Ивермектин за лечение на COVID-19 – премиерата се отлага?

Нобеловата награда за медицина през 2015 година е присъдена на Campbell и Omura заради значимият им принос в изследването на медикамент на име „Ivermectin“ – „лекарство чудо“, макроцикличен лактон, представляващ хидрогениран авермектин, произвеждан от бактерия Streptomyces avermitilis. Исторически той е открит през 1975 година, използван за лечение на животни от 1981 г. и за лечение на хора от 1987 г.^1,2 Ivermectin е ефективен срещу голяма група паразити:

• Onchocerca volvulus (онхоцеркоза, „речна слепота“)
• Wuchereria bancrofti (лимфатична филариоза, елефантиаза)
• Ascaris lumbricoides (аскаридоза, „детски глисти“)
• Strongyloides stercoralis (стронгилоидоза)
• Sarcoptes scabiei (скабиес, краста)
• Pediculus capitis (педикулоза, въшки)

Използва се също за лечение на розацея и за контролиране на популацията на насекомите медиатори на други паразитни болести като маларията например. Поради широкият си антипаразитен спектър на действие Ivermectin е в листа на най-важните медикаменти на Световната здравна организация^1,2.

Голямото значение на „лекарството чудо“ става по-ясно след 2012 година след редица проучвания, които показват, че освен антипаразитни, той притежава и противовирусни свойства. Установява се, че Ivermectin е ефективен срещу редица РНК-вируси като човешкият имунодефицитен вирус – 1 (HIV-1), грипа, денга вируса, зика вируса и дори…SARS-CoV-2^1,2.

Противовирусен ефект на Ivermectin в епруветка

Способността на Ivermectin да оказва сходно влияние върху развитието на различни вирусни инфекции се дължи на това, че той повлиява нормални процеси в клетката-гостоприемник, които вирусите „пленяват“, за да се развиват в нея по-ефективно. Въпреки че РНК-вирусите не се реплицират в клетъчното ядро, манипулирането на процеси в него е от голямо значение за размножаването на различни техни представители като HIV-1, грипния вирус, денга вируса, вируса на Западнонилската треска и SARS-CoV-2. Достъпът до тази най-важна част на клетката се осъществява от различни протеини, които с това си качество се превръщат в мишена както за вирусите, така и за медикаментите¹.

Смята се, че един от основните механизми, по които Ivermectin проявява своя вирициден ефект, е чрез свързване на хетеродимера импортин α/β₁, който отговаря за транспорта на молекули от цитоплазмата до клетъчното ядро. Свързването на молекулата на медикамента с т.нар. armadillo repeat domain освен че пречи на импортин α да се свърже с импортин β₁, може също така да дисоциира импортин α/β₁ хетеродимера, с което пречи на транспорта на вирусни протеини до ядрото на заразените клетки (фиг. 1) ^1,3.

Фиг. 1 Схематично представяне на ролята на импортин α/β₁ в транспортирането на клетъчни и вирусни протеини и механизъм на инхибиране от Ivermectin.^1,3

a) Различни клетъчни протеини локализират ядрото посредством действието на импортин α/β₁ хетеродимера, като свързващата част на импортин α (червена ивица) се свързва с импортин β₁, за да направи възможно разпознаването на импортин α в хетеродимера и импортин β₁ да медиира транспорта на тримерния комплекс през комплекс на клетъчните пори (NPC – nuclear pore complex) в стената на клетъчното ядро. Следва освобождаване на протеина в ядрото, което прави възможно транскрипционни фактори да осъществят нормална функция в транскрипционната регулация, напр. имунен отговор срещу вирусна инфекция. Импортин α може да извършва своите функции само когато е свързан с импортин β₁.

b) При вирусни инфекции специфични вирусни протеини (напр. NS5 при денга вируса, зика вируса и Западнонилската треска) могат да се свързват с импортин α/β₁ и да проникват в клетъчното ядро, с което антагонизират имунния отговор срещу вируса. Този механизъм благоприятства вирусната репликация. Кои протеини на SARS-CoV-2 осъществяват тази функция при COVID-19, не е известно.

c) Ivermectin се свързва със свързващата част импортин α(червена ивица) както в комплекса импортин α/β₁, за да го дисоциира, така и в дисоциирания импортин α, за да не може да се свърже с импортин β₁, с което блокира свързването на вирусния протеин и транспорта му до клетъчното ядро.³

Аргументи „За“ използването на Ivermectin при COVID-19

През 2020 година търсенето на противовирусен медикамент, който да бъде ефективен срещу инфекцията със SARS-CoV-2, доведе до масово тестване на молекули in vivo и in vitro, но, за съжаление – в повечето случаи с неубедителен или никакъв ефект. Надежда в тази насока даде in vitro тестването на „лекарството чудо“ Ivermectin от екипа на Leon Caly. В експеримента Vero/hSLAM клетки, заразени с изолат на SARS-CoV-2, биват подложени на действието на 5 µM (микромола) от медикамента. Впоследствие вирусната репликация бива измерена с RT-PCR на ден 0 до ден 3. Така Caly установява, че само за 24 часа вирусната репликация при тези in vitro концентрации на Ivermectin намалява с 93% в супернатантата, представляваща нивото на свободните вируси частици, и на 99.8% в клетките, т.е. не-„пакетираните“ и неосвободени вирусни частици. До 48 часа този ефект се усилва 5000 пъти. Експериментът установява, че концентрацията на Ivermectin, намаляваща вирусната репликация на 50% (IC50), е 2 µM⁴.

Тези in vitro тестове, довели до инициирането на лавина от проучвания върху ефективността на Ivermectin in vivo, са обобщени в таблица 1¹.

Табл. 1 Проучвания върху ефективността на Ivermectin при COVID-19¹

Съкращения:

N – брой пациенти, SC – стандартни грижи, QD – веднъж дневно, BID – два пъти дневно, QID – четири пъти дневно, TID – три пъти дневно, PPE – лични предпазни средства, vs. – срещу, HCQ – хидроксихлорокин, DOC – доксициклин, CQ – хлорокин, ATM – азитромицин, NZX – нанозоксид

В едно от публикуваните проучвания в списание CHEST е направен ретроспективен анализ на досиетата на пролежали в четири лечебни заведения в региона пациенти с COVID-19 (n=280), като ги разделя в две групи – пациенти, лекувани с Ivermectin (n=173) и пациенти, при които не е прилаган Ivermectin (n=107). Пациентите на Ivermectin получавали поне 1 перорална доза от 200 мкг/кг към стандартната провеждана терапия при COVID. Част от пациентите получавали и втора доза на ден 7 от началото на терапията. Ретроспективният анализ на данните показва значително по-ниска смъртност при пациентите, лекувани с Ivermectin (15.0%), спрямо тези, които не са получавали медикамента (25.2%)⁵.

Аргументи „срещу“ използването на Ivermectin при COVID-19

Основният аргумент „Срещу“ използването на Ivermectin за лечение на COVID-19 в клиничната практика е невъзможността да се достигнат плазмени концентрации, които да съответстват на установените In vitro концентрации, ефективни срещу SARS-CoV-2, с тестваните до момента при хора дозови режими на медикамента⁶. Одобрени за приложение в практиката са:

• 150 µg/kg веднъж годишно за лечение на онхоцеркоза;
• 200 µg/kg еднократна доза за лечение на стронгилоидоза;
• 150 – 200 µg/kg два пъти в годината или 300 – 400 µg/kg веднъж годишно в ендемични зони на лимфатична филариоза.

В проучването на Leon Caly концентрацията на Ivermectin, която инхибира с 50% репликацията на SARS-CoV-2 in vitro, е 2 µM. Във фармакокинетични и фармакодинамични проучвания обаче микромоларната концентрация, която достига Ivermectin в кръвта дори при високи дози от 600 µg/kg, е едва 0,12 – 0,14 µM.^7,8

Във фаза I проучване на Guzzo et al. Ivermectin е тестван при хора в дози до 2000 µg/kg (от 333 до 2000 µg/kg – 30 до 120 mg/дневна доза), без да показва значими странични ефекти, макар че в проучването им не са били включвани бременни и кърмещи жени, хора с болести на централната и периферната нервна система, с артериална хипертония, астма или други белодробни болести, с болести на гастро-интестиналния тракт, със сърдечносъдови, чернодробни или бъбречни болести, с алергии и злоупотреба с алкохол.⁶ Математически тази доза би достигнала микромоларни концентрации в кръвта 0,24 µM.

В систематичен анализ на наличните in vitro данни за плазмените и тъканните концентрации на медикаменти, предполагаемо ефективни срещу SARS-CoV-2, Arshad et al. оценяват терапевтичния потенциал на различни медикаменти, като изчисляват математически и предполагаемите концентрации, които различните молекули достигат в белия дроб. Според тях само 14 от 56 от тестваните медикаменти достигат отношение на 90% ефективна концентрация (EC₉₀) към максимална плазмена концентрация (Cmax) при одобрения за приложение при хора с дозов режим над 1 и Ivermectin не е сред тези 14 медикамента. От друга страна обаче математическите им изчисления показват, че той има потенциала да достигне концентрации в белия дроб 10 пъти над 50% ефективната концентрация (EC₅₀) ⁹.

Друг значим проблем освен недостижимите необходими IC₅₀ за Ivermectin в плазмата, с одобрените и тестваните до момента дозови режими е фактът, че той инхибира действието на канали в клетката, които отговарят за осъществяването на нормални клетъчни процеси. Освен описаният вече Импортин α/β транспорт през стената на клетъчното ядро, медикаментът потиска, макар и със значително по-големи IC₅₀ (6 – 17 µM), и 3 важни при бозайниците P-тип АТФ-ази: сарко-ендоплазмена ретикулумна Ca²⁺-АТФ-аза (SERCA), Na⁺/K⁺-АТФ-аза и H⁺/K⁺-АТФ-аза. Тези разнопосочни ефекти на Ivermectin върху различни клетъчни канали създава предпоставки за разнообразни и непредвидими странични ефекти при прилагане на по-високи дози с цел достигане на противовирусен ефект.¹⁰

Ивермектин за лечение на COVID-19
в световните препоръки

Приложението на Ivermectin в лечението на COVID-19 в България доби голяма популярност с протокола на EVMS (Eastern Virginia Medical School), съставен от Paul Marik. В него медикаментът се препоръчва във всички фази на болестта, както за профилактика, така и за лечение, без значение от тежестта на протичането.¹¹

Във всички останали изработени до момента насоки и препоръки обаче Ivermectin или изобщо не се споменава, или не се дават категорични препоръки за неговото използване за профилактика и лечение на COVID-19 поради липса на достатъчно научни данни.^12-18

През изминалата 2020 година такива препоръки за лечение на COVID-19 публикуваха World Health Organization (WHO), National Institute of Health (NIH), European Respiratory Society (ERS), American Thoracic Society (ATS), Chinese National Health Commission (CNHC) и други. Ето някои от тях:

Updated guidance on the management of COVID-19: from an American Thoracic Society/European Respiratory Society coordinated International Task Force (29 July 2020).

• Ivermectin не се споменава в терапевтичния алгоритъм.

WHO Clinical management of COVID-19. Interim guidance. (27 May 2020)

• Ivermectin не се споменава в терапевтичния алгоритъм.

NHS Clinical practice guide for improving the management of adult COVID-19 patients in secondary care.

• Ivermectin не се споменава в терапевтичния алгоритъм.

NICE COVID-19 rapid guideline: managing suspected or confirmed pneumonia in adults in the community.

• Ivermectin не се споменава в терапевтичния алгоритъм.

NIH Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines.

• Няма достатъчно данни за препоръка „за“ или „против“ приложението на Ivermectin за лечение на COVID-19. Необходими са повече данни от добре проведени проучвания с достатъчно пациенти и достатъчно добър дизайн.

Recommendations for COVID-19 clinical management. National Institute for the Infectious Diseases “L. Spallan-zani”, IRCCS, Rome, Italy.

• Ivermectin не се споменава в терапевтичния алгоритъм.

Chinese Clinical Guidance for COVID-19 Pneumonia Diagnosis and Treatment (7^th edition).

• Ivermectin не се споменава в терапевтичния алгоритъм.

Ivermectin за приложение в практиката 

Скоро Изпълнителна агенция по лекарствата регистрира Ivermectin за хуманна употреба в България под търговското наименование Huvemec. Таблетката е 3 мг, а максималната доза за хора над 80 кг – 18 мг. Медикаментът е регистриран за лечение на стронгилоидозa. Сред честите странични ефекти са:

• Повишени чернодробни ензими.
• Левкопения.
• Лимфаденопатия.
• Болка в корема.
• Диария.
• Гадене.
• Повръщане.
• Безапетитие.
• Сънливост.
• Объркване.
• Психични отклонения.
• Обрив.

В САЩ Центърът по ветеринарна медицина на Агенцията по храните и лекарствата излезе с предупредително съобщение още през април 2020 година: „Не използвайте Ivermectin, предназначен за лечение на животни, за да лекувате COVID-19 при хора.“¹⁹.

На 04. 02. 2021 г. компанията MERCK, която произвежда Ivermectin в САЩ (т.нар. „Stromectol^®”) също публикува съобщение на своя уебсайт ²⁰, което гласи:

• Няма научни основания за търсене на потенциален терапевтичен ефект на Ivermectin срещу COVID-19 в предклиничните проучвания.
• Няма научни данни за клинична активност или ефективност при пациенти с COVID-19.
• Данни за безопасността на Ivermectin в повечето проучвания липсват.

Послания за клиничната практика

1. Приложението на Ivermectin за лечение на COVID-19 в препоръчителните според кратката характеристика на продукта дози, дори в максималните дози, тествани в проучвания, вероятно няма да бъде токсичен за организма, но липсват достатъчно научни данни за възможна ефективност срещу SARS-CoV-2.
2. Липсват убедителни доказателства в полза на предположението, че в субоптимални дози Ivermectin редуцира вирусната репликация в началото на инфекцията, подпомага организма по-бързо да се организира и дава по-ефективен имунен отговор.
3. Съществува риск инхибирането на белтъчните канали, които SARS-CoV-2 вероятно използва, за да потисне имунния отговор срещу себе си, да създаде предпоставки за обратна реакция на организма – по-силен имунен отговор, който в много случаи е проблем при COVID-19.
4. Разработването на Ivermectin с продължително действие или за инхалаторно приложение и комбинирането му с други медикаменти с ефективност срещу SARS-CoV-2 може да даде възможност за локално депозиране на по-високи дози при по-ниски, нетоксични дози на приложение, които да бъдат по-ефективни от одобрените до момента ²¹.
5. Десетките проучвания, които скоро ще бъдат публикувани, ще дадат повече яснота за това дали „лекарството чудо“ може да сътвори чудо и в борбата със SARS-CoV-2.
6. До момента все още липсват достатъчно убедителни научни данни, за да можем свободно да предписваме Ivermectin за лечение на COVID-19 с убедеността, че помагаме на своите пациенти.
7. Литература:
8. Jans D, Wagsta KM Ivermectin as a broad-spectrum host-directed antiviral: the real deal? Cells 2020, 9, 2100
9. Omura S, Crump A Ivermectin: panacea for resource-poor communities? Trends in Parasitology, September 2014, 30(9)
10. Yang S, Atkinson S, Wang C, et al. The broad spectrum antiviral ivermectin targets the host nuclear transport importin α/β1 heterodimer. Antiviral Research 177 (2020) 104760
11. Caly L, Drucea J, Cattona M, et al. The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Research 178 (2020) 104787
12. Rajter JC, Sherman MS, Fatteh N, et al. ICON (Ivermectin in COvid Ninteen) study: Use of ivermectin is associated with lower mortality in hospitalized patients with COVID-19. Chest 2020.
13. Guzzo C, Furtek C, Porras A, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of escalating high doses of Ivermectin in healthy adult subjects. Journal of Clinical Pharmacology, 2002;42:1122-1133
14. Smit M, Ochomo E, Waterhouse D, et al. Pharmacokinetics-pharmacodynamics of high-dose Ivermectin with dihydroartemisinin-piperaquine on mosquitocidal activity and QT-Prolongation (IVERMAL). Clin Pharmacol Ther. 2019 Feb;105(2):388-401.
15. Momekov G, Momekova D Ivermectin as a potential COVID-19 treatment from the pharmacokinetic point of view: antiviral levels are not likely attainable with known dosing regimens, Biotechnology & Biotechnological Equipment, 2020; 34:1, 469-474
16. Arshad U, Pertinez H, Box H, et al. Prioritisation of anti-SARS-CoV-2 drug repurposing opportunities based on plasma and target site concentrations derived from their established human pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther. 2020 Oct;108(4):775-790.
17. Pimenta P, Silva C, Noel F. Ivermectin is a nonselective inhibitor of mammalian P-type ATPases. Naunyn-Schmied Arch Pharmacol (2010) 381:147–152.
18. Marik P. EVMS critical care COVID-19 management protocol. December 27th, 2020;
19. Bai C, Chotirmall SH, Rello J, et al. Updated guidance on the management of COVID-19: from an American Thoracic Society/European Respiratory Society coordinated International Task Force, 2020; Eur Respir Rev 2020; 29: 200287
20. https://www.who.int/publications/i/item/clinical-management-of-covid-19
21. https://www.gettingitrightfirsttime.co.uk/wp-content/uploads/2020/12/Covid19-Clinical-Practice-Guidance-S-FINAL.pdf
22. COVID-19 rapid guideline: managing suspected or confirmed pneumonia in adults in the community. London: National Institute for Health and Care Excellence (UK); 2020 Apr 23
23. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Available at https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/antiviral-therapy/ivermectin/
24. Nicastri E, Petrosillo N, Ascoli Bartoli T, et al. National Institute for the Infectious Diseases „L. Spallanzani“, IRCCS. Recommendations for COVID-19 clinical management. Infect Dis Rep. 2020;12(1):8543.
25. China National Health Commission. Chinese Clinical Guidance for COVID-19. Pneumonia Diagnosis and Treatment (7th edition). 2020. http://kjfy.meetingchina.org/msite/news/show/cn/3337.html#
26. https://www.fda.gov/animal-veterinary/product-safety-information/fda-letter-stakeholders-do-not-use-ivermectin-intended-animals-treatment-covid-19-humans
27. https://www.merck.com/news/merck-statement-on-ivermectin-use-during-the-covid-19-pandemic/
28. Bray M, Rayner C, Noel F, Jans D, Wagstaff K. Ivermectin and COVID-19: A report in Antiviral Research, widespread interest, an FDA warning, two letters to the editor and the authors‘ responses. Antiviral Research 178 (2020) 104805