Инхалаторни устройства и техники на инхалиране

Съвременните медикаменти за лечение на бронхообструктивни болести се доставят директно в белите дробове чрез инхалаторни устройства. На съвременния етап на терапевтичните възможности в пулмологията е необходимо задълбочено познаване на инхалаторните медикаменти и устройствата, с които те се доставят, индикациите за приложение, особеностите на доставянето на медикаментите в дихателните пътища (ДП) и тяхното действие там, различните техники на инхалиране, страничните ефекти. Изборът на устройство за оптимално лечение трябва да е строго индивидуално и специфично за всеки пациент. Лекарят би трябвало да се увери, че избраното устройство е най-подходящо за конкретния пациент и че той може и ще го използва правилно. Придържането към инхалаторната терапия изисква избор на подходящото за всеки отделен пациент устройство, носещо подходящия за конкретната патология медикамент или комбинация от медикаменти, съобразено с физическите и ментални възможности на болния. Няма никакъв смисъл в това да се изписва ефективен медикамент в устройство, което пациентът не може да използва правилно.

Инхалаторният път на доставка на медикамента в белите дробове се счита за най-оптималният за постигане на бърз лечебен ефект и оптимален контрол на болните с обструктивни белодробни болести, защото се постигат високи концентрации в мястото на патологичния процес при минимум странични ефекти. Има съвременни инхалатори, които доставят в белите дробове също така и НСПВС, антибиотици и муколитици. Чрез директното инхалаторно доставяне на медикаментите в белия дроб се постигат по–високи концентрации на място и по–малки в системното кръвообръщение, което потенциално води до подобрена ефективност.

Устройствата, които доставят тези медикаменти, биват:

• аерозолни инхалатори под налягане с отмерени дози – дозир-аерозоли (pMDI), използвани самостоятелно или с прикрепена въздушна камера /със или без клапен механизъм/;
• активиращи се с вдишването дозир-аерозоли (BA) – pMDI;
• сухи прахови инхалери (DPI);
• небулизатори или т.н. „влажни” аерозоли (“wet” aerosols);
• инхалери тип „мека мъгла” /soft-mist/.

Алгоритмите за лечение на бронхиална астма и ХОББ в препоръките GINA и GOLD препоръчват инхалаторната терапия като първи избор^1,2. Лечебните алгоритми за кистична фиброза също съдържат инхалаторни медикаменти^3,4. През 2011 год. ERS, съвместно с Международното общество за медицински аерозоли (ISAM), публикува доклад, който дава основни насоки за работа с наличните инхалаторни средства, чиито позиции са защитени в този текст⁵.

Известно е, че съвременните инхалаторни устройства се различават в ефикасността на медикаментозната доставка в долните ДП (ДДП), в зависимост от формата на устройството, неговата специфична собствена резистентност, вида и размера на частиците, скоростта на аерозолния поток, мъгла или струя и степента на затруднение  на пациента при ползване на устройството⁶. Когато пациентите използват коректно устройствата, с правилната техника, препоръчана от производителя, всички инхалери са ефективни и постигат клиничен ефект, въпреки че може да са необходими различни дози. Много пациенти не ползват правилно своите устройства, защото не са били обучени или защото модифицират показаното. Както в повечето терапевтични области, непридържането към предписания лечебен режим е често. По тази причина лечебните алгоритми препоръчват инхалаторната техника на пациента и придържането към терапията да се оценяват преди всяка промяна на терапията. Инхалаторната техника трябва да бъде представяна и оценявана само от компетентно медицинско лице.

Съвременните критерии за идеално инхалаторно устройство са⁷:

• пълно улеснение за пациента за избягване на риска от некоректно използване на устройството и да се постигне ефективна доставка в белите дробове, дори и при лоша техника/координация на пациента.
• Висока депозиция само в белите дробове, за да се достави необходимата доза на точното място и минимализиране на системните ефекти.
• Еднаква, постоянна депозиция, доставяща точното количество и винаги.
• Функционален дозов брояч, позволяващ на пациента да се информира бързо и лесно за използваните и оставащите дози.
• Възможност за успешно доставяне на много дози без необходимост от ново зареждане на устройството.
• Ефективна доставка на всички видове молекули и размери на частиците.
• Ниска цена, която да е достъпна както за пациента, така и за здравната система.

При всички случаи идеален е този инхалатор, който се ползва от висока степен на одобрение от болшинството пациенти.

Устройството с отмерени дози (аерозолният инхалатор) е въведено през 1950 г. като първата преносима, мулти-дозова доставяща система за бронходилататори. То все още е най-предписваното инхалаторно устройство. До скоро лекарствата, доставяни с pMDI, бяха формулирани с пропелент хлорофлуорокарбон (CFC) и малки количества ексципиенти (като клапни лубриканти). Хлорофлуорокарбоните сега са заменени от  хидрофлуроалкани (HFA) поради забрана за използване на хлорофлуорокарбон. В повечето европейски страни се използват инхалатори без CFC. Има известни разлики между CFC и HFA продуктите. Основна разлика е, че струята, освобождавана от повечето HFA-pMDI, има по-ниска скорост и по-висока температура. Тези промени частично решават проблема с ефекта от вдишването на студения фреон при CFC pMDI, който караше доста пациенти в миналото да не ползват системно своите инхалатори. Друга разлика е, че много HFA-pMDI формули съдържат малки количества етанол. Това повлиява вкуса, но увеличава още температурата и намалява скоростта на аерозола. Изключения за алкохолно съдържимо и намалена скорост на струята са салбутамол, флутиказон и салметерол pMDI и pMDI с комбинация флутиказон и салметерол, както и будезонид. Тъй като HFA-pMDI са все по-широко използвани, обратната връзка от пациентите за разликите между тях и  CFC-pMDI намалява. Независимо от това, когато се извършва такава замяна за пръв път, пациентите трябва да бъдат предупреждавани за разликите във вкуса и усещанията. Пациентът трябва да бъде инструктиран също че при липса на употреба за повече от няколко дни на pMDI, то той трябва да бъде иницииран отново (впръскване встрани на 2 до 4 дози).

За разлика от оралната или интравенозна терапия, аерозолната доставя медикаментите директно в лумена на ДП и в мястото на терапевтично действие. Поради тази причина, системната доза на повечето аерозолни лекарства е по-ниска спрямо съответната орална или интравенозна терапия. Директната доставка до белите дробове позволява също така по-бърз бронходилататорен отговор към бета2-агонисти и антихолинергици (АХГ), като при някои дългодействащи бета2-агонисти (ДДБА) продължителността на ефекта е увеличена спрямо оралните медикаменти.

Факторите, които описват един аерозол, са доза и аеродинамичен диаметър. Те са получени чрез ин витро измервания на характеристиките на частиците. По отношение на дозата винаги трябва да се съобразява дали това е номинална доза (тази, която е отмерена) или емитираната доза (дозата за доставяне, която излиза от инхалатора) (Табл. 1).

Табл. 1. Дефиниции на най-важните термини, определящи един аерозол

Например беклометазон pMDI (хидрофлуороалкан, HFA) е наличен като 100 мкг номинална доза в Европа и 80 мкг в САЩ, въпреки че тези две референтни дози не са едни и същи, дозата, която получава пациентът, е една и съща. Лекарствената доставка чрез респираторния тракт е много по-комплексна от оралната. Успешната терапия изисква доставяща система, която да генерира лекарствени частици с подходящ диаметър, така че те да проникнат отвъд орофаринкса и ларинкса и да бъдат депозирани в белите дробове. Аеродинамичният диаметър се смята за най-важният фактор за аерозолната депозиция. Средният аеродинамичен диаметър (ММАD) е този диаметър, при който половината от частиците са по-големи по маса и 50% са по-малки. След постъпването в устната кухина частичките на аерозола претърпяват депозиция, седиментация и Брауново движение в зависимост от техния размер. Частиците над 5 микрона най-вече се отлагат в орофаринкса и се поглъщат. Това частично е резултат от инерция, свързана с масата на частицата, която намалява нейната способност да следва въздушния поток, когато той сменя посоката си към по-долните етажи на ДП. Важно е да бъде минимизирана кортикостероидната депозиция в орофаринкса поради риска от локални странични ефекти, като орална кандидоза и дисфония. Частиците с размер 1-5 мм имат най-голям потенциал за белодробна депозиция. Аерозолите с преобладаваща фракция такива частици се наричат екстрафайн. Аерозолите с екстрафайн частици имат висока вероятност за проникване отвъд горните ДП (ГДП) и за висока белодробна депозиция. Оптималният размер на частиците в аерозолите, използвани в педиатричната практика, е неясен. Най-вероятно той е по-малък от оптималния размер при възрастни поради по-тесните ДП и по-високия вътрелуминален поток. По-големите частици, с размери около и над 4-5 микрона, се отлагат предимно в приводящите ДП, докато по-малките частици остават във въздушния поток и биват отведени до периферните ДП и алвеоларните зони. В периферията скоростта на потока намалява и частичките се отлагат предимно чрез седиментация. Частици с размер 0,1-1 микрона са обект на Брауново движение (най-изразено при частици с размер под 0.5 микрона) и се отлагат при контакта със стената на ДП. Колкото по-дълго е времето на „престой” в малките, периферни ДП, толкова по-голяма е вероятността за депозиция чрез седиментация и Брауново движение. Препоръчва се пациентите да задържат дишането след инхалиране на аерозолен медикамент, защото това увеличава времето на престой с последващо увеличаване на депозицията в периферните ДП. Инхалираните частици, които не са отложени, се издишват.

Важни фактори за успешна инхалаторна терапия са морфологията на орофаринкса и ларинкса, както и инспираторният обем и поток на пациента. Инспираторният поток определя скоростта на генерираните частици и така и вероятността за отлагане в орофаринкса. За да се минимизира вероятността за депозиция в ГДП и да се увеличи доставянето в белия дроб, когато се използват аерозолни инхалатори със или без въздушна камера (спейсър), вкл. и при активирани с вдишване pMDI, се препоръчва пациентът да инхалира бавно. Бавно означава пълно вдишване за 2-3 секунди при децата и 4-5 секунди при възрастни след дълбоко издишване. Така се осигурява поток около 30 л/мин, който е „идеалният” поток при използване на pMDI. Следва”задържане” на вдишването за 7-10 сек. и бавно издишване.

Ограничения на аерозолната терапия: Не всички инхалаторни устройства са подходящи за всички пациенти. Това се дължи както на разлика в самите устройства, така и в необходимостта от специфични инхалаторни техники, като последните изискват различни когнитивни способности от пациентите. При аерозолните инхалатори с отмерени дози най-честите грешки са липса на координация между инициирането на дозата и инхалирането, както и спирането на инхалацията вследствие на ефекта на студения фреон. Често когато пациентите инхалират краткодействащи бета2-агонисти (КДБА), те инхалират и втора доза, ако преценят, че не са получили достатъчно облекчение от първата. В резултат на това се стига до лоша инхалаторна техника и потенциално лош контрол на заболяването чрез увеличаване на дозата. Пациентите не получават тази обратна връзка при други видове инхалаторни терапии. Затова е необходимо обучение за постигане на добра инхалаторна техника, която да отговаря на нуждите на конкретния  пациент.

Наличните в момента сухи прахови инхалери са малки и преносими, активират се с вдишването, така че не е необходима координация между инициирането на дозата и вдишването. Съществуват два основни типа: 1) мултидозов прахов инхалер, който съдържа много дози в устройството и 2) еднодозов сух инхалер (капсули). Също така има две версии на мултидозовия инхалер: 1) дозите са в общ резервоар и се отмерват индиректно от пациента при инхалиране; 2) заводски сепарирани дози, опаковани в блистери вътре в устройството. Повечето сухи инхалери са от резервоарния тип. Всички сухи инхалери изискват пациентът да зареди доза преди инхалирането, което е описано в съответната листовка. Пациенти, които не изпълнят съответната процедура, не получават доза, независимо от инхалаторната маневра след това.

Пациентите трябва да бъдат инструктирани как да вдишват от сухия инхалер. Най-напред те трябва да издишат до ниво ФОК. Не трябва да се издишва в инхалера, тъй като това води до”издухване” на дозата извън устройството. Неспособността да се осъществи правилно издишване преди инхалиране е най-често срещаната грешка при DPI. Емисията на доза от сухия инхалер намалява и когато той е изложен на извънредно ниски или високи температури, както и влажност. Затова  сухите инхалери трябва да бъдат съхранявани в хладно и сухо място. За да се осигури добър поток и консистенция при отмерване на дозите, DPI се произвеждат, като лекарствените частици са прикрепени към носител или като агломерати под формата на пелети. За да се подобри белодробната депозиция, лекарствените частици се де­агломерират по време на инхалация. Това се постига с генерирането на турбулентна енергия вътре в DPI. Тя е произведение на потока, създаван от пациента по време на инхалация, умножен по резистанса (съпротивление) на инхалера. По тази причина, всички налични в момента сухи инхалери се класифицират като пасивни устройства. Увеличаването на инспираторния поток се асоциира с по-добър резултат за съответното устройство. Различните сухи инхалери нямат еднакъв вътрешен резистанс спрямо потока и варират от нисък към висок. Наличието на резистанс определя необходимостта от дълбоко и силно (интензивно, бързо) вдишване, за да се получи коректна доза и този инхалаторен поток трябва да се поддържа колкото е възможно по-дълго при инхалацията. Неспособността да се вдиша дълбоко и силно е честа грешка при ползването на DPI. Резистансът може да бъде класифициран като необходимия поток, който може да предизвика пад в налягането от 4 kPa. Тази стойност е препоръчвана от различните фармакопеи за ин витро характеризиране на емитираните дози от DPI. Устройство с нисък резистанс е това, което изисква поток над 90 L/min, за да се постигне подходящият пад на налягането. Устройства със среден резистанс са тези, които изискват поток от 60–90 L/min. Среден към висок резистанс изисква 50–60 L/min и висок резистанс изисква под 50 L/min. Пациентите трябва да вдишват по-бързо през устройство с нисък резистанс. Въпреки това, поради факта, че вътрешната енергия в сухия инхалер е една и съща, независимо дали се вдишва бавно през инхалер с висок резистанс или бързо през такъв с нисък резистанс, деагрегацията на прахта в инхалера ще бъде една и съща. По тази причина не е уместно да се класифицират или сравняват устройствата според потока. DPI с висок резистанс имат тенденция да генерират малко по-голяма белодробна депозиция, отколкото тези с нисък такъв, но клиничното значение на този факт не е известно. Още повече, че с увеличаването на потока се увеличава депозицията в централните ДП и съответно равномерността на разпределение в ДП намалява.

При сухите прахови инхалери пациентът трябва да инхалира така силно и дълбоко, че да преодолее вътрешния резистанс спрямо потока и да генерира аерозол за инхалация. DPI изискват турбулентна енергия, за да деагрегират състава си и да образуват доза фини частици при инхалаторната маневра. Колкото по-голяма е енергията, създавана от инспираторния поток на пациента, толкова по-ефективна е деагрегацията към фини частици. Под определено ниво на енергията деагломерацията е неефикасна и това резултира в намаляване на емитираната доза и съответно на порцията малки частици. Под това ниво пациентът ще получи много малък или никакъв терапевтичен ефект от медикамента. Например, доказано е, че Turbuhaler постига известен клиничен ефект при нисък поток, но минималният поток е около 30 L/min, а оптималният поток за устройството е около 60 L/min. Novolizer не освобождава доза при инспираторен поток под 35 L/min. Друга доза не може да бъде отмерена, докато не се достигне това ниво. Easyhaler и Clickhaler са ефективни при нисък инспираторен поток. За Diskus и Handihaler минималният инспираторен поток е около 30 L/min. Проучвания са показали, че децата в предучилищна възраст с БА и пациентите с ХОББ могат да имат затруднения с постигането на минимален поток през някои DPI, както и че инспираторният поток намалява по време на екзацербация.

В обобщение, най-честите грешки при ползването на сухите инхалери са невъзможността да се издиша до ниво ФОК преди самото вдишване, както и невъзможността да се направи силна и дълбока инхалация, което изисква не само интензивно (особено в началната трета на инхалацията), но и достатъчно продължително вдишване.

Степента на белодробна увреда към времето на инхалиране значително повлиява начина на лекарствена депозиция в белия дроб. Няколко проучвания са доказали, че степента на депозицията в големите ДП се увеличава с увеличаване на мукусната агрегация, при увеличен турбулентен въздушен поток и при нарастване на обструкцията. Това показва, че при тежка белодробна увреда малко или нищожно количество медикамент се отлага в белодробната периферия. Този факт не е клинично значим за бронходилататорите (БДТР), но може би е важен за кортикостероидите (КС).

Лекарствени рецептори

Рецепторите за инхалаторните БДТР са разположени в целия бял дроб, но най-голям е ефектът върху рецепторите в гладката мускулатура на приводящите ДП. Чрез активиране на тези рецептори БДТР „разтварят” (дилатират) по-големите ДП. Кортикостероидните рецептори също са представени по хода на ДП и е доказано, че възпалението съществува във всички региони на белия дроб при астма и ХОББ. Поради тази причина равномерното разпределение на ИКС след инхалирането е за предпочитане.

Назална срещу орална инхалация

Носът е по-ефективен филтър от устата. Поради това инхалирането през устата е предпочитан път за аерозолна доставка към белите дробове. Това е потенциален проблем при лечението в педиатричната практика. Например, когато деца се лекуват с небулизатори или pMDI и използват лицева маска, те често дишат и през носа в маската. Докато абсолютната ефикасност като белодробна доза при носово дишане е ниска в сравнение с вдишването през устата, общата инхалирана доза на кг тегло е относително по-висока при деца, дишащи и през носа, сравнено с възрастни, вдишващи през устата. Така че дозата в белите дробове на кг тегло при вдишващи през носа деца е вероятно подобна на достигната от възрастни само през устата.

Техника на пациента и депозиция

Инхалаторната техника при различните устройства се различава и познаването на инхалаторния способ и техника на инхалиране е съществено условие за терапевтична ефективност и контрол на болестта. За да бъде ефикасна инхалаторната терапия, пациентът трябва да използва устройството ефективно, с добра инхалаторна техника и да се придържа към назначения терапевтичен режим. Придържането към терапията често е ниско във всички терапевтични области и вероятно не е по-ниско при инхалаторната терапия спрямо оралната. Дори и пациентът да се придържа стриктно към предписаните дозировки, инхалаторната терапия може да е неефективна, ако лоша инхалаторна техника лимитира количеството лекарство налично за белодробна депозиция. Множество проучвания са доказали, че висок процент от пациентите нямат знания, за да използват устройствата ефективно, защото или не са били обучени, или са забравили какво им е било показано. Неправилното използване на различните устройства е много разпространен проблем и с големи вариации между различните устройства може да достигне дори до 94% от случаите⁷. Това е особено важен проблем при възрастни пациенти, въпреки че засяга всички възрастови групи. Още повече, че пациентите често забравят в последствие правилната техника, в която са били обучени, и затова при всеки нов преглед трябва да бъдат проверявани за правилното ползване на устройството. В добавка много от пациентите, които са в състояние да демонстрират добра техника в клинични условия, ползват устройствата неефективно при рутинна употреба. Типичен пример е неизползването на спейсър, когато е назначен такъв.

Медицинският персонал има специалното задължение да се увери, че пациентът е в състояние да ползва инхалатора си ефективно. Лекарят трябва да се увери, че е назначил подходящото устройство, че пациентът е компетентен в използването му и че разбира напълно риска от неправилното използване, което води до ниски или никакви дози в белия дроб. Компетентността и комплайанса на пациента трябва да бъдат проверявани регулярно, особено ако пациентът използва различни устройства, с различна техника. Например използването на pMDI изисква добра координация, бавна и дълбока инхалация, докато DPI трябва да се ползват с интензивна в началото (силна), дълбока и продължителна инхалация. Добре е, ако пациентът е обучен и е свикнал с качественото използване на едно устройство, да не преминава на друг тип такова без ново обучение.

Избор на инхалаторно устройство

Изборът на устройство се обуславя от два фактора – налични устройства на пазара, които доставят желания медикамент, и способността и мотивировката на пациента да ги използва ефективно. В табл. 2 са представени наличните в момента устройства за доставка на най-често предписваните медикаменти. Дозир-аерозолите (pMDI) изискват добра координация между инициация на дозата и вдишване за постигане на оптимална белодробна депозиция, докато DPI изискват достатъчен инспираторен поток. Табл. 3 представя информация за избор на правилно аерозолно устройство за пациенти с добра/лоша координация при вдишване и за пациенти с достатъчен инспираторен поток⁸. Пациентите с лоша координация включват децата и възрастните. Където е възможно, трябва да се използва един тип устройство за всички видове инхалаторна терапия. Това не винаги е възможно, защото в много държави няма salbutamol DPI и пациентите трябва да използват и pMDI за техния бета2-агонист, и DPI за другите им предписани медикаменти.

При избора на инхалер би следвало да се познават типовете устройства, които са налични за различните класове медикаменти, предимствата и недостатъците на всяко устройство, да се избере устройство, което пациентът може и ще ползва ефективно; пациентът да бъде обучен на коректната инхалаторна техника за изписваното устройство, както и да се проверява регулярно техниката на пациента. Препоръчително е да се  оценява придържането към лечението при всяка визита и да не се преминава към ново устройство без ново обучение и мотивиране на пациента.

Табл. 2. Налични устройства за най-често предписваните класове медикаменти и търговски марки

Забележка: pMDI и BA-MDI са формулирани с HFA пропелент, освен ако не е упоменато друго. Дозата е както при CFC, освен ако не е упоменато.

Табл. 3. Избор на правилен инхалер според координацията и инспираторния поток

Бронходилататори

Salbutamol, formoterol и salmeterol са налични като pMDI с HFA пропелент. В Европа са налични генерични формули на салбутамол и със CFC и с HFA пропеленти. Всички HFA формули на формотерол трябва да бъдат съхранявани при 0–4 C˚ преди отпускането на пациента с оглед годността им. Тъй като не може да се гарантира, че всички пациенти ще съхраняват тези продукти на хладно място, би следвало върху тях да се обозначава, че са годни до 12 седмици след отпускането им. Terbutaline вече не е наличен като pMDI. Ipratropium е наличен с HFA пропелент. Tiotropium е наличен като инхалер тип „мека мъгла” и като DPI. В настоящия момент комбинацията салбутамол сулфат и ипратропиум бромид е налична с CFC пропелент.

Инхалаторни кортикостероиди (ИКС)

Промяната от CFC към HFA пропелент е без съществено значение за будезонид и флутиказон, тъй като старите и новите формули имат сходни характеристики на аерозола и няма промяна в дозата. Реформулирането обаче на беклометазон не е еквивалентно и довежда до различни характеристики на аерозола и дозата и по този начин причинява чести обърквания при предписване. Две са наличните формули на HFA-pMDI за бекламетазон в момента, като и двете са течни аерозоли. Разтворите се състоят от медикамент, разтворен в течен носител. Двата продукта не са дозово еквивалентни, поради което в страните, където са налични и двата, е необходимо точно упоменаване на търговска марка и доза, а не просто беклометазон. В едната формула на бекламетазон хидрофлуороалкан частиците са много по-малки от частиците, емитирани от CFC продукта, който е суспензия. Средният аеродинамичен диаметър при HFA е 1.1 мм, което определя частиците като фини. Екстрафините частици често се наричат и ултрафини. Поради екстрафините си частици и по-голяма създадена доза от тях, инхалацията на този беклометазон води до по-ефективна белодробна депозиция и по-ниска орофарингеална такава спрямо CFC формулите. В добавка, клиничните проучвания демонстрират, че една доза екстрафин HFA-бекламетазон е клинично еквивалентна на 2,6 дози CFC-беклометазон. В практическите насоки на GINA и BTS сега се препоръчва, че 100 mg беклометазон ултрафин HFA-pMDI е еквивалентен на 200 mg в CFC-беклометазон pMDI. Еквивалентността отразява осреднени данни.

Друго предимство на екстрафиния беклометазон е това, че съвпадението на времето на иницииране на дозата и инхалирането не е критично  и благодарение на екстрафините частици, белодробната депозиция е по-малко повлияна от инспираторния поток. Така проблемите на пациентите с координацията и инхалирането са по-малко важни. Също така е относително несигнификантен фактът, че 10% се издишва, след като белодробната депозиция е повече от 50%. Освен това депозицията при екстрафайн беклометазон е равномерно разпределена в различните региони на белия дроб. Дали това увеличение в равномерността на разпределение води до подобрено повлияване на възпалението в периферията на белия дроб, предстои да бъде уточнено с по-нататъшни изследвания. Кленил е HFA-беклометазон, който е разработен с идеята да осигурява доза и частици,подобни на CFC pMDI съответстващия продукт. Той е разтвор на базата на глицерол, така че не е екстрафайн и не е необходима промяна на дозата при преминаване от CFC към HFA. Беклометазон/формотерол комбинация също е налична като HFA-pMDI разтвор. Аерозолните частици и на двете съставки в продукта са екстрафини (MMAD за беклометазон и формотерол са 1.3 и 1.4 mm съответно). Проучванията са демонстрирали, че две инхалации беклометазон/формотерол 100/6 мкг HFA-pMDI два пъти дневно са клинично еквивалентни на две инхалации флутиказон/салметерол  125/25 мкг два пъти дневно (Seretide)  и на две инхалации будезонид/формотерол 200/6мкг чрез Турбохалер два пъти дневно.

Друг КС, циклезонид, е наличен като HFA-pMDI продукт. Формулиран е като разтвор и има профил на белодробна депозиция, подобен на екстрафайн беклометазон  pMDI. Той е еквивалентен на останалите ИКС терапия при подобни номинални дози. В Европа той е регистриран и се препоръчва за еднократно дневно приложение. В САЩ е препоръчван за двукратно приложение. Той има същите преимущества при инхалиране, както и екстрафайн беклометазон. Flunisolide е също наличен в някои страни като HFA-pMDI.

Инициирани от вдишването дозир-аерозоли (ИВДА)

Те са разработени, за да се преоделее често срещания проблем при координирането на инициацията на дозир-аерозола с вдишването при стандартните  pMDI. Салбутамол и беклометазон са налични като ИВДА-pMDI в Европа. При пациентите с лоша координация на инициация/вдишване ИВДА-pMDI могат да подобрят белодробната депозиция, сравнена с конвенциалния дозир-аерозол.

При тези инхалери пациентът трябва да е инструктиран, че осигурява необходимата доза с вдишването си. Това се усеща чрез вкуса, тактилно или чрез шума, който потвърждава емисията на дозата. Освен това изплакване след инхалиране е необходимо и тук, тъй като известна оро-фарингеална депозиция е налична и при екстафайн ИВДА-pMDI.

Обемна камера/Спейсър/

Обемната камера е допълнително устройство за използване с  pMDI. Тя може да бъде просто удължител, който увеличава разстоянието между pMDI и орофаринкса и така намалява орофарингеалната депозиция, или по-сложно устройство с еднопосочна клапа. Последните позволяват пациента да инхалира статичен облак. Спейсърите преодоляват проблема с лошата координация и така увеличават депозицията при пациентите с подобен проблем. И двата вида камери не бива да се използват с BA-pMDI. Поради по-малката депозиция в орофаринкса камерите се препоръчват за ползване с ИКС. Въпреки това известна депозиция все пак настъпва и е необходимо изплакване на устата при всеки ИКС, независимо от устройството. Въпреки че обемът и формата на камерите варират много, те са основно групирани в две категории: 1) малък обем (130–300 mL) и 2) голям обем (600–800 mL). Някои издават звук  при твърде бърз инспираторен поток. За тази цел пациентът трябва да е обучен, че при правилна инхалаторна техника не се генерира звук. Някои спейсъри имат възможност да генерират обратен поток, така че да увеличат количеството малки частици, доставяни до пациента. При тях поток от аерозолен медикамент се насочва далеч от устата при инициация и след това се насочва обратно към нея при инхалирането. Някои pMDI са лицензирани със специфичен спейсър. Основният недостатък на спейсърите е, че са обемни и по-трудно преносими от pMDI и това често резултира в ползването само на pMDI. Камерите водят също така до вариабилност на дозата в различна степен. Допълнителен източник на вариабилност на дозата е акумулирането на електростатичен заряд по стените на спейсъра. Този заряд води до намаляване на дозата аерозол, наличен за инхалиране. Този ефект е най-изразен в новите модели. Ефектът на електростатичния заряд върху клиничния резултат от аерозола е по-малко ясен и може да е различно изразен при различните формули аерозол. Разработени са и различни „нестатични” камери. Затова се наблюдава постепенно преминаване към ползване на Aerochamber, която е направена от „не­статичен” пластичен материал. Друга опция е Vortex, която има изключително тънък метален слой по вътрешната повърхност, който намалява статичното напрежение. Поради това, че камерите обичайно се ползват много месеци, те имат нужда от периодично почистване, за да се избегне запушване на клапния отвор, както и по хигиенни причини. Препоръчва се камерите да се почистват чрез измиване с течност за съдове, изплакване и оставяне да изсъхнат. По този начин пластичният материал се покрива с детергент, който намалява електростатичния заряд, намалява лекарствените загуби по стените на спейсъра и така подобрява белодробната депозиция.

Само една доза трябва да бъде инициирана в спейсъра преди всяка инхалация, тъй като множествените водят до лекарствени загуби в спейсъра поради увеличена турбуленция. Освен това дозата трябва да бъде инхалирана веднага след инициирането й в спейсъра. Отлагането във времето води до намаляване на емитираната доза, тъй като частиците се отлагат по стените на спейсъра.

Най-общо камери с клапен механизъм се назначават за бебета и деца, както и за хора с лоша координация. Те трябва да се ползват, когато се назначават ИКС с pMDI, за да се намалят орофарингеалните странични ефекти и абсорцията през гастро-интестиналния тракт. Спейсъри и обемни камери не се използват с ИВДА-pMDI (активиращи се с вдишването дозир-аерозоли). Не се активира повече от една доза в спейсъра преди всяка инхалация. Инхалира се непосредствено след инициирането на дозата. При промяна в типа на спейсъра е необходима нова оценка и титриране на дозата ИКС до най-ниската ефективна такава.

Инхалери тип „мека мъгла”  /Soft Мist/

Понастоящем има наличен само един инхалатор тип „мека мъгла” – Respimat Soft MistTM Inhaler. В Германия той предоставя комбинация от фенотерол и ипратропиум бромид (50 и 20 мкг съответно). В Германия и много други страни Респимат доставя тиотропиум бромид – 2.5 мкг за инхалация. Респимат атомизира лекарствения разтвор, използвайки механична енергия от разпръскване. Когато се генерира едно впръскване, разтворът се освобождава през изключително фина система с дюзи. Така се произвежда „фина мъгла”, която е бавноподвижна, с ниска депозиция в устната кухина и гърлото и относително висока белодробна депозиция (~39%).

Избор на комбинация лекарство-устройство за домашна употреба

Лекарствата, изполвани за инхалаторно лечение, са бронходилататори, кортикостероиди и комбинирани формули. Те могат да бъдат назначавани с различни устройства – pMDI, ИВДА-p.MDI, DPI, инхалатори тип „мека мъгла”. В голямата си част изборът на доставящо устройство зависи от избрания клас медикамент и способностите на пациента. Важно е да бъде предписано устройство, което пациентът може и ще използва ефективно у дома. Спейсър би трябвало да се ползва, когато се назначават КС чрез pMDI, и въпреки това пациентите трябва да бъдат съветвани да изплакват устата си и да правят гаргара, с оглед редуциране на риска от орофарингеална кандидоза и минимизиране на системната абсорбция на погълнатото лекарство.

Пациенти и с други заболявания, освен астма и ХОББ, също ползват инхалаторно лечение у дома. Това са пациенти с пулмонална артериална хипертония (ПАХ), инфектирани с HIV (AIDS) и пациенти с кистична фиброза .

Пациентите с ПАХ инхалират илопрост (iloprost-Ventavis), който е лицензиран за употреба при ПАХ с I-neb AAD.

При HIV-инфектираните (AIDS) или имунокомпрометирани пациенти може да се наложи използване на пентамидин (pentamidine) разтвор за инхалации за лечение или превенция на пневмония, причинена от Pneumocystis carinii. Респигард (Respigard II) небулизатор е лицензиран да доставя NebuPent 300 mg за орална инхалация.

Пациенти с кистична фиброза (КФ)

Пациентите с КФ инхалират обичайно един или повече медикаменти на ден. Тобрамицин разтвор за инхалации е разрешен инхалаторен антибиотик за лечение на P. aeruginosa при пациентите с КФ. TOBI е лицензиран за ползване с PARI LC Plus небулизатор и  DeVilbiss Pulmo-Aide компресор. От лятото на 2011 г. инхалаторният тобрамицин като сух прахов инхалатор има разрешение за употреба в някои страни. Друг инхалаторен антибиотик – колистин – също има предписание за КФ. Той се инхалира с джет-небулизатор, като PARI LC например . В някои страни азтреонам също е наличен като разтвор за инхалации с eFlow небулизатор. За небулизации също се използват хипертоничен разтвор (7% NaCl), (Hyper-SalTM), както и Muco Clear1 (6% NaCl) и HyanebTM (7% NaCl). Рекомбинантна човешка дезоксирибонуклеаза  (rhDNase; dornase alfa), (Pulmozyme) е разработена с оглед деградация на свободната ДНК, която се акумулира в мукуса при КФ. По този начин се подобряват вискоеластичните свойства на секретите в дихателните пътища и съответно тяхното очистване³.

Избор на лекарство и устройство в детска възраст

Аерозолната терапия често се използва за лечение на белодробни заболявания в детска възраст, но много от индикациите не са подкрепени с доказателства. Затова  ERS създава насоки, които дискутират препоръчваните терапии в детска възраст⁹. Много от новите устройства не са одобрени за ползване от деца, има малко проучвания относно ефикасност в тази популация. Изборът на устройство при деца се определя от когнитивните способности на детето. Децата до 3 годишна възраст най-общо не могат да усвоят специфична инхалаторна техника и затова при тях се ползват небулизатори с лицева маска или дозир-аерозоли /pMDI/ със спейсър и лицева маска. Ако спейсърът с маска не постига плътно прилепване към носа и устата на детето, лекарствената доставка до белите дробове ще е значително намалена. При „борещо се” дете е трудно да се постигне добро прикрепване и инхалираната доза е значително редуцирана. Ако детето плаче, голяма част от дозата се отлага в ГДП, а не в белия дроб.

Ако детето може да бъде обучено да ползва мундщук, това трябва да се използва, тъй като мундщукът увеличава белодробната депозиция в сравнение с лицевата маска.

Има различни начини за инхалиране от дози-аерозол (pMDI)+спейсър и мундщук. Най-лесната техника е инхалиране от спейсъра с нормално, спокойно дишане и това е подходящо и при малки, и при по-големи деца. С подходящи инструкции повечето деца над 6-годишна възраст би трябвало да могат да усвоят техниката на единично вдишване чрез pMDI+спейсър. Ако комплайансът е проблем при тази категория, може да се опита и сух прахов инхалер, тъй като голяма част от тях би следвало да могат да възпроизведат  силно вдишване, необходимо за този тип инхалер.

Най-общо pMDI+спейсър е обичайно най-евтината опция за аерозолна терапия. Но голяма част от децата в училищна възраст не ползват спейсър и така не се осигуряват оптимални лекарствени концентрации в белия дроб. В този контекст DPI може да бъде по-добра опция, въпреки че не е такава по принцип.

Пациенти на неинвазивна вентилация(НИВ)

Аерозоли могат да бъдат предписвани на пациенти на НИВ чрез  pMDI и спейсър с лицева маска или небулизатор с лицева маска. Въз основа на наличната към момента литература, препоръчваната техника за pMDI при НИВ е: 1) ползване на цилиндричен спейсър (обем около 140 mL) между системата и маската; 2) да се разклати pMDI флакона добре и да се фиксира в адаптера на обемната камера; 3) инициира се  pMDI в началото на инспираторния поток от вентилатора; 4) ако се налага, впръскванията се повтарят след интервал от поне 15 s;  5) мониториране на пациента и оценка на клиничния отговор¹⁰.

Използването на инхалери има силна доказателствена база, свързана с дозата на лекарството, което се депозира в белия дроб. Поради факта, че дозата зависи от коректната употреба на доставящата система, предписващият трябва да се увери, че пациентите могат и ще ги ползват коректно. Това означава познаване на наличните устройства към момента, които доставят даден медикамент, и техниките за използване на всяко устройство. Лекарят трябва да се увери, че назначеният инхалер е подходящ за дадения пациент с последваща оценка на инхалаторната му техника. Следва да се подчертае, че пациентът не трябва да преминава към нов тип устройство без ново обучение за инхалаторна техника.

• Инхалаторната терапия е препоръчителната терапевтична опция при бронхообструктивните болести, както и при други белодробни болести като КФ и ПАХ.
• Предимствата на инхалаторната терапия е в доставянето на максимална доза в мястото на патологичния процес, при минимум системни ефекти.
• Изборът на устройство за инхалаторна терапия трябва да става на принципа на индивидуалния подход и трябва да се съобразява с възрастта и когнитивните способности на пациента.
• Желателно е инхалаторната терапия при възможност да се извършва с един тип устройство и същото да не се сменя често.
• Пациентите трябва да бъдат внимателно обучени в инхалаторната техника, която е различна при различните типове устройства и техниката им да се проверява при всеки нов преглед.
• Инхалаторната терапия при деца има своите особености, които трябва да се познават добре от лекуващите лекари.

Литература

1. Global Initiative for Asthma (GINA), National Heart Lung and Blood Institute, National Institutes of Health. GINA report. Global strategy for asthma management and prevention. Bethesda, National Institutes of Health, 2006.
2. Global Initiative for Obstructive Lung Disease (GOLD), National Heart Lung and Blood Institute, National Institutes of Health. GOLD report. Global strategy for diagnosis, management and prevention of COPD. Bethesda, National Institutes of Health, 2009.
3. Flume PA, O’Sullivan BP, Robinson KA, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines: chronic medications for maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 957–969.
4. Heijerman H, Westerman E, Conway S, et al. Inhaled medication  and inhalation devices for lung disease in patients with cystic  fibrosis: a European consensus. J Cyst Fibros 2009; 8: 295–315
5. Laube B.L., Janssens H.M., de Jongh F.H.C. et al. ERS/ISAM TASK FORCE: INHALATION THERAPIES, Eur   Respir J 2011; 37: 1308–1331
6. Lavorini F., Corbetta L. Achieving asthma control: the key role of inhalers. Breathe, December, 2008; Vol 5; №2
7. Bjermer L. The Importance of Continuity in Inhaler Device Choice for Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Respiration 2014; 88: 346–352
8. Chapman KR, Voshaar TH, Virchow JC. Inhaler choice in primary care. Eur Respir Rev 2005; 14: 117–122.
9. Lenney W., Boner A.L., Bont L., et al. Medicines used in respiratory diseases only seen in children. Eur Respir J 2009; 34: 531–551.
10. Hess DR. The mask for noninvasive ventilation: principles of design and effects on aerosol delivery. J Aerosol Med 2007; 20: Suppl. 1, S85–S99.