Николай А. Янев, СБАЛББ „Света София“
Кореспонденция: Д-р Николай А. Янев, СБАЛББ „Света София”, гр. София, 1431, бул. „Акад. Иван Гешов“ 19, Втора клиника по белодробни болести E-mail: dr.nikolay.yanev@gmail.com
История на инхалаторната терапия
Инхалаторният път на лечение, въпреки представата за съвременен метод, датира от дълбока древност. Инхалаторната терапия се използва от хиляди години, като сведения за това са откритите и изложени в музеи примитивни устройства на древните цивилизации в Египет, Гърция, Индия, Китай и Южна Америка 1,2 .
Терминът „инхалатор“ е въведен през 1778 г. от английския лекар John Mudge, който представя в монографията си „A Radical and Expeditious Cure for a recent Catarrhous Cough“ изобретение за лечение на кашлица с вапоризиран опиум. Сведенията за първата илюстрация на инхалатор са още по-стари – през 1654 г. Christopher Bennet представя в книгата „Theatri Tabidorum“, устройство, което наподобява първообраз на съвременния Turbuhaler (фиг. 1). По-късно през 1764 г. следва рациоанализацията на Philip Stern в книгата „Medical Advice to the Consumptive and Asthmatic People of England“, където е отбелязано, че „единственият възможен път за прием на медикаменти в белите дробове е през дихателните пътища”2.
Търсенето на ефективно лечение на заболявания на дихателните пътища (ДП) като туберкулоза, астма, хроничен бронхит, ларингит, дифтерия и др. води до по-нататъшно усъвършенстване на инхалатора от редица лекари и изобретатели като Sir Charles Scudamore, Francis Ramadge, Sales-Girons (фиг. 2) и Newton, който през 1864 патентова първия прахов инхалатор. Безспорно повратна точка в съвременната медицинска история е изобретението на Charles Thiel – pMDI (Medihaler) през 1950 година2. От този момент започва масовото им производство и инхалаторните устройства са широко въведени в медицинската практика при лечение на социално значимите заболявания астма и ХОББ.
Инхалаторни устройства
Усъвършенстването на техническите параметри на инхалаторните устройства през годините е свързано със стремеж за подобряване на депозицията на активното вещество в белите дробове. Инхалаторният път има редица предимства – бърза абсорбция, голяма и богато кръвоснабдена прицелна площ и избягване на чернодробното елиминиране (first-pass effect)3.
Инхалаторните устройства, използвани в съвременната медицинска практика, включват:
· pMDI (аерозолни инхалатори под налягане с отмерени дози), който може да е комбиниран и с обемна камера (спейсър),
· BA-MDI – активиращи се с вдишването дозираерозоли,
· DPI – сухи прахови инхалатори,
· инхалатори тип „фина мъгла“ (SMI).
В табл. 1 са представени предимствата и недостатъците на изброените устройства.
Ефективността на медикамента, приложен инхалаторно, изцяло зависи от това каква част от него ще достигне до желаното място на депозиция. Депозицията се определя от вида инхалаторно устройство, физикохимичните свойства на активната съставка, особеностите на дихателната система ,както и инхалаторна техника и умение на пациента4. Основните физико-химични параметри, които повлияват депозицията, са представени в табл. 25,6.
Физико-химични параметри на активната съставка
Средният аеродинамичен диаметър (САД) и геометричното стандартно отклонение (ГСО) определят мястото на депозиция на медикамента в дихателната система. Големите частици (> 5 μm) се депозират основно в горните ДП – орофаринкс и трахеобронхиална система поради турбулентността на вдишания въздух, докато частиците с размери 1–5 μm чрез седиментация се натрупват в терминалните бронхиоли и алвеоларните пространства7,8. Голяма част от аерозола с размери на частиците <1 μm (повече от 40%) не достига до бронхите, защото се отделя с издишания въздух. Поради този факт идеалните аерозоли би трябвало да имат САД 1.5 – 5 μm, което ще увеличи депозицията и ще даде по-добър ефект от приложеното лечение9. Това е и заключението в проучването на Usmani et al., в рандомизирано двойно сляпо плацебо, контролирано проучване при пациенти с астма. Същият екип залага в дизайна на проучването си инхалиране при инспираторен дебит от 31 и 67 L/min и установяват намалена депозиция в периферията и повишена в орофаринкса при по-висок инспираторен дебит на големите частици10.
Видове инхалаторни смеси
Активната съставка в pMDI е под формата на разтвор или суспензия, като обикновено са добавени етанол и/или сърфактанти с цел да се осигури течна форма на медикамента и да се запази нейната стабилност във времето11.
Праховата съставка в DPI е с по-добра химическа стабилност в сравнение с течните форми, но много потрудна за производство с оглед на гореизброените физични характеристики. Поради това качеството на депозиция при DPI е зависимо от инхалаторното устройство и праховата субстанция.
Праховата субстанция може да бъде два вида – адхезивни смеси или сферонизирани пелети.
Адхезивните смеси се състоят от микронизирани лекарствени частици с размери от 1-5 μm, прикачени за преносител (лактоза, манитол, сорбитол или глюкоза) със САД от 40 μm.
Сферонизираните пелети са съставени изцяло от частиците на медикамента или смес от медикаменти и микронизиран преносител. Преносителят е необходим, за да разреди и подобри инхалаторните свойства на активната съставка, както и да се отмери точно повторяема доза при всеки прием.
На базата на изброените физични принципи по-горе става ясно, че при такива големи размери на САД е трудна депозицията на медикамента в прицелната площ, ако големите частици (лекарство + преносител) не бъдат деагломерирани или диспергирани при инхалация, за да освободят активната съставка с подходящ САД.
Влияние на инспираторния въздушен поток и вътрешно съпротивление върху ефективността на инхалаторите
Енергията за деагломерация се осигурява от инспираторния въздушен поток (ИВП). В зависимост от влиянието на ИВП върху отделеното количество от медикамента са разработени два типа инхалаторни устройства – зависими и независими.
Независимите инхалатори са разработени да отделят еднакво количество активна субстанция, независимо от ИВП, и осигуряват при различни инхалации в широк диапазон на ИВП еднаква депозиция, независимо от възможностите на пациента. Но при висок ИВП при използване на независим инхалатор сигнификантно намалява фракцията от фини частици, достигнали периферните ДП12.
Зависимите от ИВП инхалатори отделят повече субстанция при висок ИВП, компенсирайки повишеното отлагане в орофаринкса и съответно фракцията от фини частици, достигаща периферията, e малко по-висока20.
Праховите инхалатори преобразуват кинетичната енергия на ИВП в инерционна или фрикционна сила, която разделя медикамента от преносителя12. Тази трансформация е следствие от технически иновации (турбулентни зони на разделяне, завихряне и циркулационни камери) на всеки прахов инхалатор, но определя и неговото вътрешно съпротивление. Инхалаторите с по-високоефективни деагломерационни системи имат по-високо вътрешно съпротивление и подобряват депозицията спрямо тези с ниско13. Инхалирането срещу по-високо вътрешно съпротивление води до допълнително разширяване на горните ДП (орофаринкс и гласни връзки), осигурява по-голям достъп и подобрява депозицията в белите дробове14.
При екзацербация използването на инхалатор с високо вътрешно съпротивление се повлиява в по-слаба степен от подлежащата бронхоконстрикция, в сравнение с тези с ниско съпротивление. При деца и юноши с астма, както и при възрастни пациенти с тежка ХОББ и увредена белодробна функция, инхалаторите с високo вътрешно съпротивление демонстрират редица предимства спрямо DPI с ниско, pMDI и дори pMDI със спейсър15.
В обобщение на изложените дотук данни, „идеалният” DPI инхалатор трябва да е с високо вътрешно съпротивление и зависим от ИВП, но също така от изключителна важност е и пациентският фактор – удобна (многодозов) и лесна форма за употреба .
Пациент и инхалаторна техника
Изключително важен фактор за правилното приложение на инхалаторното лечение е коректната инхалаторна техника. Редица проучвания стигат до извода, че неправилната употреба е много често срещана в клиничната практика и може да допринесе за лош контрол на обструктивното заболяване16,17.
Възможните грешки се разделят най-общо на две групи – зависими от инхалаторното устройство (неправилна подготовка за инхалация) и независими (инхалация през носа или липса на издишване преди провеждане на инхалация).
Едно проучване установява правилна инхалаторна техника само при 19% от наблюдаваните пациенти, като най-честите грешки са представени на фиг. 3. Проведено е обучение за подобряване на инхалаторната техника и един месец по-късно правилна техника се установява при 55,4% от пациентите, което доказва категоричната полза от обучение.
Правилната техника включва няколко основни общи стъпки при всички инхалатори (издишване, инхалиране и задържане на въздуха), но при подготовка на устройството за инхалация има известни различия. Инхалацията с pMDI трябва да се прави бавно (2-6 сек.), докато с DPI – бързо и внезапно. Освен изброеното дотук, трябва да се имат предвид и предпочитанията на пациента – някои пациенти са свикнали с дългогодишна употреба на pMDI и предпочитат приема на медикаменти под тази форма.
Бъдеще на инхалаторната терапия
Въпреки големия брой инхалатори, използвани в клиничната практика през последните десет години, все още има какво да се усъвършенства, както в самото устройство на инхалатора, така и в активната съставка. Повечето от инхалаторните устройства са предназначени главно за пациенти в активна възраст, като на заден план остава възможността за създаване на специализирани педиатрични и гериатрични устройства, които да отговарят на възможностите на тази част от населението. Бъдещият инхалатор е комбинация от сложността да отговаря на всички технически изисквания и простота на употреба от страна на пациента. Не на последно място е и ниската цена, като по този начин ще може да бъде достъпен за по-широк кръг от популацията.
Бъдещето също така ще предложи по-съвършени преносители – фосфолипидни капки – ендогенен компонент на сърфактанта, които, разтваряйки се, ще отдават прикачените към тях активни съставки19.
Инхалаторният път на лечение предлага огромна възможност за разширяване на медикаментозната палитра, която на този етап се изчерпва от бронходилататори, кортикостероиди и някои антибиотици. Разработени са технологии, чрез които ще бъде възможно лечение с микро и макромолекули като ваксини, антитела, цитокини, хормони и др18.
След като в резюме се проследиха техническите достижения от миналото, с поглед към бъдещето може убедено да заключим, както е казал Джеймс Брайс: „Медицината е единствената професия, която непрестанно се стреми да унищожи причината за съществуването си“.
Послания за клиничната практика
Два основни момента трябва да бъдат на вниманието на пулмолога:
· избор на оптимално лечение (инхалатор и доза)
· добра инхалаторна техника.
Как да изберем инхалатора?
1. Изберете медикамент съобразно пациента
2. От наличните инхалаторни устройства изберете това, което допада на пациента и е най-достъпно
3. Обучете пациента и редовно (при всеки преглед) проверявайте инхалаторната техника
Как да обучим пациента на инхалаторната техника?
1. Използвайте достъпен език.
2. Повтаряйте и обяснявайте, демонстрирайте нагледно.
3. Обучете и близките на пациента (особено при деца и хора в напреднала възраст).
Литература
1. Ibrahim M, Verma R, Garcia-Contreras L. Inhalation drug delivery devices: technology update. Med Devices (Auckl). 2015 Feb 12;8:131-9
2. Sanders M. Inhalation therapy: an historical review. PrimCareRespirJ. 2007;16(2):71–81
3. Hess DR. Aerosol delivery devices in the treatment of asthma. Respir Care. 2008;53(6):699–723; discussion 723–725.
4. Chow AH, Tong HH, Chattopadhyay P, Shekunov BY. Particle engineer- ing for pulmonary drug delivery. Pharm Res. 2007;24(3):411–437.
5. Ibrahim M, Garcia-Contreras L. Mechanisms of absorption and elimination of drugs administered by inhalation. Ther Deliv. 2013;4(8): 1027–1045.
6. Verma RK, Ibrahim M, Lucila G-C. Lung anatomy and physiology and their implications for pulmonary drug delivery. In: Nokhodchi A, editor. Pulmonary Drug Delivery: Advances and Challenges. Oxford, UK: John Wiley Publishers; 2014. inpress
7. Heyder J. Particle transport onto human airway surfaces. Eur J Respir Dis Suppl. 1982; 119:29–50.
8. Hinds WC, Liu WC, Froines JR. Particle bounce in a personal cascade impactor: a eld evaluation. Am Ind Hyg Assoc J. 1985;46(9): 517–523.
9. Zanen P, Go LT, Lammers JW. The ef cacy of a low-dose, monodisperse parasympathicolytic aerosol compared with a standard aerosol from a metered-dose inhaler. Eur J Clin Pharmacol. 1998;54(1):27–30.
10. Usmani OS, Biddiscombe MF, Barnes PJ. Regional lung deposition and bronchodilator response as a function of beta2-agonist particle size. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:1497e504.
11. Newman SP. Principles of metered-dose inhaler design. Respir Care. 2005;50(9):1177–1190.
12. de Boer AH, Hagedoorn P, Gjaltema D, et al. Air classifier technology (ACT) in dry powder inhalation part 4. Performance of air classifier technology in the Novolizer multi-dose dry powder inhaler. Int J Pharm 2006; 310:81e9.
13. de Koning JP. Dry powder inhalation: technical and physio- logical aspects, prescribing and use: chapter 2: effect of resistance to airflow on the inspiratory flow curve. Gronin- gen, The Netherlands: University of Groningen; 2001.
14. Ehtezazi T, Horsfield MA, Barry PW, O’Callaghan C. Dynamic change of the upper airway during inhalation via aerosol delivery devices. J Aerosol Med e Off J Int Soc Aerosols Med 2004; 17:325e34.
15. Borgstrom L. On the use of dry powder inhalers in situations perceived as constrained. J Aerosol Med e Off J Int Soc Aerosols Med 2001; 14:281e7.
16. Cochrane MG, Bala MV, Downs KE, et al. Inhaled corticosteroids for asthma therapy: patient compliance, devices, and inhalation technique. Chest 2000; 117: 542–550.
17. Crompton GK, Barnes PJ, Broeders M, et al. The need to improve inhalation technique in Europe: a report from the Aerosol Drug Management Improvement Team. Respir Med 2006; 100: 1479– 1494.
18. Zhou QT, Tang P, Leung SS, et al. Emerging inhalation aerosol devices and strategies: where are we headed? Adv Drug Deliv Rev. 2014;75C:3–17.
19. El-Gendy N., Bailey M., Berkland C. In: Smyth HDC, Hickey AJ, eds. Controlled Pulmonary Drug Delivery. New York, NY: Springer-Verlag; 2011:283-312.
20. Demoly P., Hagedoorn P., de Boer A., The clinical relevance of dry powder inhaler performance for drug delivery, Respiratory medicine 2014,108, 1195-1203,
Статията е подготвена с любезното съдействие на AstraZeneca България