Комбинацията Fluticasone Furoate/Vilanterol: нова възможност за болните с ХОББ

Брой № 1 (25) / март 2014, Новости в белодробните болести - 2013

От откриването на salbutamol през шестдесетте години не са преставали усилията за разработване на нови молекули с по-дълго действие, които осигуряват по-добър контрол на  симптомите и белодробната функция (БФ)1. През 1993 г. са представени salmeterol и formoterol с минимум 12 ч. продължителност на  действие. Слага се началото на терапията с дълго действащи β2агонисти (ДДБА) двукратно на ден при пациенти с астма и ХОББ. След публикуване на резултатите от Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART) ДДБА не се препоръчват като монотерапия за терапия на астма2. Въпреки това ДДБА остават ключов елемент в лечението на астмата, но в комбинация с ниски и средни дози инхалаторни кортикостероиди (ИКС).  Комбинираната терапия осигури по-добър контрол на астмата. В края на деветдесеттe години Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) препоръча приложението на ДДБА при II, III и IV  стадий на болестта. Както при астма, така и при ХОББ, комбинираната терапия с ИКС демонстрира допълнителен ефект върху БФ и други проследявани показатели. Както при лечението на астма, така  и при ХОББ, се наблюдава лошо придържане към терапевтичните режими,  поради двукратния прием на медикаментите. Това наложи разработването на следващи генерации ДДБА и ИКС с 24 ч. действие и еднократен прием1.

Vilanterol trifenatate (vilanterol) е нов ДДБА с бързо начално действие и 24 ч. активност, който е регистриран за еднократно инхалаторно приложение в комбинация с ИКС при астма и ХОББ и за еднократно приложение с дълго действащи мускаринови агонисти (ДДМА)1. Vilanterol е β2 агонист, който е еквипотентен на salmeterol, но е респективно 1000 и 400 пъти по-селективен към β2 рецепторите в сравнение с β1 и β3 рецепторите3.

Fluticasone furoate e нов ИКС с повишен афинитет към глюкокортикоидните рецептори и 24 ч. активност, което прави възможно еднократното му приложение4. Въпреки сходството в имената Fluticasone furoate и  Fluticasone propionate  са структурно различни медикаменти с различни свойства (Фиг. 1)5.

 

Фиг. 1. Структури на fluticasone furoate и fluticasone propionate и техните метаболити.

 

Ефикасността и безопасността на Vilanterol и Fluticasone furoate е анализирана в редица проучвания.

Целта на изследването на Hanania et al. е да оцени дозовия отговор, ефикасността и безопасността на  5 дози Vilanterol (3, 6.25, 12.5, 25 и 50 µg)  при пациенти с умерено тежък и тежка ХОББ и да се определят оптималните дози за последващи проучвания6. Изследването е фаза IIb, мултицентрово, рандомизирано, плацебо контролирано, двойно-сляпо с паралелни групи. Първичната цел е да се определи промяната спрямо изходните стойности на най-ниското FEV1 (trough FEV1; средните стойности на FEV1, измерени на 23 и 24 ч. след дозата) в края на 28-дневния лечебен период. Vilanterol 25 и 50 µg веднъж дневно осигуряват едновременно статистически и клинично значимо 24 ч. подобрение на БФ при пациенти с ХОББ в сравнение с placebo. Vilanterol демонстрира бързо начало на действие (средно 6 мин. за 25 и 50 µg дози). Всички дози на Vilanterol имат безопасност, съпоставима с placebo.

Проучването на Lotvall et al. е първото, което ни предо­ставя клинични данни от приложението на комбинацията Fluticasone furoate/Vilanterol (FF/VI) при пациенти с ХОББ7. Проучването е мултицентрово, рандомизирано, двойно-сляпо и плацебо контролирано. При пациенти с умерено тежка и тежка ХОББ FF/VI 400/25 µg веднъж дневно подобрява БФ в сравнение с placebo. Това подобрение се дължи предимно на ДДБА компонент на комбинацията. Поради 4-седмичната продължителност на изследването то не е предназначено да оцени клиничните ефекти на FF/VI, каквито са например екзацербациите (ЕКЦ). Нежеланите събития са подобни на тези при другите комбинации ИКС/ДДБА.

Boscia JA et al. сравняват placebo с три дози на FF/VI (50/25 µg, 100/25 µg, 200/25 µg) в мултицентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано, кръстосано проучване8. Всеки терапевтичен период е от 28 дни. И трите дози демонстрират статистически и клинически сигнификантно подобрение на БФ спрямо placebo. Потвърждава се бързото начално действие и продължителното (>24 ч.) действие на FF/VI. Не е наблюдаван дозо-зависим отговор при различните дози на FF в FF/VI комбинацията. Подобрението в БФ се свързва с ДДБА компонента. Очаква се, че ИКС компонентата ще допринесе за дългосрочните ефекти (редуциране на ЕКЦ). Нежеланите събития по време на лечението са малко (10-12% при FF/VI; 4% при placebo).

Проучванията на Kerwin et al. и на Мartinez et al. са 24-седмични, рандомизирани, двойно-слепи, плацебо контролирани с паралелни групи, сравняващи ефекта на комбинацията FF/VI спрямо Vilanterol и Fluticasone furoate самостоятелно и placebo, на Kerwin et al. оценяват ефективността на FF/VI 50/25 µg, FF/VI 100/25 µg, VI 25 µg, FF 100 µg и placebo, всички приложени веднъж дневно9,10. Мartinez et al. оценяват ефикасността на FF/VI 100/25 µg, FF/VI 200/25 µg, VI 25 µg, FF 100 µg, FF 200 µg и placebo, всички приложени веднъж дневно10. Интегриран анализ на двете проучвания показва, че FF/VI 100/25 µg осигурява бърза и сигнификантна постоянна бронходилатация за 24 седмици при пациенти с умерено тежка и тежка ХОББ. Всички терапевтични режими са добре понесени от болните.

Изброените дотук проучвания доказват сигнификантния ефект на лечението с FF/VI върху БФ, но тяхната продължителност не е достатъчна, за да се прецени ролята на комбинираната терапия за контрол на ЕКЦ.

Dransfield et al. обощават данните от две 52 седмични, рандомизирани, двойно-слепи, паралелно-групови изследвания, сравняващи ефекта на FF/VI 50/25 µg FF/VI, FF/VI 100/25 µg, FF/VI 200/25 µg и VI 25 µg, всички приложени веднъж дневно, по отношение на годишната честота на умерени/тежки ЕКЦ11. Резултатите показват, че лечението с FF/VI 100/25 µg води до по-ниска годишна честота на умерено тежки/тежки ЕКЦ в сравнение с VI. Пневмонии и фрактури са докладвани по-често при комбинираната терапия FF/VI, отколкото при монотерапията с VI. В същото време обаче, при FF/VI 100/25 µg общият брой на умерено тежките и тежките ЕКЦ (554) плюс броя на пневмониите (58; общо 612) е по-малък от броя на съответните събития при групата, лекувана само с VI (741 ЕКЦ, 28 пневмонии; общо 769). Общо при скрининга в двете проучвания 62% от пациентите са имали анамнеза/рискови фактори за сърдечносъдов риск. При тези болни FF/VI 100/25 µg са довели до 30% намаление на умерено тежки/тежки ЕКЦ в сравнение с VI 25  µg.

DiSantostefano RL et al. прилагат клъстер анализ при пациенти от две рандомизирани клинични проучвания със Salmeterol/Fluticasone propionate (SFC) и Salmeterol (SAL), които имат първична цел умерено тежките и тежките ЕКЦ. Идентифицирани са три клъстера12:

клъстер 1 – пациенти получаващи диуретици;

клъстер 2 – пациенти, неполучаващи диуретици, но с реверзибилност на FEV1 ≥ 12%;

клъстер 3 – пациенти, неполучаващи диуретици, без реверзибилност на FEV1.

При първите два клъстера се наблюдава сигнификантно намаление на честотата на ЕКЦ при пациентите, лекувани със (SFC), в сравнение с тези със (SAL). Няма разлика между двата терапевтични режима при третия клъстер (Фиг. 2). Употребата на диуретици вероятно идентифицира болните със сърдечно-съдови болести (хипертония и съдечна недостатъчност) или с риск за такива заболявания. Следователно при болните с ХОББ и съпътстващ сърдечно-съдов коморбидитет може да се очаква позитивен ефект по отношение на ЕКЦ след лечение с комбиниран препарат (ДДБА/ИКС).

За да се проучи въздействието на FF/VI и неговите компоненти върху преживяемостта на пациенти с умерено-тежка ХОББ и анамнеза за сърдечно-съдово заболяване или увеличен риск за сърдечно-съдово заболяване се провежда проучването SUMMIT13. Надяваме се, че след докладване на резултатите от SUMMIT ще имаме важна информация за тази група пациенти, която обикновено се изключват от рандомизирани изследвания.

 

Фиг. 2. Ефект на SFC върху средно годишната честота на умерените/честите екзацербации според клъстъра

 

В последната редакция на GOLD от 2014 г. дългосрочна терапия с ИКС се препоръчва за пациенти с тежка и много тежка ХОББ и чести ЕКЦ, които не са адекватно контролирани чрез дълго действащи бронходилататори14. Дълго-срочна терапия с ИКС не трябва да бъде предписвана извън тези индикации поради риск от пневмония и възможност за нарастване на риска от фрактури след продължителна експозиция14. Следователно лекарите трябва да преценяват лечението при всеки индивидуален пациент. Кандидати за терапия с комбиниран препарат ДДБА/ИКС, освен „честите екзацербатори” с тежка ХОББ и пациентите с Asthma & COPD Overlap Syndrome (ACOS), биха могли да бъдат и болните със съпътстващ сърдечно-съдов коморбидитет. Очакваме проучването SUMMIT да ни осигури повече информация по този въпрос13.

В заключение, днес разполагаме с още една възможност за лечение на болните с ХОББ: бързо действащия, мощен, високоселективен комбиниран медикамент Fluticasone furoate/Vilanterol с 24 ч. активност.

 

Литература:

  1. Slack RJ, Barret VJ, Morrison VS et al. In vitro pharmacological characterization of vilanterol, a novel long-acting β2-adrenoreceptor agonist with 24-duration of action. J Pharmacol Exp Ther 2013; 344:218-230
  2. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER et al. The salmeterol multicenter asthma research trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006; 129:15-26
  3. Kemsford R, Norris V, Siederer S. Vilanterol trifenatate, a novel long-acting β2-adrenoreceptor agonist, is well tolerated in healthy subjects and demonstrates prolonged bronchodilatation in subjects with asthma and COPD. Pulmonary pharmacology & Therapeutics 2013; 26:256-264
  4. Hughes SC, Shardlow PC, Hollis FJ et al. Metabolism and disposition of fluticasone furoate, an enhanced-affinity glucocorticoid, in humans. The Amer Soc for Pharm and Experim Therap 2008; 36:2337-2344
  5. Biggadike K. Fluticasone furoate/fluticasone propionate – different drugs with different properties. The Clin Respir J 2011; ISSN 1752-6981:183-184
  6. Hanania NA, Feldman G, Zachgo W et al. The efficacy and safety of the novel long-acting β2-adrenoreceptor agonist vilanterol in patients with COPD. CHEST 2012; 142:119-127
  7. Lotvall J, Bakke PS, Bjermer L et al. Efficacy and safety of 4 weeks treatment with combined fluticasone furoate/vilanterol in a single inhaler given once daily in COPD: a placebo-controlled randomized trial. BMJ open 2012; 2:e000370. Doi:10.1136/bmjopen-2011-000370
  8. Boscia JA, Pudi KK, Zvarich MT et al. Effect of fluticasone furoate/vilanterol 24-hour pulmonary function in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a randomized, three-way, incomplete block, crossover study. Clinical Therapeutics 2012; 34:1655-1666
  9. Kerwin EM, Scott-Wilson C, Sanford L et al. A randomized trial of fluticasone furoate/vilanterol (50/25 µg; 100/25 µg) on lung function in COPD. Respir Med 2013; 107:560-569
  10. Martinez FJ, Boscia J, Feldman G et al. Fluticasone furoate/vilanterol (100/25; 200/25 µg) improves lung function in COPD: A randomized trial. Respir Med 2013; 107:550-559
  11. Once-daily inhaled fluticasone furoate and vilanterol versus vilanterol only for prevention of exacerbations of COPD: two replicate double-blind, parallel-group, randomized controlled trials. Lancet Respir Med 2013; 1:210-23
  12. Disantostefano RL, Hao Li, Rubin DB et al. Which patients with chronic obstructive pulmonary disease benefit from the addition of an inhaled corticosteroid to their bronchodilatation? A cluster analysis. BMJ Open 2013; 3:e001838.doi:10.1136/bmjopen-2012-001838
  13. Vestbo J, Anderson J, Brook RD et al. The study to understand mortality and morbidity in COPD (SUMMIT) study protocol. Eur Respir J 2013;41:1017-1022
  1. GOLD 2014. http://www.goldcopd.org
Влезте или се регистрирайте безплатно, за да получите достъп до пълното съдържание и статиите на списанието в PDF формат.

 

Вашият коментар

Информацията в тази страница е предназначена само за лекари или фармацевти.
Като потвърждавате, че сте медицинско лице, Вие поемате цялата отговорност за анализирането и използването й.

Медицински специалист ли сте?

Да     Не