКС/ДДБА през послединте 4 седмици преди края на проучването (n=569), 19,0% са с пълен КА, 61,7% имат контролирана астма, 12% – частично контролирана и 7,4% – неконтролирана.

301 пациенти са били лекувани с extrafine beclomethason/formoterol (BDP/F) комбинация в pMDI, 145 са били с терапия budesonide/formoterol (BUD/F) в DPI и 123 с fluticason/salmeterol (FP/S – 46,3% pMDI, 53,7% DPI). При сравняването на различните комбинации се установява, че най-голяма част от лекуваните с extrafine BDP/F постигат КА, спрямо тези, получавали BUD/F или FP/S (табл. 2 и фиг. 1.). Процентът на пациенти с пълен КА, лекувани с BDP/F, е сигнификантно по-висок от този на пациентите, получавали BUD/F (КБ р<0,001). Също така подобрение в резултатите от ТКА с 3 или повече точки е постигнато в по-голяма степен при пациентите, получили extrafine комбинацията, съпоставени с лекуваните с BUD/F. Вероятността за постигане на пълен КА е по-висока при лекуваните с комбинацията extrafine BDP/F спрямо тези, получавали BUD/F (OR 3.8; КБ р<0,001) или FP/S (OR 1.5; КБ р<0,001). Средната дневна доза на ИКС е около 2 пъти по-ниска при лечение с BDP/F, съпоставена и с двете останали комбинации⁵.

Таблица 2. Характеристика на пациентите, лекувани с фиксирана комбинация ИКС/ДДБА поне за 4 седмици преди визитата на 12-ия месец⁵.

^a– КБ, р=0.001 за BDP/F спрямо BUD/F

^b– КБ, р<0.001 за BDP/F спрямо BUD/F, КБ, р=0.039 за BDP/F спрямо FP/S

^c– КБ, р=0.029 за BDP/F спрямо BUD/F

^d– КБ, р<0.001 за BDP/F спрямо BUD/F и FP/S, КБ, р<0.001 за BUD/F спрямо FP/S

^е – в последните 3 месеца преди визитата на 12-ти месец

Фиг. 1. Процентно разпределение на пациентите, лекувани с различните фиксирани комбинации ИКС/ДДБА според нивото на контрол, напълно контролирани (ТКА=25 точки), контролирани (ТКА 24-20 точки), частично контролирани (ТКА 19-16 точки) и неконтролирани (ТКА<16 точки)⁵.

* – КБ, р<0.001 за BDP/F спрямо BUD/F за пациентите с пълен контрол

Качество на живот и екзацербации

Резултатите от EQ-5D и ВАС тестовете са сигнификантно по-високи на 12-ия месец при пациентите с контролирана астма спрямо тези с неконтролирана или частично контролирана. Пациентите, получавали extrafine BDP/F показват статистически значимо по-високи резултати от EQ-5D, спрямо лекуваните с  BUD/F (0,88+0,18 срещу 0,82+0,19, КБ р=0,001). Резултатите от ВАС също са сигнификантно по-високи в групата с extrafine комбинация (82,7+12,5), сравнено с групата с BUD/F (74,9+14,1; КБ р<0,0001), както и с тази с FP/S (77,0+-13,6; КБ р<0,001). Данните са представени схематично на фиг. 2.

Фиг. 2. Качество на живота при пациентите, лекувани с различните фиксирани комбинации ИКС/ДДБА по време на визитата на 12-ти месец⁵.

* – КБ, р=0.001 за BDP/F спрямо BUD/F

§ – КБ, р<0.001 за BDP/F спрямо BUD/F и FP/S

Общият брой на регистрирани екзацербации през прослeдявания период е 589. При всички визити броят на пациентите с екзацербации е по-нисък в групата с контролирана астма спрямо тези с частично контролирана и неконтролирана. В последните 3 месеца преди завършване на проучването 67 % от пациентите с неконтролирана или частично контролирана астма са съобщили поне една екзацербация и едва 6 % от тези с контролирана (р<0,001), като разпределянето им в отделните терапевтични групи е следното: 13,3% от лекуваните с extrafine BDP/F, 13,1% в групата с BUD/F и 20,3% в тази с FP/S.

Здравни ресурси

Значително редуциране на здравните разходи е било установено по време на едногодишния период на проучването. Близо три пъти е била намалена необходимостта от извънредни амбулаторни визити в последните 3 месеца на 12-месечния период.

Хоспитализациите са били редуцирани от 5,8% по време на крос-секционната фаза до 0,5% по време на последната визита (р<0,001). Сигнификантно понижаване се отчита и на посещенията в спешните звена – 15,4% спрямо 1,9% съответно в крос-секционната и последната проследяваща визита (р<0,001)⁵.

Основните резултати от лонгитудиналната фаза на PRISMA показват, че над 80% от начално частично контролирани или неконтролирани пациенти постигат КА в рамките на 1 година (22,2 % от тях – пълен). Причините за липса на КА при последната визита се различават значително от тези, регистрирани по време на крос-секционната фаза, като коморбидните състояния и експозицията на тригери и иританти изместват като водещи фактори непридържането към терапията, липсата на проследяване и незадоволителния контакт лекар-пациент^4,5. Тази промяна е логична с оглед намаляването ролята на т.н. „външни фактори”, подобряване комуникацията и грижата за пациента по време на клиничните проучвания. С подобряването на КА значително се редуцират броя на хоспитализациите, амбулаторните и спешни визити, което корелира и с установеното в предходни проучвания⁶. Настоящото проучване показва, че КА може да бъде постигнат при значителен брой от пациентите при лечение с фиксирана комбинация ИКС/ДДБА, което е в синхрон с резултатите от други съвременни проучвания, определящи комбинацията ИКС/ДДБА като най-ефективна^5,7.

От наличните към момента на проучването на пазара комбинации, най-добър КА и най-голям брой пациенти с максимален резултат от ТКА е постигнат при приложение на extrafine BDP/F, като разликата е статистически значима спрямо BUD/F. Значително по-голям е и броят на пациентите от групата с extrafine BDP/F от тези, лекувани с BUD/F, постигнали минималното клинично значимо подобрение от 3 точки в резултата от ТКА.

По отношение КЖ е наблюдавано подобрение с 21% в цялата изследвана популация. При разглеждане само на пациентите, лекувани с фиксирана комбинация ИКС/ДДБА, тези, получавали extrafine BDP/F, демонстрират по-добро КЖ, сравнени с терапевтичните групи с BUD/F и FP/S⁵. Тези резултати корелират и с получените от крос-секционната фаза и вероятно са свързани с формулата на тази комбинация и размерът на частиците, които осигуряват достигане на цялото бронхиално дърво, вкл. малките дихателни пътища^4,5. Тези резултати са потвърдени и в обсервационно проучване, при което се установява, че началната терапия с beclomethasone с фини частици e предпоставка за сходен или по-добър КА спрямо fluticasone с по-големи размери на частиците⁸. В един голям метаанализ е установено, че от наличните фиксирани комбинации ИКС/ДДБА, единствено при фиксираната комбинацията extrafine BDP/F е налице сигнификантно подобрение в КА спрямо приложението на отделните медикаменти в отделни устройства, като се счита, че главната причина е размера на частиците и по-доброто третиране на малките дихателни пътища⁹.

В действителност КА и КЖ корелират с функционалните параметри, отразяващи функцията на малките дихателни пътища, и намаляването на хетерогeнността на вентилацията се свързва с подобряване на симптомите. Постигането на по-добър КА сред популацията пушачи, и то с относително ниски дози на ИКС, подсказва, че вероятно тази група би имала още по-значими ползи от приложението на комбинацията с фини частици^5,10.

Проспективната фаза на PRISMA представя забележителни резултати по отношение постигането на контрол на астмата. Подобряването на комуникацията и грижите за пациента значително редуцират ролята на външните и поведенчески фактори за лош контрол на болестта. Фиксираната комбинация с ИКС/ДДБА е с най-добър ефект от наличните медикаментозни средства, като по-добрите резултати в групата, лекувани с комбинацията с фини частици, се дължат на по-цялостното третиране на цялото бронхиално дърво, вкл. малките дихателни пътища. Подобряването на контрола на болестта се свързва с по-добро качество на живота, по-нисък риск от екзацербации и по-малка икономическа тежест. По тази причина постигането на контрол на астмата трябва да бъде основна терапевтична цел при отделния пациент.

Литература:

1. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2012. Available from: http://www.ginasthma.org.
2. Bateman ED, Bousquet J, Keech ML, et al: The correlation between asthma control and health status: the GOAL study. Eur Respir J 2007, 29:56–62.
3. Reddel HK, Taylor DR, Bateman ED, et al: An official American Thoracic Society/European Respiratory Societystatement: asthma control and exacerbations: standardizing endpoints for clinical asthma trials and clinical practice. Am J Respir Crit Care Med 2009, 180:59–99.
4. Allegra L, Cremonesi G, Girbino G, et al; PRISMA (PRospectIve Study on asthMA control) Study Group. Real-life prospective study on asthma control in Italy: cross-sectional phase results. Respir Med. 2012;106(2): 205-214.
5. Terzano C, Cremonesi G, Girbino G, et al; 1-year prospective real life monitoring of asthma control and quality of life in Italy. Respiratory Research 2012, 13:112
6. Rabe KF, Vermeire PA, Soriano JB, et al: Clinical management of asthma in 1999: the asthma insights and reality in Europe (AIRE) study. Eur Respir J 2000, 16:802–807.
7. Trautmann M, Banik N, Tews JT, et al: Efficacy of the combination of fluticasone propionate and salmeterol in patients with moderate persistent asthma within a „real-life“ setting. Eur J Med Res 2007, 12:255–263.
8. Müller V, Gálffy G, Eszes N, et al: Asthma control in patients receiving inhaled corticosteroid and long-acting beta2-agonist fixed combinations. A real-life study comparing dry powder inhalers and a pressurized metered dose inhaler extrafine formulation. BMC Pulm Med 2011, 11:40.
9. Barnes PJ, Nicolini G, Bizzi A, et al: Do inhaled corticosteroid/long-acting beta2-agonist fixed combinations providesuperior clinical benefits compared with separate inhalers? A literature reappraisal. Allergy Asthma Proc 2012, 33(2):140–144.
10. Thomson NC and Chaudhuri R. Asthma in smokers: challenges and opportunities. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2009,15:39–45