Кашличен хиперсензитивен синдром – нов подход към хроничната кашлица

Cough hypersensitivity syndrome: towards a new approach to chronic cough

ЕscamillaR, Roche – N.EurRespir J 2014, 44; 5: 1103-1106;

Expert opinion on the cough hypersensitivity syndrome in respiratory medicine

Morice HA, Jakes DA. – EurRespir J 2014; 44; 5: 1149–1155;

Morice HA, Millqvist E, Belvisi M, et al. – EurRespir J 2014, 44; 5:1132-1148

Въпреки че кашлицата е една от най-честите причини за посещение при лекаря, обикновено оплакването отшумява спонтанно за период от няколко дни или седмици. Обратно, хроничната кашлица (ХК), определяна като кашлица, продължаваща повече от 8 седмици, представлява трудна клинична ситуация от диагностична и терапевтична гледна точка. В много случаи не може да бъде открита точна етиологична причина и тя остава рефрактерна на лечение. Честотата на пациентите с така наречената идиопатична кашлица варира от 0% до 46%. Това навежда на въпроса дали наистина съществува такова заболяване или то е резултат от недостатъчен диагностичен процес. Независимо от отговора, такива ситуации са обезпокоителни, тъй като ХК значително влошава качеството на живот.

Предположено бе, че в някои случаи на хронична рефрактерна/идиопатична кашлица може да се касае за специфичен фенотип с общ патофизиологичен механизъм, наречен хиперсензитивност на кашличния рефлекс. По този повод на Европейското респираторно дружество е поставена специалната задача да оцени научно-обоснованата достоверност на тази нова нозологична единица и да формулира становището си по този проблем. Във връзка с това в ноемврийския брой на European Respiratory Journal са публикувани две статии. Едната представя анализ на 10 032 случая на ХК от 11 клиники в целия свят. Другото заглавие се състои от обзор върху 21-компонентен въпросник, предоставен на 44 водещи лидери в респираторната медицина (експерти и неексперти в областта на кашлицата) от 11 страни.

Първата тематична статия, представляваща световен обзор върху хроничната кашлица, включва ретроспективно проучване на пациенти, посетили 11 клиники от различни точки на света (Европа, Азия, Северна Америка) за периода от месец ноември 2003 година до март 2013 година. Избрани са пациенти с персистираща кашлица без сигнификантни рентгенологични изменения. На първия етап е извършен анализ на демографските показатели, който показва преобладаване на женския пол и засягане предимно на средната възраст. 2/3 от всички пациенти (n=10 032) са жени (n=6 591) на средна възраст 55 ± 15 години (фиг. 1).

Фиг. 1. Възрастово (а) и полово (b) разпределение на всички пациенти, посетили клиниките.

Тази полова предилекция предполага полово обусловени различия в неврофизиологията на кашличния рефлекс. Известно е, че жените имат завишен отговор към широко разнообразие от кашлични стимули. Това вероятно се дължи на полово свързани разлики в централното обработване на информацията, получена чрез аферентните сетивни неврони от дихателните пътища. На втория етап са подбрани здрави доброволци – 10 мъже и 10 жени. Извършен е опит с инхалация на капсаицин и е построена концентрационна крива. Последователно се прилага максималната доза капсаицин, която може да бъде инхалирана, без да предизвика кашлица, за да се оцени мозъчната активност. Инхалацията трае 18 секунди и се повтаря през 60-секундни интервали, като се извършват минимум 8 опита. Използва се BOLD (blood oxygen level dependent) и fMRI (functional magnetic resonance imaging), за да се определи количеството на невроналните мрежи, участващи в кашличния рефлекс. Отчитат се хемодинамично значими промени в BOLD – сигналната интензивност, свързана с капсаицин провокираната активация. Сравняват се резултатите, получени при изследването на няколко двойки мъже – жени.

От получените резултати се оказва, че максимално поносимата доза на капсаицин е значително по-ниска при жените спрямо тази при мъжете (фиг. 2).

Фиг. 2. Максималната доза на капсаицин, която може да бъде инхалирана, без да предизвика кашлица, е измерена сред група млади, здрави жени (n=10) и мъже (n=10). Средната геометрична величина на поносимата доза капсаицин е значително по ниска сред жените спрямо тази на мъжете (p<0.01).

Установява се също, че инхалацията на капсаицин е свързана с централна активация на невронални мрежи, разположени в сетивни, моторни и лимбични отдели на мозъчната кора. Степента на регионален отговор от първичния сомато-сензорен кортекс е значително по-голяма сред жените, въпреки по-ниската доза на инхалиран капсаицин (фиг. 3).

Фиг. 3. Регионален отговор на главния мозък на аксиален и коронарен срез по време на инхалация на толерираната доза капсаицин. Тези функционални изображения на главния мозък показват мястото на активация, което е много по-различно при жените, сравнено с това при мъжете. а) Регионът от соматосензорния кортекс, показващ полово обусловени различия, се намира в долната част спрямо централната бразда и на 26 мм над предната комисура, виждаща се на аксиалния срез. b) Долната част на предната комисура завършва над латералната бразда, което може да се види на този коронарен срез 6 мм зад предната бразда, визуализираща се като по-тъмна хоризонтална линия под активираните, оцветени в червено зони. Тази долна част от соматосензорния кортекс получава аферентни импулси от дихателните пътища.

Идентичното разпределение според възраст и пол в тази голяма група от пациенти на три континента е поразително еднаква. Преобладаването на ХК сред жените е отдавна познато и е може би най-удивителният пример за полово свързана респираторна патофизиология. Възрастовото разпределение (над 50 години при 2/3 от случаите) може да се свърже с преобладаването и на други заболявания в тази възраст – ГЕРБ (гастро-езофагеална рефлуксна болест) и други с по-ниска честота, каквато е атопичната астма например. Полово преобладаване не е установено в детска възраст, а типичен представител на жена с ХК са перименопаузалните жени. Каква е ролята на хормоните и какво се случва в мозъка, когато те намалеят, все още не е ясно.

Изследването е ретроспективно и липсват важни данни като тютюнопушене, придружаващи заболявания, съпътстваща терапия и други.

В заключение може да се каже, че идиопатичната кашлица принадлежи към специфичен фенотип с общ патофизиологичен механизъм, наречен хиперсензитивност на кашличния рефлекс. Поради липсата на разлика между профила на пациентите от различните континенти се предполага, че тези пациенти имат обща клинична нозологична единица.

Кашличният хиперсензитивен синдром (КХС) обединява в едно тези пациенти и заменя термина идиопатична кашлица.

Обсъждането на темата продължава в следващата статия – експертно мнение за кашличния хиперсензитивен синдром, включваща 21-компонентен въпросник, в който 44 водещи експерти споделят тяхното мнение. Те признават КХС за клинично значима парадигма и го определят като клиничен синдром, характеризиращ се с влошаваща се кашлица, често предизвикана от ниски нива на термично, механично или химично излагане.

Характерни симптоми са гъделичкане и дразнещо чувство в гърдите или гърлото, дрезгав глас, дисфония, чувство за ларингеална обструкция, провокирана от ниско-дозово излагане на иританти от околната среда като тютюнев дим и парфюми.

Предполага се, че патофизиологията на синдрома е свързана с повишена нервна възбудимост в резултат на нарушена регулация на транзиторните рецепторни потенциални (ТРП) ноцицептори в епитела на дихателните пътища. Механизмът, по който възниква синдромът, е все още в процес на проучване. Експертите приемат за вярно твърдението, че КХС е различен от метахолиновата бронхиална хиперреактивност и отразява аферентното възприемане на широк набор от стимули. Метахолинът действа директно върху мускариновите рецептори, разположени върху гладката мускулатура на дихателните пътища, което довежда до тяхната контракция. КХС е аферентен отговор спрямо химични и механични стимули, активиращи специфични сетивни неврони. Пациентите с ХК съобщават за широко разнообразие от тусигенни стимули. Техните симптоми предполагат хиперсензитивност към външни фактори (тютюнев дим) или към психологични стимули като говоренето. Проучвания върху животни демонстрират, че n. vagus съдържа аферентни влакна, носещи информация от дихателните пътища към n. tractussolitarius в мозъчния ствол. Въпреки че рецепторите, медииращи спонтанната кашлица, все още не са категорично определени, се предполага, че са замесени ноцицептори като ТРП V₁ и ТРП А₁ йонни канали. Кои точно структури от аферентното рамо на кашличния рефлекс са отговорни за КХС, остава все още неизяснено.

Останалите компонeнти от въпросника включват други актуални проблеми относно ХК. Експертите подкрепят класическото разделяне на кашлицата на астматичен, ринитен и рефлукс-свързан фенотип. Внимание заслужава и мнението им относно приложението на инхибиторите на протонната помпа (PPIs). Според последните системни обзори и рандомизирани плацебо контролирани проучвания, медикаментите показват минимален или никакъв ефект спрямо кашлицата, свързана с ГЕРБ. Друг акцент върху проблема е еозинофилната кашлица. При отговаряща на стероиди кашлица, характеризираща се с еозинофилно възпаление, се препоръчва краткосрочен курс на перорална кортикостероидна терапия с диагностична цел, тъй като инхалаторната кортикостероидна употреба се оказва недостатъчна и не всички пациенти отговарят на приложението им.

Експертите подчертават, че ХК води до влошено качество на живот до степен, съизмерима с тази при напреднал белодробен карцином и много тежка ХОББ, факт, който обикновено се пренебрегва от клиницистите. ХК остава сериозен и неразрешен проблем поради все още малките терапевтични и диагностични възможности в тази област.