Какво ново в България за антибиотиците за инхалаторно приложение при пациенти с муковисцидоза

Брой № 4 (37) / септември 2016, Микробиологична резистентност и антибиотици

Муковисцидозата (МВ) е автозомно-рецесивно заболяване, което засяга около 60 000 души в света и около 220 в България1,2.

Връзката между хроничната инфекция на дихателните пътища (ДП), спадът на белодробните показатели и смъртността при МВ е описана още през 1992 г.3. Ето защо антибиотичното лечение (индивидуално за всеки пациент) е неизменна част от лечебния план в публикуваните стандарти за лечение на МВ4.

Предимствата на инхалаторните антибиотици за болните с МВ са известни от близо половин век и през последните години аерозолното приложение на лекарствени средства (ЛС) се предпочита за тези пациенти5. Приложените инхалаторно медикаменти достигат директно до мястото на инфекцията във високи концентрации и същевременно имат минимална системна експозиция и токсичност6,7.

Успехът на инхалаторната терапия при МВ обаче зависи от: 1) мястото и количеството на депозиция на ЛС в ДП; 2) проникването на ЛС през мукуса, покриващ  ДП; 3) взаимодействие с клетките и  4) избягване на макрофагите8 (фиг. 1). За антимикробните ЛС при МВ способността да проникват през бактериалния биофилм е от изключителна важност9.

 

Фиг 1. (по Hoffman LR, et al.)13

 

Колистин е прилаган парентерално и инхалаторно при МВ от десетилетия. От края на 90-те години на миналия век тобрамицин също се налага като ефективно ЛС за инхалаторно приложение, а най-новият одобрен инхалаторен антибиотик е азтреонам. Работи се усилено по разработване на инхалаторни ципрофлоксацин и амикацин10-13. Към днешна дата само тобрамицин, колистин (колистиметат натрий) и азтреонам-лизин са одобрени за инхалаторно приложение при пациенти с МВ. В България от 2008 г. НЗОК реимбурсира инхалаторния тобрамицин, а от 2016 г. и инхалаторния колистин. Азтреонам-лизин не е регистриран у нас (табл. 1).

 

Табл. 1. Инхалаторни антибиотици за МВ

 

лекарствено средство

форма

търговско име

дозиране

дозов интервал

устройство

време за приложение

азтреонам разтвор

Cayston®

75 мг

на 8 часа

Altera

 2-3 мин.

колистин разтвор

Colomycin®

Promixin®

1000000 Е

(80 мг)

на 8 или 12 часа

I-neb AAD

4-7мин.

DPI

Colobreathe®*

1662500 Е

(125 мг)

на 12 ч.

Turbospin

1-2 мин.

тобрамицин разтвор

TOBI300®

Bramitob®

Actitob®

Tobrineb®

300 mg/5 ml

300 mg/4 ml

на 12 ч.

Pari-LC Plus

ок. 20 мин.

ок. 15 мин.

DPI

TIРTOBI®*

112 mg

на 12 ч.

Podhaler

4-6 мин.

 

(* част от позитивния списък на НЗОК към юни 2016 г., реимбурсирани 100%)

 

 

Благодарение на по-лесното и пo-краткотрайно приложение, точно определената дозировка и надеждност в сравнение с небулизираните ЛС, през последните години се въвеждат редица сухи прахови инхалатори (dry powder inhalers-DPI) – удобна алтернатива на небулизираните медикаменти при МВ14. С редица клинични проучвания е доказано, че DPI формите на тобрамицини колистинса еднакво ефективни като небулизираните им форми, но са предпочитани от пациентите (в над 65%), които докладват и по-добро качество на живота си (QoL) приемайки DPI в сравнение с небулизираните антибиотици15,16.

Colobreathe® е сух прахов инхалатор с активно вещество – колистиметат натрий. Приложението е удобно, с малък ръчен инхалатор (Турбоспин®) – предпочитан от пациентите пред други подобни устройства поради факта, че е „много лесен за употреба“16. Постига концентрации на колистина в храчка 20 пъти по-високи, отколкото са минималните инхибиращи концентрации за P. аeruginosa17. При изследвана чувствителност на P. aeruginosa, изолирани от български пациенти с МВ, е доказана 100% чувствителност към колистин, което го определя като медикамент за избор, особено при нарасналата с почти 50% резистентност на P.aeruginosa при българските пациенти към тобрамицин през последните години18,19. С редица клинични проучвания е доказано по-бавен спад във ФЕО1(форсиран експираторeн обем за 1 секунда) и по-добро QoL при приложение на колистин в сравнение с плацебо20,21.

При сравнителни проучвания с небулизиран тобрамицин са получени подобни резултати по отношение ФЕО1,  микробно число на P. aeruginosa в храчка, QoL и поносимост16,22,23. На базата на тези и други проучвания колистиметат натрий DPI е включен в редица ръководства и стандарти като медикамент на избор при лечение на пациенти с МВ, хронично инфектирани с P. aeruginosa, особено в случаите, когато другите налични медикаменти не могат да се приложат – непоносимост на пациента към медикамента или резистентност на причинителя.

Плацебо-контролираните и сравнителните проучвания доказват нуждата от индивидуален подход за всеки пациент съобразно избор на антибиотик, форма на ЛС, начин  и устройство за приложение.

За момента е доказано категорично, че дълготрайното приложение на инхалаторни антибиотици значително повишава ФЕО1, QoL и продължителността на живота при МВ. За съжаление все още не е изяснено точно коя опция – прахова форма или небулизирана, тобрамицин, азтреонам или колистин са най-удачния избор за определени ситуации. Друг неизяснен проблем е, каква е максималната продължителност на лечение с инхалаторни антибиотици.

 

Литература

  1. O’Sullivan BP, Freedman SD. Cystic fibrosis. Lancet 2009; 373: 1891–1904.
  2. Непубл. данни от НЗОК, към 11.01.2016 г.
  3. Henry RL, Mellis CM, Mucoid PL. Pseudomonas aeruginosa is a marker of poor survival in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 1992; 158–161.
  4. Kerem Е., Conway S., Elborn S., Heijerman H. Standards of care for patients with cystic fibrosis: a European consensus, Journal of Cystic Fibrosis 4 (2005), pp 7–26
  5. Mearns MB. Aerosol therapy in cystic fibrosis. Arch Dis Child 1970;45:605–7.
  6. Koerner-Rettberg C, Ballmann M. Colistimethate sodium for the treatment of chronic pulmonary infection in cystic fibrosis: an evidence-based review of its place in therapy. Core Evidence. 2014; 9:99-112. doi:10.2147/CE.S64980.
  7. Gibson RL, Burns JL, Ramsey BW. Pathophysiology and management of pulmonary infections in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 168(8):918–51.
  8. Ruge CA, Kirch J, Lehr CM. Pulmonary drug delivery: from generating aerosols to overcoming biological barriers—therapeutic possibilities and technological challenges, Lancet Respir. Med. 1 (2013) 402–413.
  9. d’Angelo I, Conte C, La Rotonda MI, et al. Improving the efficacy of inhaled drugs in cystic fibrosis: challenges and emerging drug delivery strategies, Adv. Drug Deliv. Rev. 75 (2014) 92 e 111.
  10. Littlewood JM, Koch C, Lambert PA, et al. A ten year review of colomycin. Respir Med. 2000; 94(7):632–640
  11. Ramsey BW, Dorkin HL, Eisenberg JD, et al. Efficacy of aerosolized tobramycin in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med. 1993;328(24):1740–1746.
  12. Oermann CM, Retsch-Bogart GZ, Quittner AL, et al. An 18-Month study of the safety and efficacy of repeated courses of inhaled aztreonam lysine in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2010;45(11):1121–1134.
  13. Hoffman LR, Ramsey BW. Cystic fibrosis therapeutics. The road ahead. Chest. 2013;143(1):207–21
  14. Dolovich MB,Dhand D. Aerosol drug delivery: developments in device design and clinical use, Lancet 377 (2011) 1032–1045.
  15. Parkins MD, Elborn JS. Tobramycin Inhalation Powder_: a novel drug delivery system for treating chronic Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis. Expert Rev Respi Med 2011; 5(5):609-22
  16. Schuster A, Haliburn C, Doring G, et al. Safety, efficacy and convenience of colistimethate sodium dry powder for inhalation (Colobreathe DPI) in patients with cystic fibrosis: a randomised study. Thorax 2013;68:344-50
  17. Conole D, Keating GM. Colistimethate sodium dry powder for inhalation: a review of its use in the treatment of chronic Pseudomonas aeruginosa infection in patients with cystic fibrosis. Drugs. 2014 Mar; 74(3):377-87. doi: 10.1007/s40265-014-0181-0.
  18. Стоянова Г. Определяне на качеството на живот и изследване храчка при деца с муковисцидоза и бронхиектазии, дисертационен труд, МУ-  София 2010
  19. Petrova G, Stratevа T, Miteva D, et al. Antimicrobial susceptibility data of cystic fibrosis Pseudomonas aeruginosa strains before and after initiations of regular treatment with inhaled tobramycin in Bulgaria JIDC 2016 in press
  20. Jensen T, Pedersen SS, Garne S, et al. Colistin inhalation therapy in cystic fibrosis patients with chronic Pseudomonas aeruginosa lung infection. J Antimicrob Chemother 1987; 19(6):831-8
  21. Day AJ, Williams J, McKeown C, et al. Evaluation of inhaled colomycin in children with cystic fibrosis. Proceedings of the 10th International Cystic Fibrosis Congress; 5-10 March 1988; Sydney; Abstract 106
  22. Adeboyeku D, Scott S, Hodson ME. Open follow-up study of tobramycin nebuliser solution and colistin in patients with cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2006; 5(4):261-3
  23. Hodson ME, Gallagher CG, Govan JR. A randomised clinical trial of nebulised tobramycin or colistin in cystic fibrosis. Eur Respir J 2002;20(3):658-64
Влезте или се регистрирайте безплатно, за да получите достъп до пълното съдържание и статиите на списанието в PDF формат.

 

Вашият коментар

Информацията в тази страница е предназначена само за лекари или фармацевти.
Като потвърждавате, че сте медицинско лице, Вие поемате цялата отговорност за анализирането и използването й.

Медицински специалист ли сте?

Да     Не