Златимир Коларов – д-р, професор,
д.м.н. Десислава Калинова – д-р, главен асистент,
д.м. Клиника по ревматология, Медицински университет, София, УМБАЛ „Св. Ив. Рилски”
Системните заболявания на съединителната тъкан (СЗСТ) са хетерогенна група ревматични заболявания, най-общо характеризиращи се с разнообразни органни прояви и автоимунни феномени, проявяващи се с положителни автоантитела. Към групата системни автоимунни заболявания на съединителната тъкан се отнасят1:
• системен лупус еритематозус (СЛЕ)
• прогресивна системна склероза (ПСС)
• полимиозит/дерматомиозит (ПМ/ДМ)
• синдром на Сьогрен
• недиференцирана колагеноза
• ревматоиден артрит (въпреки че според класификацията на ревматичните болести е възпалително-ставно заболяване, но наличието на системни, извънставни прояви при някои от пациентите ни дава основание да го отнесем към групата на системните заболявания на съединителната тъкан).
Именно СЗСТ с многообразието от органни прояви определят интердисциплинарния подход на специалността „Ревматология”.
Белите дробове често са „място“ на имунен конфликт сред болните със СЗСТ. Терминът интерсална бтициелодробна болест обединява група от нозологични единици, характеризиращи се с възпаление и последваща интерстициална белодробна фиброза, чиято прогресия води до нарушена газова обмяна. Клиничните прояви при интерстициалната белодробна болест са представени от задух при физически усилия, персистираща кашлица, която не винаги е продуктивна, и общи прояви (астеноадинамия, редукция на тегло)2.
През 2002 год. The American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) ревизират оригиналната класификация на интерстициалните белодробни болести (ИББ), като заменят термина interstial lung disease (ILD) с diffuse parenchymal lung disease (DPLD, дифузна паренхимална белодробна болест, ДПББ), подчертавайки, че патологичният процес е локализиран в белодробния паренхим3,4. Първичното място на увреждане при ИББ е интерстициума, който включва пространството между епителиалната и ендотелиалната базална мембрана, като често са засегнати и периферните въздушни пътища и съдовете около тях4. Последват още няколко ревизии на класификацията на ДПББ, като според последната ревизия на ATS/ERS от 2013 год. дифузната паренхимна белодробна болест включва 4 основни групи заболявания5:
• ДПББ с установена причина – прием на медикаменти; системни заболявания на съединителната тъкан; инхалиране на различни вещества – азбест, силиций.
• Грануломатозна ДПББ – саркоидоза.
• Редки ДПББ – лимфангиолейомиоматоза (ЛАМ); белодробна Лангерхансова клетъчна хистиоцитоза (ЛКХ); еозинофилна пневмония (ЕП); белодробна алвеоларна протеиноза (БАП).
• Идиопатична интерстициална пневмония (ИИП). От своя страна ИИП се разделя на4,5:
• Обикновена интерстициална пневмония (usual interstial pneumonia, UIP), която включва идиопатичната белодробна фиброза (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)
• Дифузно алвеоларно увреждане (diffuse alveolar damage, DAD)
• Организирана пневмония (organizing pneumonia, OP)
• Лимфоцитна интерстициална пневмония (lymphocytic interstial pneumonia, LIP)
• Десквамативна интерстициална пневмония (desquamative interstial pneumonia, DIP)
• Респираторен бронхиолит интерстициално белодробно заболяване (respiratory bronchiolitis interstial lung disease, RB-ILD).
Диагнозата при ИББ се основава на клиничните симптоми, физикалния преглед, радиографските образи и хистопатологичния резултат или може да се заключи, че е необходим мултидисциплинарен подход при поставяне на диагноза. И СЗСТ, и ИББ изискват интердисциплинарен диагностичен подход3,5.
Системни заболявания на съединителната тъкан и интерстициална белодробна болест (CTDs-ILD)
Проявите на ИББ (ILD) могат да бъдат първата клинична изява при СЗСТ и да предхождат с години развитието на други клинични симптоми. Доказването на ILD налага търсенето на стигми за колагеноза като синдром на Рейно (обективизиран чрез капиляроскопия), характерни кожни лезии (папули на Gottron, хелиотропен обрив, склеродактилия, дискоидни лезии, „пеперудообразен“ обрив), ксеростомия, ксерофталмия, артрит/артралгии, миозит/миалгии и т.н.6.
При болните със CTDs-ILD се установяват комбинации от хистологични модели (фиг. 1), като най-често се среща неспецифичната интерстициална пневмония (NSIP), последвана от обикновената интерстициална пневмония (UIP). Организираната пневмония (OP) се наблюдава най-често при болни с полимиозит и ревматоиден артрит, докато лимфоцитна интерстициална пневмония (LIP) при синдром на Сьогрен и ревматоиден артрит.
Дифузното алвеоларно увреждане (DAD) се среща по-рядко, като е доказано сред болни с полимиозит, ревматоиден артрит, системен лупус еритематозус, недиференцирана колагеноза2. ILDs са описани при всички видове колагенози, срещат се при около 15% от болните със системни заболявания на съединителната тъкан, като най-често са установени при прогресивната системна склероза2. В табл. 1 са обобщени белодробните усложнения, развиващи се в контекста на различните системни заболявания на съединителната тъкан2.
От изложеното по-горе става ясно, че най-честите CTDs-ILD са неспецифичната интерстициална пневмония и обикновената интерстициална пневмония. CTDs-ILD имат хистологична и радиографска характеристика, подобна на тази при идиопатичните форми8. Проведените проучвания, след ревизиране на класификацията на ILDs от ATS/ERS (2002 год.), установяват, че най-честият хистологичен модел на CTDs-ILD е неспецифичната интерстициална пневмония, с изключение само на ревматоидния артрит, където най-често се наблюдава обикновена интерстициална пневмония9. Подобно на идиопатичните форми, и при CTDs-ILD определянето на хистологичния вариант има значение по отношение на прогнозата. Установено е, че неспецифичната интерстициална пневмония (NSIP) има по-добра прогноза в сравнение с обикновената интерстициална пневмония (UIP), характеризираща болестта идиопатична белодробна фиброза (ИБФ), и тъй като най-честият хистологичен вариант при ILD-CTDs е NSIP, вероятно това определя по-благоприятното протичане и по-дългата преживяемост сред болните с колагеноза и интерстициално белодробно засягане10. Y. Nakamura и сътр. установяват, че UIP при CTDs има по-благоприятен ход в сравнение с UIP при ИБФ11. Изключение от това по-благоприятно протичане на CTDs-ILD прави криптогенно организираната пневмония (КОП, COP), като е доказано, че при болните със системни заболявания на съединителната тъкан OP има по-агресивен ход в сравнение с идиопатичните форми12.
В кратко изложение разглеждаме най-честите идиопатични ИББ – ИБФ/ идиопатична обикновена интерстициална пневмония (IPF/UIP), идиопатична неспецифична интерстициална пневмония (NSIP), тъй като е необходимо да бъдат разграничавани от CTDs-ILD.
Идиопатична белодробна фиброза/Обикновена интерстициална пневмония
Идиопатичната белодробна фиброза (ИБФ, IPF) е хронична, фиброзираща интерстициална пневмония, развиваща се при пушачи, с хистологична характеристика на UIP, неповлияваща се от терапия, което определя лошия ход на болестта13. Типичният хистологичен модел на UIP включва: дифузно клетъчно възпаление, фибробластни фокуси, представени от миофибробласти и промени тип пчелна пита14. Освен характерните хистологични белези, изключването на вторична причина за ILD, компютърнотомографският образ, рестриктивният тип дихателна недостатъчност, нарушената дифузия на газове са необходими критерии за поставяне на диагноза ИБФ15. При ИБФ е установено, че основна роля имат алвеоларните епителни клетки, които чрез различни цитокини – ендотелин-1; TGFβ (трансформиращ растежен фактор бета); TNFα (тумор некротизиращ фактор алфа) активират фибробластите, продуциращи екстрацелуларни матриксни протеини, водещи до развитието на интерстициална фиброза16,17. Типичният радиографски образ е представен от двустранни, симетрични ретикуларни засенчвания, локализирани предимно субплеврално и задно базално. Промените тип пчелна пита са характерна находка при UIP, докато промени тип матово стъкло се срещат рядко18-20.
Идиопатична неспецифична интерстициална пневмония (NSIP)
NSIP се среща по-често при жени на средна възраст и обикновено се асоциира със СЗСТ. NSIP се разделя на клетъчна и фибротична форма. Хистологичните промени при NSIP са представени от задебелени алвеоларни септи, клетъчен възпалителен инфилтрат, съставен от лимфоцити и плазматични клетки (клетъчна NSIP), докато фибротичната форма се характеризира с развиваща се фиброза в интерстициума при запазена алвеоларна „архитектура“20-22. Радиографският образ включва промени тип „матово стъкло“, локализирани в долните белодробни дялове и перибронхиално, като промените „пчелна пита“ се срещат по-рядко19.
Различаването на UIP от NSIP има важна прогностична стойност, тъй като идиопатична UIP има лоша прогноза и липсва подходящо лечение, докато идиопатична NSIP е със сравнително добра прогноза и болните отговарят на терапията с противовъзпалителни средства.
ИББ в контекста на различните СЗСТ
Прогресивната системна склероза е колагенозата, която най-често се асоциира с белодробно увреждане или под формата на ИББ, или под формата на пулмонална артериална хипертония (първична или вторична при ИББ)1.
Прогресивната системна склероза (ПСС) е клинично хетерогенна, мултисистемна, прогресираща автоимунна болест, която се характеризира с увреждане на микроциркулацията и отлагане на съединителната тъкан в кожата и вътрешните органи23. Системната склероза се характеризира с разнообразни клинични симптоми и синдроми, описани в табл. 324. Кожното засягане, наричано още склеродерма, е най-характерният клиничен симптом при системната склероза.
ПСС се разделя на два вида – ограничена и дифузна.
Ограничената системна склероза се проявява със склеродермия главно на ръце, предмишници, по-малко на лице и шия, и засягане на различни вътрешни органи.
Дифузната системна склероза се характеризира с дифузна кожна склероза и висцерализация25,26.
В патогенезата на системната склероза имат роля три основни патологични процеса: увреждане на микросъдовете и развитието на васкулопатия, индуциране на автоимунен отговор и генерализирана фиброза в кожата и вътрешните органи. Ясно е, че при системната склероза се индуцира автоимунен отговор – клетъчен и хуморален27. Не е ясно обаче каква е точната роля на автоантителата (ААт) и възпалителните клетки в патогенезата на склеродермията. Сред някои автори се прокрадва мнението, че отключения автоимунен отговор и синтезираните антитела (Ат) са просто епифеномен на болестния процес28. Други автори разделят антителата, позитивиращи се при системна склероза, на две групи. В първата група са включени автоантитела, за които е установено, че имат пряка патогенетична роля, тъй като участват в процеса на тъканно увреждане при склеродермия28. Другата група включва антитела, насочени срещу различни нуклеарни структури (Scl-70; CENP; RNA polymerase I; RNA polymerase III; нуклеоларни протеини – U3RNP, Th/To). Всяко едно от тези антитела се асоциира със специфичен клиничен фенотип, характеризиращ се с определени органни прояви. Ролята на тези автоантитела в патогенетичния процес обаче не е изяснена28.
При 60-70% от пациентите със системна склероза се позитивират едно от трите най-често срещани антитела при тази колагеноза, наричани от някои автори склеродерма-специфични антитела – антицентромерни (анти-CENP) Ат, антитопоизомеразни (анти-Scl-70) Ат и антитела срещу РНК полимераза III29. В табл. 4 са представени склеродерма-специфичните Ат и свързаните с тях клинични прояви25.
В обобщение може да заключим, че анти-Scl-70 и анти-РНК полимераза ІІІ Ат се асоциират с ИББ, докато при болните с ограничена склеродермия и положителни анти-CENP Ат има нисък риск за развитие на белодробна фиброза, но повишен риск за пулмонална артериална хипертония30.
Най-честата ИББ сред болни с ПСС е NSIP, характеризираща се с типичен радиографски образ, представен от промени тип „матово стъкло“, фини ретикуларни засенчвания, разположени базално и субплеврално, промените тип „пчелна пита“ са незначително представени8. Установяването на промени тип „пчелна пита“ при диагностициране на ILD корелира с рестриктивен тип дихателна недостатъчност и лоша прогноза31.
Автоимунните миозити (полимиозит, дерматомиозит) са група системни автоимунни болести, характеризиращи се с хронично мускулно възпаление, резултат от активиране на клетъчния и хуморалния имунен отговор, имуногенетични вариации и позитивиране на ААт в серума на някои болни32. Най-общо автоимунните миозити се проявяват с33:
• Прогресираща, симетрична, проксимална мускулна слабост.
• Повишено серумно ниво на мускулните ензими – креатинфосфокиназа (КФК), лактатдехидрогенеза (ЛДХ), алдолаза.
• Електромиографски промени.
• Структурни и/или възпалителни измененения в биоптат от мускулна тъкан.
• Екстрамускулни прояви с ангажиране на кожа, стави, бял дроб, сърце, гастроинтестинален тракт.
Засягането на белия дроб е най-честата екстрамускулна проява, развиваща се в хода на миозит34. Различни автори описват белодробно ангажиране по типа на ИББ между 20-30% от болните с миозит, като най-често представеният хистологичен модел е NSIP34. Интерстициалното белодробно засягане се характеризира с рестриктивен тип вентилаторна недостатъчност и фиброза, доказана рентгенографски или компютърнотомографски (КТ)35. Измененията тип „матово стъкло“, установени чрез високоразделителна КТ, са белег на алвеолит, което е остра проява на болестта33. Някои автори предполагат, че хистопатологичната находка предсказва хода на белодробното заболяване. Установено е, че NSIP и OP имат благоприятна прогноза, докато UIP и дифузното алвеоларно увреждане са с лоша прогностична стойност36. Участието на хуморалния имунен отговор в патогенезата на възпалителните мускулни заболявания се подкрепя от позитивирането на АAт в серума на някои болни и установяването на С5-С9 мембранен комплекс, както и отложени Ат в мускулните съдове37. AAт се установяват между 55 и 80% от болните с миозит37. Важно е да се обърне внимание на Ат, които се асоциират с ИББ, съответно това е групата на антисинтетазни Ат (анти-Jo-1, PL12, PL-7, EJ, OJ, KS, Zo, Ha) и анти-CADM-140 (анти-MDA-5) Ат. Антисинтетазните Ат се асоциират със синдром, характеризиращ се с типични клинични прояви като „mechanic hand“ („ръце на механик“, представящи се с хиперкератоза и фисури по палмарната и латералната повърхност на пръстите на ръцете), неерозивен артрит, синдром на Рейно, температура, ИББ, обрив, типичен за дерматомиозит – при някои болни38. Установено е, че около 30% от болните с миозит и антисинтетазни Ат развиват ИББ. Анти-Jo-1 Ат се позитивира между 50 и 75% от болните с миозит и ILD. Не е установена връзка между тежестта на мускулно/кожно засягане и белодробната находка39.
Другите Ат, които се асоциират с ИББ, са антиCADM-140 Ат, насочени срещу специфичен антиген melon oma differentiated antigen (MDA-5) и свързани с клиничен фенотип, представен от амиопатичен дерматомиозит, бързо прогресираща ИББ, васкулопатия и дигитални улцерации40.
UIP е най-честият хистологичен вариант сред болните с ревматоиден артрит. Ревматоидният артрит (РА) е автоимунно заболяване, с неясна етиология, хроничен ход, засягащо ставите и водещо до развитие на симетр ичен, ерозивен синовит6. Честотата на РА е между 1 и 2% от общата популация, като по-често се среща при жени, в съотношение ж:м – 3:12. При около 50% от болните с РА се доказват извънставни прояви като: спленомегалия, перикардит, васкулит, подкожни нодули, белодробно засягане 7. Според различни изследвания плевро-пулмоналните усложнения са установени между 4 и 68% от болните с РА, като обикновено се развиват в първите 5 години от поставяне на диагнозата41. Най-ранните белодробни усложнения са проявите от страна на дихателните пътища, съответно констриктивен бронхиолит, фоликуларен бронхиолит и цилиндрични бронхектазии42,43. ИББ в хода на ревматоиден артрит се среща два пъти по-често при мъжете, особено между 50 и 60 годишна възраст44. Няколко изследвания потвърждават, че най-честият радиографски образ на ИББ сред болните с РА е UIP, като при високоразделителна КТ (ВРКТ) се установяват периферни ретикуларни засенчвания и промени тип „пчелна пита“45.
Системният лупус еритематозус (СЛЕ) е хронична, мултисистемна автоимунна болест с неизвестна етиология, характеризираща се с наличието на ААт срещу нуклеарни антигени и отлагания на имунни комплекси в различни органи, които предизвикват различни органни клинични симптоми1. В сравнение с другите CTDs ИББ при СЛЕ се среща рядко, въпреки че дискретни промени (промени тип „матово стъкло“, интерлобуларни септални линии, паренхимални бандове) при КТ са установени при около 1/3 от асимптомните болни46.
Синдромът на Sjögren представлява бавно прогресиращо автоимунно заболяване, характеризиращо се с лимфоцитна инфилтрация на екзокринните жлези (най-вече слюнчени и слъзни), като в резултат се стига до редуцирана секреторна функция и сухота в очите и устата – т.нар. sicca syndrome. Почти половината от пациентите развиват и екстрагландуларни прояви като лимфоцитни натрупвания в епитела на белия дроб и бъбреците, кожен васкулит, периферна невропатия и гломерулонефит1. Хистологичните модели на ИББ, които се асоциират със синдрома на Сьогрен, са NSIP, бронхиолит, OP, UIP, като най-често се наблюдава NSIP 47.
Смесената съединително тъканна болест (Болест на Sharp, ССТБ) e припокриващ синдром, който обединява клинични прояви, характерни за СЛЕ, ПСС, миозит, РА с положителни анти-U1RNP Aт. Най-ранните клинични прояви и симптоми на ССТБ включват: дифузен оток на пръстите на ръцете, артрит, синдром на Рейно, миозит, склеродактилия1. Важно е да се отбележи, че в множество случаи ССТБ постепенно еволюира в изчистена картина на РА, СЛЕ или ПСС, като това се случва достатъчно често, за да бъде подложено на съмнение дали ССТБ (синдром на Sharp) реално съществува1. В хода на заболяването може да се наблюдава бъбречно, неврологично, белодробно и сърдечно ангажиране. ИББ е установена при 66% от болните със ССТБ. Промените тип „матово стъкло“ (78%), леко изразена фиброза и паренхимални линии (21%) са най-честите радиографски находки. Периферно разположените лезии, ангажирането на долните белодробни дялове и липсата на промени тип „пчелна пита“ съответсват на NSIP8.
Лечение на CTDs-ILD
Терапевтичният подход при CTDs-ILD се определя от степента на белодробно засягане, като терапевтичните опции включват прилагането на кортикостероид (0.5 – 1 mg/kg) в комбинация с имуносупресор. Утвърдените имуносупресорни медикаменти с доказан ефект при CTDs-ILD са8:
• Cyclophosphamide 10-15 mg/kg, приложен интравенозно на три седмични интервала в продължение на 6 месеца.
• Azathioprine 1-2mg/kg, препоръчва приложение в продължение на 2-3 години.
• Mycophenolate mofetyl 2 gr.
• Rituximab по 1 gr интравенозна апликация на 1 и 14 ден.
Послания за клиничната практика
СЗСТ се асоциират с широк спектър от белодробни усложнения, сред които и ИББ. Проявите на ИББ могат да предхождат симптомите на съединителното тъканно заболяване. Опорни точки при диагностициране на ИББ са радиографския образ на NSIP, едновременно ангажиране на интерстициум и бронхиоли, като ВРКТ остава основно средство при диагностициране на ИББ.
Поставянето на диагноза ИББ задължително налага търсенето на клинични и имунологични стигми за СЗСТ (ПСС, миозит с антисинтетазен синдром, РА) тъй като това определя ранна диагноза и правилно терапевтично поведение. От друга страна, заболявания като системна склероза, миозит налагат провеждане на скринингови образни и функционални изследвания за доказване или отхвърляне на ИББ.
CTDs-ILD налагат мултидисциплинарен подход, включващ клинични, радиографски и хистологични изследвания, осигуряващи по-точна диагноза и правилен терапевтичен подход.
Литература:
1. Hochberg M., Silman A., Smolen J., et al. Rheumatology 5th edition, vol.2, 2011, Expert Consult Premium, sec. 10 Connective tissue disorders, 1223-1339.
2. Marigliano B., Soriano A., Margiotta D., et al. Lung involvement in connective tissue diseases: A comprehensive review and a focus on rheumatoid arthritis. Autoimmune reviews 2013; 12: 1076-1084.
3. American Thoracic Society/European Respiratory Society. International multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165 (2): 277-304.
4. Demedts M., Costabel U.. ATS/ERS International multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstial pneumonias. Eur Respir J 2002; 19 (5): 704706.
5. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Update of the International multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188 (6): 733-748.
6. Carrera L.G. et Herman G. B. Pulmonary manifestations of collagen diseases. Arch Bronconeumol. 2013; 49 (6): 249-260.
7. De Lauretis A., Veeraraghavan S., Renzoni S. Connective tissue disease-associated interstial lung disease; how does it differ from IPF? How should the clinical approach differ? Chron Respir Dis 2011: 8 (1): 53-82.
8. Ysamat Marfa R., Benito Ysamat A., Espejo Perez S., et al. Lung disease associated with connective tissue disease. Radiology 2013; 55: 107-117.
9. Polleti V., Romagnoli M., Piciucchi S. Current status of idiopathic nonspecific interstial pneumonia. Semin Respir Crit Care Med 2012; 33 (5): 440-449.
10. Tanaka N., Kim J.S., Newell J.D., et al. Rheumatoid arthritis-related lung diseases: CT findings. Radiology 2004; 232 (1): 81-91.
11. Nakamura Y., Chida J.D., Suda T., et al. Nonspecific interstial pneumonia in collagen vascular disease: comparison of the clinical characterisric and prognostic significance with usual interstial pneumonia. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2003; 20 (3): 235-241.
12. Yoo J.W., Song J.W., Jang S.J., et al. Comparison between cryptogenic organizing pneumonia and connective tissue disease related organazing pneumonia. Rheumatology (Oxford) 2011; 50 (5): 932-938.
13. Kim Dong Soon, Harold R.C., Talmadge E.K.. Classification and natural history of the idiopathic interstial pneumonias. Proc Am Thorac Soc 2006; 3 (4): 285-292.
14. Katzenstein A.L. and J.L. Myers. Idiopathic pulmonary fibrosis: clinical relevance of pathologic classification. Am J Resp Crit Care Med 1998; 157 (p.1): 1301-1315.
15. Raghu G., Mageto Y.N., Lockhart D., et al. The accuracy of the clinical diagnosis of new-onset idiopathic pulmonary fibrosis and other interstial lung disease: a prospective study Chest 1999; 116 (5): 1168-1174.
16. Selman M., King T.E Jr, and A. Pardo. Idiopathic pulmonary fibrosis: prevailling and evolving hypotheses about its pathogenesis and implication for therapy. Ann Inter Med 2001; 134 (2); 136-151.
17. Selman M. and A. Pardo. The epithelial/fibroblastic pathway in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol 2003; 29 (3 Suppl): S93-97.
18. MacDonald S.L., Rubens M.B., Hansell D.M., et al. Nonspecific interstial pneumonia and usual interstial pneumonia; comparative appearances at and diagnostic accurancy of thin-section CT. Radiology 2001; 221: 600-605.
19. Sundaram B., Gross B.H., Martinez F.J., et al. Accuracy of high-resolution Ct in the diagnosis of diffuse lung disease: effect of predominance and distribution findings. Am J Roentgenol 2008; 191: 1032-1039.
20. Kligerman S.J., Groshong S., Brown K.K., et al. Nonspecific interstial pneumonia: radiological, clinical and pathological considerations. Radiographics 2009; 29: 73-87.
21. Silva C.I. and Muller N.L.. Idiopathic interstial pneumonias. J Thorac Imaging 2009; 24: 260-273.
22. Travis W.D., Hunninghake G., King T.E., et al. Idiopathic nonspecific interstial pneumonia, report of an American Thoracic Project. Am J Respir Cri Care Med 2008; 177: 1338-1347.
23. Bolster M. and R. Siver. Clinical features of systemic sclerosis. In Rheumatology edited by: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. ELSEVIER, Toronto, Canada, 2011, 1373-1385.
24. Shoenfeld Y. and P.L. Meroni. Eds. The general Practice Guide to Autoimmune Diseases., PABST Science Publishers, 2012.
25. Mayes M. and S. Assassi. Epidemiology and classification of scleroderma. In Rheumatology edited by: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. ELSEVIER, Toronto, Canada, 2011, 1361-1371.
26. LeRoy E.C., Black C., Fleischmajer R., et al. Scleroderma (systemic sclerosis): classification, subsets and pathogenesis. J Rheumatol 1988; 15: 202-205.
27. Varga J. and R. Lafyatis. Pathogenesis of systemic sclerosis. In Rheumatology edited by: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. ELSEVIER, Toronto, Canada, 2011, 1387-1402.
28. Ho K.T and J.D. Reveille. The clinical relevance of autoantibodies in scleroderma. Arthritis Res Therapy 2003; 5: 80-93.
29. Steen V.D. The many faces of scleroderma. Rheum Dis Clin North Am 2008; 34: 1-15.
30. Hachulla E. Risk factors for death and the 3-year survival of patients with systemic sclerosis; the French ItinerAIR-Sclerodermie study. Rheumatology (Oxford) 2009; 48: 304-308.
31. Bourus D., Wells A.U., Nicholson A.G., et al. Histopathological subsets of fibrosing alveolitis in patients with systemic sclerosis and their relationship to outcome. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1581-1586.
32. Troyanov I., Targoff I., Jean-Luc Tremblay, et al. Novel classification of idiopathic inflammatory myopathies based on overlap syndrome features and autoantibodies. Medicine 2005, 84: 231-249.
33. Vancsa A., Gergely L., Ponyi A., et al. Myositis-specific and myositis-associated antibodies in overlap myositis in comparison to primary dermatopolymyositis: Relevance for clinical classification: Retrospective study of 169 patients. Joint Bone Spine 2010, 77(2): 125 – 130.
34. Fathi M. and I. Lundberg. Interstial lung disease in polymyositis and dermatomyositis. Curr Opin Rheum. 2005, 17 (6): 701-706.
35. I-Jung Chen, Jeong-Jian Wu, Cho-Wei Lin, et al. Interstial lung disease in polymyositis and dermatomyositis. Clin Rheum. 2009, 28: 639-646.
36. Korreda Y., Higashimoto I., Yamamoto M., et al. Clinical and pathological findings of interstial lung disease patients with anti-aminoacyl-tRNA synthetase autoantibodies. Int Med. 2010, 46, 361-369.
37. Lundberg I. The heart in dermatomyositis and polymyositis. Rheumatology, 2006, 45 (4): iv18-iv21.
38. Katzap E., Louise M., LaBarca B., et al. Antisynthetase syndrome. Curr Rheumatol Rep., 2011, 13: 175-181.
39. Ascherman A. Pulmonary complications of inflammatory myopathy. Curr Rheum Rep., 2002, 4: 409-414.
40. Fiorentino D. The mucocutaneous and systemic phenotype of dermatomyositis patients with antibodies to MDA5 (CADM-140): A retrospective study. J Am Acad Dermatol 2011; 65(1): 25-34.
41. Eunice J.K., Harold R.C., Talmadge E.K.. Rheumatoid-associated interstial lung disease: the relevance of histopathologic and radiographic pattern. Chest 2009; 136 (5): 1397-1405.
42. Tansey D.. Variations in histological patterns of interstial pneumonia between connective tissue disorders and their relationship to prognosis. Histopahology 2004; 44: 585-596.
43. Metafrazi Z.M., Georgiadis A.N., Ioannidou C.V., et al. Pulmonary involvement in patients with early rheumatoid arthritis. Scan J Rheumatol 2007; 36: 338-344.
44. Lynch D.A. Lung disease related to collagen vascular disease. J Thorac Imaging 2009; 24: 299-309.
45. Devaraj A., Wells A.U., Hansell D.M., et al. Computed tomographic imaging in connective tissue diseases. Semin Respir Crit Car Med 2007; 28: 389-397.
46. Bankier A.A., Kiener H.P., Weismayr M.N., et al. Discrete lung involvement in systemic lupus erythematosus. Radiology 1995; 196: 835-840.
47. Ito I., Nagai S., Kitaichi M., et al. Pulmonary manifestations of primary Sjögren’s syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 632-638.