Индакатерол – последните станаха първи

Брой № 2 (18) юни 2012, Бронходилататори

Бронходилататорите (БД) остават основни медикаменти за лечение на стабилна ХОББ при пациенти от всички групи с основен ефект – редукция на белодробната симптоматика, а при някои от тях и с доказано намаляване честотата на екзацербациите1,2. Бронходилататорното действие на β2-агонистите се осъществява чрез релаксация на гладката мускулатура на бронхите, стимулирано от свързването им с β2-рецептора и последваща продукция на цикличен аденозин монофосфат (цАМФ). Продължителността на действие на тези медикаменти е обусловена от тяхната липофилност, докато скоростта на постигане на БД ефект зависи от хидрофилната част.

Със своята уникална химическа структура, съчетание от главата на модифициран formoterol и по-ригидната и къса липофилна странична верига, позволяваща свързване с липидните салове на клетъчната мембрана, indacaterol е първият навлязъл в клиничната практика т.н. ултра-дългодействащ БД с доказан 24-часов бронходилататорен ефект при пациенти с ХОББ след еднократно приложена доза3. Също така времето на постигане на БД ефект, след прием на дозата indacaterol, е съизмеримо с това на formoterol в рамките на 5 минути след инхалиране4. Горните два факта определят значимо предимство на indacaterol по отношение на подобрение къмплайънса на пациентите към терапията, който се счита за една от най-важните предпоставки за успех на инхалаторното лечение.

Ефикасност на индакатерол

Eфикасността на индакатерол е установена в серия от клинични проучвания, част от които ще бъдат резюмирани в следващите редове.

При анализ на резултатите от INLIGNT (416 пациенти с ХОББ, средна възраст 63 г.) се установява статистическо значимо подобрение на ФЕО1 (със 130 мл, р<0.001) при лечение с indacaterol (150 мкг веднъж дневно в продължение на 12 седмици), спрямо плацебо, което надхвърля нужната стойност от 120 мл за клинична значимост. Като първична крайна точка са сравнени най-ниските денонощни стойности на ФЕО1 (полученина 23 ч и 10 мин и 23 ч и 45 мин след дозата), за които се смята, че корелират най-добре с резултатите от тестовете за качеството на живот5,6. В същото проучване indacaterol показва и намаление с 22,5 % (р<0.001) на дните с лош контрол на симптомите, което е свързано и със сигнификантно намаление употребата на медикамент при нужда5.

При друго двойно сляпо, рандомизирано, плацебо контролирано проучване при пациенти с умерено тежка и тежка ХОББ (INDORSE), проведено в две фази в продължение на 52 седмици (n=415 във втората фаза) се сравняват ефектите на indacaterol в дози 150 и 300 мкг спрямо плацебо по отношение на ФЕО1, честота на екзацербациите, здравен статус и профил на безопасност. Установено е статистически значимо понижение на броя на екзацербациите и в двете дозови рамена (150 и 300 мкг) при пациентите, получили indacaterol, съответно 0.39 и 0.38 за 1 година, спрямо плацебо – 0.54 за 1 година (р<0.05). В същото проучване се установява и подобрение в резултатите от SGRQ с > 4 точки при пациентите и в двете дозови рамена на индакатерол7.

В следващо проучване 1002 пациенти с умерено тежка и тежка ХОББ са били рандомизирани в 6 месечно двойно сляпо, плацебо контролирано проучване, изследващо ефикасността и безопасността на indacaterol 150 мкг веднъж дневно със salmeterol 50 мкг двукратно двевно и плацебо. Установено е статистически значимо подобрение в най-ниския денонощен ФЕО1 (24 часа след дозата) на 12-тата седмица в групата с индакатерол, 170 мл спрямо плацебо (р<0.001) и 60 мл спрямо салметерол (р<0.001) (фиг. 1)8.

 

Фиг. 1. Разлики между групите с активно лечение спрямо плацебо по отношение най-ниския ФЕО1.

Фиг. 1. Разлики между групите с активно лечение спрямо плацебо по отношение най-ниския ФЕО1. Данните са представени, като малките квадрати означават средната стойност в групата, а линиите са интервал, в който се включват 95% от пациентите от съответната група.

 

В същото проучване се наблюдава и статистически значима разлика по отношение на подобрението в резултатите от SGRQ, което в групата с индакатерол спрямо плацебо е -3.6, -4.1, -6.3 и -5.0 съответно на 4, 8, 12 и 26 седмица (при всички р<0.001). Разликата със салметерол е била сигнификантна на 12 седмица (р<0.05)8. Пациентите лекувани с индакатерол, освен това са употребявали по-рядко медикамент при нужда, били са с по-висок сутрешен PEF и в повече дни са били способни на обичайната си ежедневна активност спрямо пациентите, лекувани със салметерол8.

Едно двойно сляпо, паралелно групово, плацебо контролирано проучване сравнява ефикасността и безопасността на indacaterol 300 и 600 мкг веднъж дневно срямо formoterol 12 мкг двукратно дневно и плацебо в рамките на 52 седмици 9. Индакатерол повишава най-ниското ФЕО1 на 12 седмица със 170 мл спрямо плацебо и със 100 мл спрямо формотерол (р<0.001), като indacaterol запазва действие в рамките на 52 седмици. (фиг. 2) Подобрения в симптоматиката се наблюдава и в двете терапевтични групи спрямо плацебо с предимство на индекатерол спрямо формотерол по отношение подобрението в транзиторния диспнея индекс (TDI) и по-рядката употреба на медикамент при нужда9.

 

Фиг. 2. Сравнение на най-ниския денонощен ФЕО1 в отделните групислед първи ден, 12-та и 52-ра седмица 9.

Фиг. 2. Сравнение на най-ниския денонощен ФЕО1 в отделните групислед първи ден, 12-та и 52-ра седмица 9. Статистическите данни са отбелязани в текста.


 

При проучването не се установява загуба на ефективност в течение на времето на индакатерол, каквато се наблядава частично за формотерол и се съобщава в някои проучвания при дози над 24 мкг дневно. Изводите от него са, че индакатерол е по-ефективен бронходилататор от формотерол със съизмерими или по-добри ефекти по отноние на симптоматиката. Дозите на индакатерол в това проучване са подбрани съобразно резултати от предшестващи краткосрочни проучвания за ефикасност и базопасност. Последващи клинични проучвания са показали, че дози 150-300 мкг са достатъчно ефективни. Освен това според това проучване доза от 600 мкг (2-4 пъти над терапевтичната) не е породила въпроси, свързани с безопасността при едногодишно приложение9.

В едно рандомизирано, сляпо 12-седмично проучване се сравняват ефикасността и безопасността на двата навлезли вече в клиничната практика БД с еднократен дневен прием за лечение на ХОББ – indacaterol 150 мкг (n=797) и tiotropium 18 мкг (n=801)10. След 12 седмично лечение се наблюдава съпоставим ефект в двете терапевтични групи по отношение на най-ниското ФЕО1 (24 часа след дозата), като индакатерол показва значимо по-изразен ефект в първия час след дозата. Статистическо значимо предимство на индакатерол спрямо тиотропиум се наблюдава по отношение на по-рядкото използване на медикамент при нужда. Диспнеята е най-тревожният симптом при пациентите с ХОББ и заедно със здравния статус са най-проучваните клинични детерминанти при болните с тази болест. Пациентите в групата с индакатерол показват по-значимо подобрение в резултатите от TDI и SGRQ в сравнение с тези, лекувани с тиотропиум10. (фиг. 3)

 

Фиг. 3. Вероятностно съотношение (odds ratio) между индакатерол и тиотропиум в броя пациенти с подобрение, надхвърлящо ми­нималната клинично значима промяна в TDI и SGRQ.

Фиг. 3. Вероятностно съотношение (odds ratio) между индакатерол и тиотропиум в броя пациенти с подобрение, надхвърлящо ми­нималната клинично значима промяна в TDI и SGRQ. *** - p < 0.001 за индакатерол спрямо тио­тропиум.


 

От цитираните по-горе проучвания, касаещи ефикасността на индакатерол, може да се направят следните изводи:

Индакатерол има мощен бронходилататорен ефект, който надвишава по сила този на досега изестните дългодействащи БД и е съпоставим с този на тиотропиум, като засега не са известни данни за тахифилаксия..

Лечението с индакатерол сигнификантно намалява нуждата от използване на медикамент при нужда в сравнение с всички останали БД.

Индакатерол значимо повлиява и облекчава диспнеята и подобрява качеството на живот при пациентите с ХОББ.

Редуцира екзацербациите на ХОББ, сравнен с плацебо.

Профил на безопасност на индакатерол11

Най-честите нежелани лекарствени реакции (НЛР) в рамките на препоръчваните дози са: назофарингит (9,1%), кашлица (6,8%), инфекции на горните дихателни пътища (6,2%) и главоболие (4,8%). По-голямата част от тях са леки или умерени и отзвучават спонтанно в хода на лечението. 17-20 % от пациентите имат спорадична кашлица до 15 секунди след инхалация на индакатерол, която е краткотрайна, обикновено около 5 секунди (10 секунди при настоящи пушачи). По-честа е при жени, отколкото при мъже и при настоящи пушачи, отколкото при бивши пушачи. Обикновено се понася добре и не води до оттегляне на пациента от медикамента при проведените клинични проучвания и не е свързана с бронхоспазъм или промяне на ефикасността.

Не е наблядавана проаритмогенна активност на индакатерол, свързана с удължаване на QT-интервала при приложение в препоръчваните дози и до два пъти максималната терапевтична доза. Средното увеличение на сърдечната честота е <1 удар/минута, рядко се наблюдава тахикардия, като съобщенията за нея са с честота, съпоставима с плацебо. В част от цитираните по-горе клинични проучвания, при които е сравнена безпосността с други навлезли по-рано в клиничната практика БД (формотерол, тиотропиум), индакатерол не е показал различен профил на безопасност, поради което се счита, че приложението му в препоръчваните дози е относително безопасно.

Предимства на инхалаторното устройство

Индакатерол се прилага чрез нов еднодозов сух прахов инхалатор – Onbrez Breezhaler®

Разработен като устройство с много ниско съпротивление (0.07 см Н2О/L/min), Onbrez не изисква висок въздушен поток за ефективно инхалиране на медикамента12. За сравнение съпротивлението при Handihaler e 0.158 см Н2О/L/min, почти два пъти по-високо, което може да попречи на отделни пациенти да постигнат необходимия инспираторен поток през устройството. Компактният размер на устройството, сигурността в приетата доза (звуков сигнал при инхалиране и сладък вкус), лесният начин на боравене с устройството правят Onbrez Breezhaler® предпочитано от пациентите инхалаторно устройство за ежедневна употреба.

Заключение

Мощното бронходилататорно действие продължаващо в рамките на 24 часа с много добър симптоматичен ефект, приемлив профил на безопасност правят Onbrez Breezhaler (индакатерол) подходящ и предпочитан БД за терапия на пациенти с ХОББ от всички групи по GOLD (по-високи от А), като монотерапия или част от комбинирано БД лечение. Еднократното дневно приложение и лесната употреба на устройството са предпоставки за повишен къмплайънс на пациентите и намаляване риска от терапевтичен неуспех.

 

Литература:

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease, GOLD revised 2011
2. Vogelmeier C, Hederer B, Glaab T, et al. Tiotropium versus salmeterol for the prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011;364:1093-103.
3. Battram C, Charlton SJ, Cuenoud B, et al. In vitro and in vivo pharmacological characterization of 5-[(R)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1Hquinolin-2-one (indacaterol), a novel inhaled b2-adrenoceptor agonist with a 24-h duration of action; J Pharmacol Exp Ther 2006; 317: 762–770.
4. Sturton RG, Trifilieff A, Nicholson AG, et al. Pharmacological characterization of indacaterol, a novel once daily inhaled β2 adrenoceptor agonist, on small airways in human and rat precision-cut lung slices; J Pharmacol Exp Ther 2008; 324: 270–275
5. Feldman G, Siler T, Prasad N, et al. Efficacy and safety of indacaterol 150 µg once-daily in COPD: a double-blind, randomised, 12-week study; BMC Pulmonary Medicine 2010, 10:11 http://www.biomedcentral.com/1471-2466/10/11
6. Westood M, Bourbeau J, Jones P, Relationship between FEV1 change and patient-reported outcomes in randomised trials of inhaled bronchodilators for stable COPD: a systematic review; Respiratory Research 2011, 12:161
7. Chapman K, Rennard S, Dogra A, et al. Long-term Safety and Efficacy of Indacaterol, a Long-Acting β2-Agonist, in Subjects With COPD: A Randomized, Placebo-Controlled Study; Chest , July 2011 140:1 68-75; doi:10.1378/chest.10-1830
8. Kornmann O., et al. Once-daily indacaterol versus twice-daily salmeterol for COPD: a placebo-controlled comparison; Eur Respir J 2011; 37: 273–279
9. Dahl R, Chung K, Buhl R, et al. Efficacy of a new once-daily long-acting inhaled β2-agonist indacaterol versus twice-daily formoterol in COPD; Thorax 2010 Jun;65(6):473-9.
10. Buhl R, Dunn L, Disdier C, et al. Blinded 12-week comparison of once-daily indacaterol and tiotropium in COPD; Eur Respir J 2011; 38: 797–803
11. Onbrez Breezhaler КХП, ЕМА, 11.07.2011
12. Pavkov R et al.. Characteristiks of a new capsule based dry powder inhaler for the effective delivery of indacaterol. Curr Med Res Opin 2010;26:2527–33.

 

Влезте или се регистрирайте безплатно, за да получите достъп до пълното съдържание и статиите на списанието в PDF формат.
 

Вашият коментар

Информацията в тази страница е предназначена само за лекари или фармацевти.
Като потвърждавате, че сте медицинско лице, Вие поемате цялата отговорност за анализирането и използването й.

Медицински специалист ли сте?

Да     Не