Клинични аспекти на бронходилататорни тестове в диагнозата (и лечението) на обструктивните състояния

Бронходилатацията и свързаното с нея повишаване на експираторните дебити е явление, което може да ни помогне, както в разграничаването на различните обструктивни състояния, така и да предвиди успеха от бронходилататорната терапия. Бронходилататорните тестове (БДТ) често представляват част от функционалното изследване на дишането. Изборът на медикамент, доза и начин на приложение все още е решение, което трябва да бъде взето от клинициста на базата на това какво иска да установи с въпросния тест¹. Ако целта ни е да разберем дали белодробната функция на пациента може да бъде подобрена с включването на бронходилататор, той може да се придържа към текущата си терапия до момента на теста. Ако обаче искаме да установим дали има обратима обструкция на дихателните пътища, пациентът трябва да бъде изследван след период на очистване от всички медикаменти, които биха повлияли бронхомоторния тонус. В проучване на Guyatt et al. се твърди, че с един бронходилататорен тест не може да бъде оценен потенциалът на терапевтичното повлияване от бронходилататорна терапия². Ето защо Pellegrino et al смятат, че отговорът към даден бронходилататорен агент трябва да бъде изследван или след единична доза, или след клинично проследяване в продължение на 2-8 седмици³.

Специално внимание трябва да бъде отделено на стандартизирането на дозата, медикамента и начина на приложението му, тъй като от това зависи възпроизводимостта на резултатите, както за индивидуалния пациент, така и между отделните лаборатории. Различните медикаменти, използвани за бронходилатация, имат различна фармакодинамика. От значение е също и големината на частиците, които се доставят. Белодробната депозиция ще бъде една, ако се използва дозиран аерозол (pMDI), втора, ако дозата се доставя чрез pMDI + спейсър, и трета, ако бронходилататорът се небулизира.

Дозираните аерозоли без сhlorofluorocarbon (CFC-free) продуцират много по-малки частици и имат по-добра (до 50% от дозата) депозиция в сравнение с тези, използващи CFC⁴. При деца се наблюдава по-малка белдоробна депозиция в сравнение с възрастни, вероятно във връзка с по-тесните горни дихателни пътища⁵. Ето защо е необходимо всяка функционално-диагностична лаборатория да познава динамичните характеристики на устройствата, които ползва, за доставяне на дозата за бронходилататорния тест.

Къде действат бронходилататорите ?

Фиг. 1. Структура на бронхиалното дърво (Weibel) 8

Добре известно е, че с намаляване на диаметъра на бронхите количеството на хиалинния хрущял намалява, като се увеличават гладкомускулните влакна – Фиг. 1. Малките бронхи (от 6^та генерация) и бронхиолите са силно чувствителни към неврогенни и хуморални стимули. Традиционната представа за бронхиалната гладка мускулатура (БГМ), като прост съкратителен апарат, претърпя известно развитие и сега преобладава мнението, че гладката мускулатура на бронхите играе важна роля за поддържане на бронхиалното възпаление и ремоделиране⁶. Инфламаторни цитокини, като IL-1β и TNF-α, T_H1 цитокини (интерферон-γ) и T_H2 цитокини (IL-13 и IL-5), могат да усилят контрактилните и/или да намалят дилататорни реакции на БГМ. В този смисъл анатомичният субстрат на бронходилатацията е гладката мускулатура, предимно на малките бронхи, които до голяма степен определят сумарното сечение на брохиалното дърво. Релаксация на БГМ може да се постигне чрез приложение на три класа медикаменти: β₂-агонисти, антихолинергици и метилксантини. В последните години се разработват медикаменти с удължено действие от първите два класа, докато употребата на метилксантини е ограничена поради необходимостта от титриране на дозата в зависимост от нежеланите реакции.

Във фаза на клинични изпитания са комбинирани медикаменти, съчетаващи възможностите на дългодействащи β₂-агонисти и антихолинергици (LABA+LAMA). Алтернативен подход е да се създаде димерна молукула, съчетаваща в себе си активност и към двата типа рецептори (M₃-antagonist-β₂ agonist – MABA)⁷.

Кои бронходилататори могат да се използват за БДТ

В актуалните препоръки на ATS/ERS за стандартизиране на спирометричните изследвания¹ няма императивно послание относно агента, който да бъде използван при провеждане на БДТ. Право на пулмолога е да избере медикамента, който ще даде най-подходящ отговор на клиничния въпрос. Най-често в съображение влизат β₂-агонисти и антихолинергици – табл. 1. В клиничната практика в България известно предимство имат краткодействащите β₂-агонисти (SABA) и то, защото се търси главно разграничаване на обструкцията при бронхиална астма и ХОББ. Според Donohue, който е поддръжник на холандската хипотеза, такова разграничаване е невъзможно, тъй като двете заболявания формират естествен континуум⁹. В едно изследване на Chhabra and Bhatnagar върху 133 пациенти с астма и 116 с ХОББ се описват три различни модела на реакция: разлика само във форсирания витален капацитет (FVC), само във форсирания експираторен обем за 1 сек (FEV1) и разлика и в двата параметъра¹⁰. Пациентите с астма по-често дават увеличение на FEV1 с повече от 200 mL. Средно за бол­ните с астма увеличението е било 307 mL, а за болните с ХОББ 120 mL. При астматиците по-често е нараствал само FEV1 или комбинирано – FVC и FEV1, докато при пациентите с ХОББ по-често се е наблюдавало изолирано нарастване на FVC.

Табл. 1. Медикаменти, които могат да се използват за провеждане на БДТ.

Процедура на провеждане на БДТ (опит за стандартизация)

За нуждите на масовата клинична практика БДТ следва да се провежда като се извършва двукратна спирометрия, преди и след инхалирането на подходящи дози краткодействащ β₂-агонист, краткодействащ антихолинергик или комбинация от двата медикамента – табл. 2. При пациенти с астма β₂-агонистът обикновен е достатъчен, но при пациенти с ХОББ има смисъл използването и на антихолинергик за достигане на максимална бронходилатация, предпоставка за стадиирането на заболяването. За получаване на смислени резултати пациентите не трябва да са използвали β₂-агонисти и антихолинергици толкова време преди теста, колкото е действието на съответния медикамент. В програмния документ на ATS/ERS за стандартизация на спирометричните изследвания има препоръка за приложението на краткодействащи β₂-агонисти през спейсър с оглед намаляване на разликите между лабораториите³.

Табл. 2. Препоръчителни медикаменти и дози за провеждане на рутинен БДТ

Някои болни имат относителни противопоказания за използване на инхалаторни β₂-агонисти. С повишено внимание би трябвало да се подходи при пациенти с:

• хипертиреоидни състояния;
• застойна сърдечна недостатъчност;
• съпътстваща терапия със сърдечни гликозиди;
• артериална хипертензия;
• намален глюкозен толеранс (диабет тип II).

Като се изключат реакциите на свръхчувствителност към атропиноподобните вещества, не съществуват контраиндикации за инхалаторно приложение на антихолинергици.

За достоверността на теста голямо значение има предварителната подготовка (въздържане от тютюнопушене за 24 h, алкохол – 4 h, физическо натоварване – 30 min) и правилното изпълнение на спирометричните маньоври.

Употребата на медикаменти също може да опорочи разултата от БДТ. На фиг. 2 са представени някои от тях и приблизителното им време на действие. Свалянето на насочена анамнеза за употреба на бронходилататори и други медикаменти би помогнало да се избегне отчитането на фалшиво негативни бронходилататорни тестове.

Фиг. 2. Времетраене на действието на някои фармакологичните агенти върху бронхиалната гладка мускулатура

Критерии за положителен БДТ и интерпретация

Консенсусът на ATS/ERS от 2005 г. приема за положителен бронходилататорен тест този, при който има увеличаване на FEV1 с >12% и 200 mL³. За изразяване на резултатите от БДТ най-често се използва оценка на прираста на FEV1, а в някои случаи и средният експираторен дебит – MEF_25-75% (въпреки голямата му вариабилност). За изчисляване на този прираст са предложени няколко начина, но утвърдените от ERS/ATS Task Force: Standardization of lung function testing са: процент от предвидения FEV₁, процент от начално регистрирания FEV₁ и в абсолютна стойност. Избира се един от първите два метода плюс третия, данните от които се анализират в контекста на цялостното функционално изследване на дишането и състоянието на пациента.

Индивидуалният подход при всеки пациент налага да се има предвид, че ако началната стойност на FEV1 е в референтни граници, не съществува голяма вероятност за прираст¹¹. Друг аспект на интерпретацията касае отчитането на ефект при пациенти с остри възпалителни заболявания, при които ниската начална стойност е малко вероятно да се подобри, тъй като възпалението лимитира бронходилататорния отговор по други механизми.

Други функционални методики за оценка на бронходилатацията

Бодиплетизмографското изследване е много по-трудоемко от спирометрията, но напоследък все повече се използва и за оценка на бронходилататорния отговор. Резистансът (R_aw) и кондуктансът (G_aw), реципрочната на R_aw величина, осигуряват определяне на състоянието на дихателните пътища, независимо от усилието. Те са по-чувствителни и долавят признаци на белодробно заболяване много по-рано отколкото форсираната спирометрия. С ангажирането в диагностичния процес на бодиплетизмография, в допълнение на спирометрия, вероятността за постигане на положителна реакция е много по-голяма. Тя се основата на снижаване на R_aw в дихателните пътища с 35-40% и увеличаване на специфичния кондуктанс (sG_aw) с 35-40%. Тези промени могат да бъдат доловени с бодиплетизмография при несигнификантно променени стойности на основните спирометрични параметри.

Заключение

Оценката на бронходилататорния отговор е неотменна част от ежедневната работа на пулмолога. Изборът на медикамента, дозата и начина на приложение трябва да бъде в контекста на клиничния въпрос. Стандартизираното изпълнение на БДТ и точната интерпретация на резултатите допринасят за изработването на терапевтична стратегия и намаляват екзацербациите при пациентите с обструктивни заболявания.

Литература

1. M.R. Miller, J. Hankinson, V. Brusasco, F. Burgos, R. Casaburi, A. Coates et al. Standardisation of spirometry. Eur Respir J 2005; 26: 319–338
2. Guyatt GH, Townsend M, Nogradi S, Pugsley SO, Keller JL, Newhouse MT. Acute response to bronchodilator, an imperfect guide for bronchodilator therapy in chronic airflow limitation. Arch Intern Med 1988; 148: 1949–1952.
3. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R, Coates A, van der Grinten CP, Gustafsson P, Hankinson J, Jensen R, Johnson DC, MacIntyre N, McKay R, Miller MR, Navajas D, Pedersen OF, Wanger J. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J. 2005; 26(5): 948-68.
4. Leach CL, Davidson PJ, Hasselquist BE, Boudreau RJ. Lung deposition of hydofluoroalkane-134a beclomethasone is greater than that of chlorofluorocarbon fluticasone and chlorofluorocarbon beclomethasone: a cross-over study in healthy volunteers. Chest 2002; 122: 510–516.
5. Wildhaber JH, Devadason SG, Hayden MJ, Elber E, Summers QA, LeSoue¨f PN. Aerosol delivery to wheezy infants: a comparison between a nebulizer and two small volume spacers. Pediatr Pulmonol 1997; 23: 212–216.
6. Fireman P.Understanding asthma pathophysiology.Allergy Asthma Proc. 2003 Mar-Apr;24(2):79-83.
7. Cazzola M, Matera MG. Novel long-acting bronchodilators for COPD and asthma. Br J Pharmacol. 2008 Oct;155(3):291-9.
8. Weibel, E. R. Morphometry of the Human Lung. Heidelberg: Springer-Verlag, 1963.
9. Donohue J. Therapeutic Responses in Asthma and COPD: Bronchodilators. Chest 2004;126;125S-137S
10. Chhabra SK, Bhatnagar S. Comparison of bronchodilator responsiveness in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Indian J Chest Dis Allied Sci 2002; 44:91–97
11. Hegewald MJ, Townsend RG, Abbott JT, Crapo RO.Bronchodilator Response in Patients With Normal Baseline Spirometry.Respir Care. 2012 Mar 12; PMID: 22417788.