Клинична алергология – какво ново през 2022?

Съвременното здравеопазване изисква проактивен и индивидуализиран подход, съчетаващ прецизна диагностика и персонализирано лечение. Съответно, подходът към пациенти с алергични болести включва нови разработки в областта на персонализираната медицина, фенотипизиране и ендотипизиране на болестта, както и разработването и прилагането на надеждни биомаркери. Въвеждането на биологични препарати в клиничната практика увеличава необходимостта от биомаркери за по-прецизен подбор на пациентите, прогнозиране на резултатите и мониторинг, за да се даде възможност за правилен избор на продължителността на тези скъпи и дълготрайни терапии.

През последните години водещо е участието на биологичните препарати в лечението на тежко протичащите хронични алергични болести. Биологичните или молекулярно насочените лекарства често са много ефективни за лечение на алергични болести и други имунологични разстройства и са относително безопасни за краткотрайна употреба в сравнение с конвенционалните подходи като системното използване на кортикостероиди¹.

Новите акценти при алергичните болести през изтеклата 2022 година са предимно в областта на респираторните, кожните и хранителните алергични болести. На по-заден план остана инфектирането със SARS-CoV-2. С разпространението на вируса и разработване на новите ваксини, през последните две години голяма част от публикациите са резултати от редица проучвания за нежелани реакции към ваксините, диагностицирани посредством теста за активиране на базофилите (BAT)². Съобщава се за уртикария с или без ангиоедем във връзка с COVID-19, както и след приложение на ваксини и бустерни дози, и по-конкретно, съдържащите mRNA. В проучване, обхващащо  над 3,5 милиона възрастни от две кохорти, които са получили първа бустерна доза ваксина срещу COVID-19, честотата на хронична спонтанна уртикария е приблизително 2 случая на 100 000 души³. От 800 пациенти в две кохорти с новодиагностицирана уртикария повече от 90 % от случаите са били свързани с приложение на ваксината Moderna. Уртикарията се появява между една и две седмици след ваксинация и отзвучава от два до шест месеца. Това състояние напомня на уртикария, свързана с вирусни инфекции, която не е причина да се избягват бъдещи ваксинации или реваксинации, тъй като липсва алергична генеза на нежеланата реакция⁴.

Актуалнa е и концепцията за „епителната бариерна дисфункция“. Незасегнатата кожна и лигавична бариера са от важно значение за поддържане на тъканната хомеостаза, тъй като защитават тъканите на гостоприемника от инфекции, токсини от околната среда, замърсители и алергени. Нарастването на агентите, увреждащи епителната бариера, свързани с индустриализацията, урбанизацията и модерния начин на живот, са в основата на увеличаване на алергичните, автоимунните и други хронични състояния. Излагането на перилен препарат нарушава функцията на епителната бариера на епителните клетки на кожата и бронхите, дори при много високи разреждания. Обсъжда се и влиянието на имунните отговори в резултат на дисбиотичната микробиота, които преминават увредената бариера и могат да участват в развитието на тези болести⁵. Комбинацията от генетична предразположеност и влияние на факторите от околната среда се приемат като основни причини за болестните прояви.

Първата стъпка след увреждане на епителната бариера под въздействие на различни агенти (озон, детергенти, вируси, бактерии, алергени) е освобождаването на алармини: IL-33, IL-25 и TSLP. Това състояние се означава като епителит. Втората стъпка е дисбиозата в микробиома с колонизиране на опортюнистични патогени и намален брой и биоразнообразие от коменсални бактерии. Развива се имунен отговор към опортюнистичните патогени. Третата стъпка след епителната увреда, микробиомът мигрира под епитела и предизвиква клетъчна миграция и стимулиране на имунен отговор с участие на IL-13, еозинофилите, Th2 клетките и вродените лимфоидни клетки от група 2 (ILC2)⁶. Откриването на кератиноцитна апоптоза при атопичния дерматит, медиирана от активирани Т-лимфоцити, се разглежда като първоначално доказателство за фокусиране на изследванията върху епителната бариера, последвано от примера за разрушаване на епителната бариера при астма, хроничeн риносинузит (ХРС) и възпалителни болести на червата.

Хроничното възпалително заболяване атопичен дерматит, проявяващо се със сърбеж и кожни промени, е пример за дисфункция на кожната бариера. В световен мащаб засегнати са 2 – 10% от възрастните и може да бъде свързано с други системни болести като бронхиална астма⁷. Болестта възниква в резултат на взаимодействие между генетични фактори и фактори от околната среда. Промените в поне три групи гени, кодиращи структурни протеини, епидермални протеази и протеазни инхибитори, предразполагат към дефектна епидермална бариера и повишават риска от развитие на болестта. Мутациите на загуба на функция, открити в гена FLG, кодиращ структурния протеин филагрин, представляват най-значимия генетичен фактор, предразполагащ към тази болест. Повишената протеазна активност и намаленият синтез на липидните ламели водят до разрушаване на епидермалната бариера⁸. Патогенезата на атопичния дерматит се свързва главно с имуномедиирана реакция тип 2, като цитокините интерлевкин-4 (IL-4) и интерлевкин-13 (IL-13) играят ключова роля в неговата патогенеза⁹. Основното лечение на този тип хронично заболяване включва локални кортикостероиди, емолиенти и недразнещи кожата препарати. Употребата на системни средства (напр. перорални кортикостероиди и имуносупресори като циклоспорин и метотрексат) и фототерапията обикновено са ограничени до лечението на случаи, които са имали минимален отговор към локалните. По-нови лекарства, одобрени от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA), като Dupilumab и Crisaborole, са ефективни при лечението на атопичен дерматит. При друго хронично заболяване – бронхиалната астма, също се наблюдава увреждане на епителната бариера на дихателните пътища, която е предразполагаща по отношение сенсибилизацията към алергени. Епителът, покриващ респираторния тракт, е много повече от пасивна бариера.

Големи надежди са насочени към биологичните препарати в пето стъпало по GINA за лечение на тежка бронхиална астма, неповлияващa се от конвенционалната терапия. Dupilumab е одобрен от FDA и ЕМА като допълваща терапия при възрастни и юноши на 12-годишна възраст и по-големи с тежка бронхиална астма, с тип 2 възпаление и ХРС с носна полипоза.

Dupilumab е човешко моноклонално антитяло, насочено срещу алфа субединицата на рецептора за интерлевкин-4 и инхибира сигнализирането на IL-4 и IL-13¹⁰. Два типа IL-4 рецептори, присъстващи на повърхността на много от клетките (напр. В-лимфоцити, еозинофили, дендритни клетки, моноцити, макрофаги, базофили, кератиноцити и др.), участват в патогенезата на тип 2 алергични отговори. Свързването на цитокинови лиганди към тези рецептори води до каскада от събития, които водят до превключване на клас IgE (имуноглобулин Е), диференциация на Тh2 (Т-хелперна клетка тип 2) и поляризация на М2 макрофаги¹¹. При атопичния дерматит цитокините IL-4 и IL-13 играят ключова роля в модулирането на епидермалната бариера и стимулирането на дермално възпаление и ремоделиране. Голям брой клинични проучвания показват, че Dupilumab инхибира свързването на рецепторите към основните цитокини, отговорни за медиирането на болестта (IL-4 и IL-13). Това води до блокиране на сигналните пътища, което нарушава развитието и прогресията на алергичните болести.

В последните години подходът към пациентите с алергични болести акцентира на прецизната диагностика. Проучванията върху биомаркерите и техники за фенотипизиране промениха разбирането за бронхиалната астма като еднообразно заболяване в полза на различни фенотипи¹². Тежката астма е сложно, хетерогенно и изменчиво заболяване. Нова биологична молекула (Tesepelumab) е в етап на проучване, която предстои да бъде регистрирана в България през 2024 г. и има ключова роля в блокиране на цитокин, освобождаващ се при увреждане на лигавичната бариера при пациенти с бронхиална астма.

Tesepelumab (анти-TSLP) е нов биологичен препарат, който осигурява клинично значимо, бързо и продължително намаляване на екзацербациите, независимо от фенотипа на астмата, включително при пациенти с нисък брой еозинофили. Тимусният стромален лимфопоетин (TSLP) е цитокин, получен от епителни клетки в резултат на различни стимули (напр. алергени, вируси, бактерии, замърсители и дим). TSLP инициира множество вродени и адаптивни имунни отговори, участващи в патогенезата на астмата. Инхибирането на TSLP представлява нов подход за лечение на различни фенотипи и ендотипи на астмата. Tesepelumab, инхибиторът на TSLP, е човешко моноклонално антитяло (IgG2λ), което се свързва специфично с TSLP, предотвратявайки взаимодействията с неговия хетеродимерен рецептор. Резултатите от наскоро публикувани проучвания във фаза 2 и 3 представят доказателства за неговата безопасност и ефикасност¹³. Биологичният препарат води до  намаляване нивата на широк спектър от цитокини (напр. интерлевкин IL-5, IL-13) и изходни биомаркери (напр. кръвни еозинофили,  IgE, FeNO), които са наблюдавани при редица фенотипи на тежка астма. Тези данни показват, че анти-TSLP предизвиква инхибиторни ефекти върху пътища, които са ключови за възпалителната генеза на астмата, а не само инхибиране на отделни фактори в патогенетичната верига на респираторното заболяване.

Друга имуномодифицираща терапия, утвърдила се в годините в резултат на дългогодишни изследвания, проучвания и приложения в реалната практика, е алерген-специфичната имунотерапия (АСИТ). Има нови аспекти на приложението ѝ самостоятелно или в комбинация с биологична терапия, които са обект на активен интерес през последните години. Алергенната имунотерапия е потенциално модифицираща заболяването терапия, която е ефективна за лечение на алергичен ринит/конюнктивит, алергична астма и свръхчувствителност към жилещи насекоми. Ефективна е при установена IgE-медиирана свръхчувствителност към полени, акари от домашен прах и отровата на жилещи насекоми. Понастоящем дългосрочна толерантност към инхалаторни алергени може да се постигне само чрез алергенна имунотерапия със стандартизирани екстракти от цели алергени чрез подкожно или сублингвално приложение.

Молекулярната алергология даде възможност за по-точна диагностика на алергиите и разработването на рекомбинантни цели алергени и хипоалергенни варианти, които в бъдеще могат да доведат до по-индивидуализирана „специализирана“ алергенна имунотерапия. През последните години се изследват нови стратегии за постигане на по-безопасни, ефективни, по-удобни режими и дългосрочна поносимост на имунотерапията. Добавят се алтернативни пътища за настоящите имунотерапевтични подходи, нови адюванти, използване на рекомбинантни алергени (включително хипоалергенни варианти) и комбинация от алергени с имунни модификатори като агонисти на Toll-подобен рецептор (TLR) или моноклонални антитела, насочени към Th2 клетъчния път¹⁴.

Omalizumab е рекомбинантно хуманизирано IgG1 моноклонално анти-IgE антитяло, използвано за лечение на алергична астма и хронична уртикария. През последните години има данни, че Omalizumab е ефективен и относително безопасен при пациенти с алергичен ринит. Приложението му заедно с алергенна имунотерапия показва обещаващи резултати, по-добър ефект и по-дълготрайно състояние на толерантност към специфични алергени, особено при понижени  нежелани реакции¹⁵.

Има данни, че AСИT е ефективна и при пациенти с локален алергичен ринит (ЛАР). ЛАР  е локализиран алергичен отговор на ниво назална лигавица при липса на системна атопия, характеризираща се с локално производство на специфични IgE антитела, Th2 клетъчна инфилтрация на лигавицата при естествено излагане на аероалергени и положителен назален алерген – провокационен тест. Нови проучвания показват, че Omalizumab може да повишава ефективността на имунотерапията при пациенти с тежък ЛАР. Това проучване е първото относно ефективността на Omalizumab при целогодишен ЛАР, въпреки различните терапевтични комбинации със или без СЛИТ (сублингвална имунотерапия)¹⁶. Интересни нови данни са публикувани през 2022 г. от широкомащабно проучване от реалния живот при възрастни и деца с астма, проследявани повече от 10 години за поддържане контрола на астмата след преустановяване на терапията с Omalizumab.

Omalizumab се добавя като допълнителна терапия при пациенти с неконтролирана умерена до тежка алергична астма, която е слабо контролирана с инхалаторни кортикостероиди и дългодействащи β2 агонисти. На този етап оптималната продължителност на терапията и ползите след прекратяване на биологичната тeрапия не са ясни. От проведен анализ на френската национална здравна база данни, която включва над 19 000 пациенти с астма (над 2000 деца), на които са прилагали Omalizumab със средна продължителност от приблизително 4,5 години, се наблюдава намаляване на хоспитализациите за астма със 75%, а необходимостта от перорални кортикостероиди с 30% след две години лечение. Сред пациентите с контрол на астмата по време на лечението, симптомите остават контролирани в значителен процент – една, две и три години след прекратяване на биологичната терапия (съответно 76, 44 и 33 % при деца и 70, 39 и 24 % при възрастни). Тези констатации показват трайна полза след преустановяване на лечението с Omalizumab при пациенти с бронхиална астма¹⁷.

В областта на най-честото респираторно алергично заболяване, засягащо носната лигавица – алергичния ринит (АР), който засяга около 40 % от населението, е разработена и одобрена от ЕМА  нова комбинирана локална терапия. Представлява комбинация от назален антихистамин (олопатадин) с назален кортикостероид (мометазон фуроат) за назално приложение при пациенти със сезонно протичащ алергичен ринит. Новата комбинация се понася добре и осигурява статистически и клинично значимо подобрение на сезонните симптоми на АР спрямо плацебо¹⁸.

Друг акцент по отношение на хранителната алергия и непоносимост сред пациентите с еозинофилен езофагит (EoE) е добрата ефективност по отношение елиминиране на кравето мляко. EoE е  форма на неимуноглобулин Е-медиирана хранителна алергия на ниво хранопровод, характеризираща се с езофагеално еозинофилно преобладаващо възпаление и дисфункция. Диетичното лечение при тези пациенти обичайно включва едновременно отстраняване на множество храни и групи. Това е причина за лошо придържане и може да причини хранителни дефицити. В многоцентрово рандомизирано проучване, проведено сред 129 възрастни с EoE, което сравнява елиминиране на млякото от бозайници с премахването на шест храни, се установява, че нивата на хистологична ремисия са сходни между двете изследвани групи, оценено на шест седмици¹⁹. Подобренията в свързаните със заболяването резултати за качеството на живот и броят на еозинофилите също са сходни. За повечето пациенти с EoE, които избират диетичен подход към лечението, препоръките са първоначална емпирична елиминационна диета на краве мляко (всички форми на млечни продукти/мляко) плюс кръстосано реагиращо мляко от бозайници (напр. козе мляко). През месец май 2022 г. FDA одобри Dupilumab за лечение на EoE при пациенти на възраст ≥12 години и над 40 кг²⁰. С анти IL-4/IL-13 терапията се наблюдава подобрение на симптомите на дисфагия.

Литература:

1. Morita H, Matsumoto K, Saito H. Biologics for allergic and immunologic diseases. J Allergy Clin Immunol. 2022;150(4):766 – 777.
2. Labella M, Céspedes JA, Doña I, et al. The value of the basophil activation test in the evaluation of patients reporting allergic reactions to the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine. Allergy. 2022;77(7):2067 – 2079.
3. Duperrex O, Tommasini F, Muller YD. Incidence of Chronic Spontaneous Urticaria Following Receipt of the COVID-19 Vaccine Booster in Switzerland [published correction appears in JAMA Netw Open. 2023 Apr 3;6(4):e239463]. JAMA Netw Open. 2023;6(2):e2254298.
4. Grieco T, Ambrosio L, Trovato F, et al. Effects of Vaccination against COVID-19 in Chronic Spontaneous and Inducible Urticaria (CSU/CIU) Patients: A Monocentric Study. J Clin Med. 2022;11(7):1822.
5. Akdis CA. Does the epithelial barrier hypothesis explain the increase in allergy, autoimmunity and other chronic conditions?. Nat Rev Immunol. 2021;21(11):739 – 751.
6. Kucuksezer C, Ozdemir C, Yazici D, Akdis C. et al. The epithelial barrier theory: Development and exacerbation of allergic and other chronic inflammatory diseases. Asia Pacific Allergy 13(1):p 28 – 39, March 2023.
7. Silverberg JI, Hanifin JM. Adult eczema prevalence and associations with asthma and other health and demographic factors: a US population-based study. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(5):1132 – 1138.
8. Cork MJ, Danby SG, Vasilopoulos Y, et al. Epidermal barrier dysfunction in atopic dermatitis. J Invest Dermatol. 2009;129(8):1892 – 1908.
9. ittler JK, Shemer A, Suárez-Fariñas M, et al. Progressive activation of T(H)2/T(H)22 cytokines and selective epidermal proteins characterizes acute and chronic atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(6):1344 – 1354.
10. Le Floc‘h A, Allinne J, Nagashima K, et al. Dual blockade of IL-4 and IL-13 with dupilumab, an IL-4Rα antibody, is required to broadly inhibit type 2 inflammation. Allergy. 2020;75(5):1188 – 1204.
11. May RD, Fung M. Strategies targeting the IL-4/IL-13 axes in disease. Cytokine. 2015;75(1):89 – 116.
12. Breiteneder H, Peng YQ, Agache I, et al. Biomarkers for diagnosis and prediction of therapy responses in allergic diseases and asthma. Allergy. 2020;75(12):3039 – 3068.
13. Parnes JR, Molfino NA, Colice G, Martin U, Corren J, Menzies-Gow A. Targeting TSLP in Asthma. J Asthma Allergy. 2022;15:749 – 765.
14. Durham SR, Shamji MH. Allergen immunotherapy: past, present and future. Nat Rev Immunol. 2023;23(5):317 – 328
15. Yu C, Wang K, Cui X, et al. Clinical Efficacy and Safety of Omalizumab in the Treatment of Allergic Rhinitis: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trials. Am J Rhinol Allergy. 2020;34(2):196 – 208.
16. Bozek A, Kozłowska R, Misiołek M, Ścierski W, Gawlik R. Omalizumab added to allergen immunotherapy increased the effect of therapy in patients with severe local allergic rhinitis. Hum Vaccin Immunother. 2022;18(6):2097818.
17. Humbert M, Bourdin A, Taillé C, et al. Real-life omalizumab exposure and discontinuation in a large nationwide population-based study of paediatric and adult asthma patients. Eur Respir J. 2022;60(5):2103130.
18. Patel P, Salapatek AM, Tantry SK. Effect of olopatadine-mometasone combination nasal spray on seasonal allergic rhinitis symptoms in an environmental exposure chamber study. Ann Allergy Asthma Immunol. 2019;122(2):160 – 166.
19. Kliewer KL, Gonsalves N, Dellon ES, et al. One-food versus six-food elimination diet therapy for the treatment of eosinophilic oesophagitis: a multicentre, randomised, open-label trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023;8(5):408 – 421.
20. Dupilumab. US Food & Drug Administration (FDA) approved product information. US Food & Drug Administration. Revised May, 2022. Available online https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/761055s040lbl.pdf