Инхалаторни устройства и малки дихателни пътища: желания и реалност

Брой № 1 (17) / март 2012, Малки дихателни пътища

Респираторният тракт e един от най-старите пътища, използвани за приложение на медикаменти. (фиг. 1) След втората половина на 20-ти век в разработването на инхалаторни устройства са приложени технологии от различни клонове на науката, като процесът се стимулира от нарастващата честота на болните от бронхиална астма и хронична обструктивна белодробна болест.

Фиг. 1. Инхалаторно устройство от началото на 20-ти век

Фиг. 1. Инхалаторно устройство от началото на 20-ти век (експонат от сбирката на Dr. Dr. h.c. A. Knoblauch, medcollect, Lungenliga Schweiz)

Първата успешна инхалаторна система – дозовият инхалатор (pMDI), е въведена в средата на 50-те години. Днес са достъпни различни инхалатори за приложение на кортикостероиди, β2-агонисти и други медикаменти за локално приложение при белодробни заболявания (Фиг.2). От прилаганите в миналото фреонови pMDI устройства се премина към използването на HFA (hydrofluoroalkane-propelled) pMDIs и към прахови инхалатори (DPIs)1.

Фиг. 2. Различни видове инхалаторни устройства.

Фиг. 2. Различни видове инхалаторни устройства.

Изброяването на желаните качества на един идеален инхалатор е лесна задача: 100% белодробна депозиция, малък размер, лесна употреба, ниска цена. Изборът на подходящото инхалаторно устройство обаче невинаги е лесно на практика, защото лекарят и неговият пациент трябва да изберат един от различните „реални” инхалатори.

Характеристиките на инхалаторния медикамент се дължат както на устройството с неговите механични и аеродинамични свойства, така и на лекарствената форма с нейните химични и физични характеристики. Поради фак­та, че е невъзможно релативният принос на устройството и на активното вещество за общия клиничен резултат да бъдат разделени, при сравняването на различните лекарствени продукти е необходимо приложението на интегриран подход1.

При праховите инхалатори най-важните аспекти, които трябва да се оценят, са:

  • Дизайнът на устройството, прилаганият метод за прахова деагломерация за получаване на аерозол;
  • Лекарствената форма в устройството;
  • Въздушният поток, генериран от пациента, както и динамичните характеристики на частиците в респираторния тракт.

Към тези фактори допълнително се добавят аспекти, специфични за медикамента и за заболяването, като доза на медикамента (количество прах за аерозолиране), прицелна област в белите дробове, както и дали инхалаторът е лесен за употреба от пациента2.

Удовлетвореността на пациента от инхалаторното устройство е в тясна зависимост с нивото на комплаянс и позитивно повлиява терапевтичните цели. Проучване на Small и сътр.3 при пациенти с астма установява, че при 92% от пациентите подобреното качество на живот, редукцията на екзацербациите, намаленият брой визити при лекар и подобряването на съня се асоциират с нивото на удовлетвореност от инхалаторното устройство и вследствие на това със съобщавания от лекаря комплаянс. Петте най-важни изисквания на пациентите към инхалаторното устройство са:

  • Да е трайно/да не се чупи лесно;
  • Лесно да се съхранява и пренася;
  • Инструкциите за употреба да бъдат лесни за разбиране;
  • Всеки път едно и също количество медикамент да се доставя до белите дробове;
  • Да не е необходимо лекарството да се поставя в инхалатора преди употреба.

Плътността на рецепторите може да бъде определяща за предпочитаното място на белодробна депозиция тогава, когато се търси локален ефект от лечението. Възпалението при астма обхваща белия дроб, но астмата се асоциира основно с таргетни клетки, като еозинофили и лимфоцити. Най-голям брой еозинофили се откриват в стените на бронхиолите (диаметър <2 mm)4-6, но се съобщава и за повишена инфилтрация на еозинофили в дихателните пътища с по-голям диаметър (>2 mm)7. Дискутабилен е въпросът относно мястото на централното и периферното възпаление8,9,21. Двете гледни точки са в несъгласие с наблюдаваното повишено натрупване на еозинофили с повишаване на тежестта на астмата във всички групи въздухоносни пътища10. Инхалаторните кортикостероиди са крайъгълен камък в терапията на астмата и тяхното молекулярно действие се проявява посредством интрацелуларните глюкокортикоидни рецептори, откривани в повечето клетъчни типове. Това може да обясни защо често се препоръчва инхалаторният кортикостероид да бъде разпределен във всички въздухоносни пътища, въпреки че малките дихателни пътища се приемат за оптималното място на действие на кортико­стероидите при лечение на астмата11.

Бронходилататорите (β2-агонисти), назначавани при астма и ХОББ, взаимодействат с β2-адренорецепторите, разположени в различни клетки, включително гладкомускулни и епителни. Концентрацията на β2-адре­норецепторите варира в зависимост от анатомичната локализация. Посочените места с най-висока плътност са различни в различните проучвания и варират от централните зони12 до малките дихателни пътища4,20 и алвеолите13,20. Различни студии дискутират въпроса относно депозицията на β2-рецепторните агонисти в алвеолите и бронходилатацията, като резултатите са разнопосочни 4,14,20.

Прицелното място на белодробна депозиция е един от параметрите, определящи подходящия размер на частиците в инхалаторния аерозол2. При детерминиране на разпределението на частиците в аерозола по размер, в съображение трябва да бъдат и възможните нежелани ефекти, тъй като водеща цел при инхалаторното лечение както на бронхиалната астма, така и на ХОББ, е постигане на позитивен баланс между желаните ефекти в белия дроб и нежеланите странични ефекти, свързани с концентрацията на медикамента в системното кръвообращение.

При приложение на инхалаторни кортикостероиди, орофарингеалната кандидоза е резултат от депозиция на частици с по-голям размер в орофаринкса15. От друга страна, повишената депозиция в алвеолите на много по-малки частици може да причини повишаване на системните нежелани лекарствени реакции2. Това се потвърждава от Weda et al., които установяват, че повишаването на фракцията на фините частици не води до подобрение на белодробната функция, но повишава нежеланите странични ефекти16,17.

Обобщаващ извод от многото проучвания, касаещи размера на частиците в инхалаторните аерозоли е, че оптималният аеродинамичен диаметър за DPIs, за които необходимият инспираторен поток варира между 30–150 l/min, е в границите от 1 до 5 µm2.

Инспираторният поток и дизайнът на инхалаторното устройство са основни детерминанти, повлияващи ефективната работа на праховите инхалатори2. (фиг. 3)

 

Фиг. 3. Основни променливи и взаимодействията им, определящи работата на DPIs.

Фиг. 3. Основни променливи и взаимодействията им, определящи работата на DPIs. Адаптирано по Frijlink H.W., De Boer A.H. , Expert Opinion on Drug Delivery 2004 1:1 (67-86)(2)Маньовърът на потока до голяма степен се определя от съпротивлението на въздушния поток. При различните видове прахови инхалатори съпротивлението на въздушния поток варира в значителна степен (табл. 1). Високото съпротивление благоприятства белодробната депозиция поради факта, че намалява скоростта на аерозолните частици в респираторния тракт и по този начин повишава дълбоката белодробна пенетрация2. Твърдението, че голямото съпротивление на въздушния поток изисква голямо инспираторно усилие, за да работи коректно праховият инхалатор, се опровергава с изчисляването на това инспираторно усилие. Почти два пъти повече работа се извършва, когато дозата се инхалира (при максимално усилие) от DPI с ниско съпротивление. Сходна тенденция се наблюдава и при комфортна инхалация2.

 

Табл. 1. Съпротивление на потока при маркетирани DPIs

Табл. 1. Съпротивление на потока при маркетирани DPIs (kPa0.5.min/lN) Frijlink H.W., De Boer A.H., Expert Opinion on Drug Delivery 2004 1:1 (67- 86)(2)

Много студии представят и дискутират различни аспекти на праховите инхалатори, свързани с фракцията на фините частици, доставена доза, защитата от влажност, чувствителността на потока. Едно от най-често изследваните устройства е Turbuhaler, за който се съобщава висока фракция на фините частици – 44% от дозата, спрямо два пъти по-малък процент за Discus1. Проучвания върху силата на инспираторния поток и влиянието му върху клиничния резултат при различни групи пациенти показват, че дори тези с ограничен дихателен капацитет, включително деца с астма, пациенти с остра, тежка обструкция на дихателните пътища и пациенти с тежка ХОББ могат да генерират достатъчен инспираторен поток през прахов инхалатор18. Pedersen и сътр.19 в проучване при деца с астма установяват благоприятен клиничен ефект дори и при нисък инспираторен поток – между 13 и 22 l/min, като при типични стойности на инхалаторния поток за Turbuhaler >30 l/min, клиничният ефект остава непроменен1.

Известно е, че системите, използващи външна енергия, произвеждат аерозоли, които са силно независими от инхалаторния поток2. Предмет на дебат остава въпросът дали генерирането на независими от потока аерозоли е благоприятстващо, както за наличните към момента инхалаторни устройства, така и за разработваните нови системи. Frijlink и сътр. изучават ефекта на инхалаторния поток върху фракцията на фините частици (като фракция от приложената доза) на различни кортикостероидни инхалатори (Фигура 4). Три от тестваните инхалатори (Diskus, Diskhaler, Cyclohaler) генерират фракция на фините частици, независима от инхалаторния въздушен поток, докато Turbuhaler и Novolizer показват ясно повишаване на фракцията на фините частици при по-висок инхалаторен поток2. Получените резултати показват, че при независещите от потока инхалатори се постига по-възпроизводимо дозиране и по този начин по-възпроизводим терапевтичен ефект. Тази линия на разсъждения пренебрегва обаче факта, че фракцията на фините частици не е единствената, която детерминира терапевтичната ефикасност2.

 

Фиг. 4. Ефект на скоростта на потока върху фракцията фини частици, генерирана от различни кортикостероид-съдържащи инхалатори.

Фиг. 4. Ефект на скоростта на потока върху фракцията фини частици, генерирана от различни кортикостероид-съдържащи инхалатори. Адаптирано по Frijlink H.W., De Boer A.H. , Expert Opinion on Drug Delivery 2004 1:1 (67-86)(2)

Въз основа на изложените данни бихме могли да твърдим, че идеалният прахов инхалатор е този с високо съпротивление, който генерира висок процент фини частици при по-висок инспираторен дебит, като осигуряваната белодробна депозиция на медикамента не зависи от факторите на околната среда и е с ниска вариабилност. Има прости инструкции и е без специални изисквания за съхранение, здрав, удобен и се пренася лесно.

В заключение можем да обобщим, че праховите инхалатори са инхалаторни устройства, доставящи системи, чиято ефективност се определя от променливи, които са взаимно свързани. Интегрираният подход при оценката на различните инхалаторни устройства, използвани за лечение на астма и ХОББ, е от съществено значение за правилния избор на инхалаторно устройство. В този избор би трябвало са участват както лекарят, така и пациентът, чието ниво на удовлетвореност от инхалатора има позитивно въздействие за постигане на терапевтичните цели посредством подобрен комплаянс.

*Публикацията се осъществява със
съдействието на
AстраЗенека България

Литература:

1. Borgström L., Asking L., Thorsson L. Idealhalers or realhalers? A comparison of Diskus and Turbuhaler, International Journal of Clinical Practice 2005 59:12 (1488-1495)

2. Frijlink H.W., De Boer A.H. Dry powder inhalers for pulmonary drug delivery, Expert Opinion on Drug Delivery 2004 1:1 (67-86)

3. Small M. et al., Importance of inhaler-device satisfaction in asthma treatment: Real-world observations of physician-observed compliance and clinical/patient-reported outcomes, Advances in Therapy 2011 28:3 (202-212)

4. Frew AJ; The inflammatory basis of asthma. Eur Resp Rev 1996; 6:1-3

5. Wever AMJ; Biological markers of inflammation in asthma. Eur Resp Rev 1996; 6:15-18

6. Saetta M., et al., Quantitative structural analysis of peripheral airways in asthma of varying severity. Am Rev Resp Dis 1998; 143: 138-143

7. Synek M., et al., Cellular infiltration of the airways in asthma of varying severity Am J Respir Crit Care Med, 1996; 154: 224-230

8. Hamid QA: Peripheral inflammation is more important than central inflammation, Respir Med 1997; 91: 11-12

9. Poutler LW; Central inflammation is more important than peripheral inflammation. Respir Med 1997; 91: (Suppl.A): 9-10

10. Carroll N., et al., The distribution of eosinophils and lymphocytes in the large and small airways of asthmatics. Eur Respir J. 1997; 10: 292-300

11. Jackson WF: Inhalers in asthma. Clinical Vision Ltd, Harwell, UK 1995

12. Howart PH; what is the nature of asthma and where are the therapeutic targets? Respir Med, 1997; 91: 2-8

13. Barnes PJ., et al., Localization of β adrenoreceptors in mammalian lung by light microscopic autoradiography. Nature 1982; 299: 444-447

14. Usmani O.S., Biddiscombe M.F., Barnes P.J. Regional lung deposition and bronchodilator response as a function of β2-agonist particle size American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2005 172:12 (1497-1504)

15. Roland NJ., et al., The local side effects of inhaled corticosteroids: current understsanding and review of the literature. Chest 2004; 126: 213-219

16. Weda M., et al., An investigation into the predictive value of cascade impactor results for side effects of inhaled salbutamol. Int J Pharm 2004;

17. Weda M., et al., Pulmonary drug targeting: are smaller particles better? Chest 2004

18. Borgstrom L. On the use of dry powder inhalers in situations perceived as constrained. J Aerosol Med 2001; 14: 281–7.

19. Pedersen S, Hansen O, Fuglsang G. Influence of inspiratory flow rate upon the effect of a Turbuhaler. Arch Dis Child 1990; 65:308–10.

20. Barnes P.J. , et al. Amer Rev RespirDis, 1983; 127: 758-76221.

21. Zamen P. and B.L. Laube. Targeting the lung with therapeutic aerosols. Lung Biology in Health and Disease, 2002; 162: 211-268

Влезте или се регистрирайте безплатно, за да получите достъп до пълното съдържание и статиите на списанието в PDF формат.
 

Вашият коментар

Информацията в тази страница е предназначена само за лекари или фармацевти.
Като потвърждавате, че сте медицинско лице, Вие поемате цялата отговорност за анализирането и използването й.

Медицински специалист ли сте?

Да     Не