Индакатерол – новото решение за ХОББ

Брой № 2(10) / юли 2010, Най-доброто от III Конгрес на БДББ

Статията е подготвена под редакцията на доц. К. Костов,
Началник на Клиника по белодробни болести,
Военномедицинска академия – София

 

Според определението на Световната инициатива за обструктивната белодробна болест GOLD (Global Initiative for Obstructive Lung Disease) ХОББ е предотвратима и лечима болест, характеризираща се със значителни извънбелодробни ефекти, които могат да утежнят протичането на болестта. Белодробният компонент се характеризира с ограничение на въздушния поток, който не е напълно обратим. Ограничението на въздушния поток е прогресивно и е свързано с патологичен възпалителен отговор на белия дроб спрямо вредни газове и частици1.

Основното оплакване на болните от ХОББ, водещо ги при лекаря, е задухът, който първоначално се явява при по-леки физически усилия, но в последствие с прогресирането на болестта той става по-изразен до невъзможност болният да извършва ежедневните си дейности, свързани с неговото обслужване и функционирането му в обществото. Към този симптом се прибавят и други, като мускулна слабост и лесна умора, намален физически капацитет, кашлица с експекторация, отслабване на телесна маса, чести екзацербации на болестта.

Патологичните промени, характерни за ХОББ, се откриват в проксималните и периферните дихателни пътища, белодробния паренхим и съдовата мрежа на белия дроб. Те включват хронично възпаление и структурни промени, които са резултат от повтарящи се увреждане и възстановяване на белия дроб1. Според изследвания, проведени от Davidson и Bai (2005 г.) и Hasegawa и сътр. (2006 г.) малките дихателни пътища (с диаметър под 2 мм) се считат като основното място на ограничението на въздушния поток при ХОББ5. Характерно за тях е голямата концентрация на β2-адренорецептори, чието активиране има бронходилататорен ефект.

Медикаменти в лечението на ХОББ

За лечение на ХОББ се използват лекарствени средства от различни групи (β2-агонисти, антихолинергици, метилксантини и кортикостероиди), които се въвеждат основно по инхалаторен път в организма1. Фармакологичното лечение на ХОББ има за цел да предотвратява симптомите и да контролира болестта, да намалява честотата и тежестта на екзацербациите, да подобрява здравословното състояние на болните и толеранса им към физическа активност. За съжаление никое от използваните в момента лекарствени средства не променя дългосрочния спад на белодробната функция, който е основният белег на болестта 1.

Основна роля в лечението на ХОББ имат бронходилататорите. Те се използват или при нужда – за облекчаване на симптомите, или постоянно – за предотвратяване и намаляване на симптомите1.

На табл. 1 е представен схематично стъпаловидният подход за лечението на ХОББ според GOLD и евентуалното място на новия медикамент индакатерол.

 

Табл. 1. Терапия на ХОББ според GOLD-2008

 

  

 *Предполагаемо място на индакатерол в терапията на ХОББ

 

Както вече бе споменато по-горе, в малките дихател­ни пътища преобладават β2-адренорецепторите. Те съ­ществуват в две състояния – на нисък и на висок афи­нитет към активиращите ги субстанции (аго­нис­ти). Установена е корелацията между индукция/свърз­ване и състоянието на висок афинитет на β-адре­норецепторите2.

Медикаментите, реагиращи като агонисти на β2-адре­но­ре­цеп­торите, са ефективни за лечението на ХОББ преди всичко чрез бронходилататорните си способности. Те предизвикват бронходилатация като причиняват директна релаксация на гладката мускулатура на дихателните пътища чрез активиране на аденилат циклазата, която на свой ред води до увеличаване на вътреклетъчните нива на цикличния аденозин монофосфат (цАМФ, cAMP)3.

Ефикасност и селективност

Основните характеристики на един агонист са неговите ефикасност и селективност. Ефикасността (определяна още като вътрешна активност) на един агонист е негово качество, независимо от неговата сила, и се отнася до възможността на агониста да активира механизма на рецепторната трансдукция, за да се получи, например, клетъчен ефект като релаксацията2.

Селективността (способността на агонис­та да се свързва с определен вид рецептор) на β-адрено­ре­цеп­тор­ните агонисти за β2-рецепторите е от основно значение за клиничната им полза и толе­рантност2.

Салбутамол е инхалаторен β2-адренорецепторен агонист, който осигурява бърза бронходилатация и се използва вече над 30 години. Основният му недостатък е краткото му действие (4-6 часа), което изисква лекарството да се прилага няколко пъти дневно. За лечение на ХОББ понастоящем са налични на пазара два дългодействащи β2-адренорецепторни агониста (ДДБА) – формотерол и салметерол. Те притежават ефект с продължителност над 12 часа след инхалацията и по тази причина се прилагат 2 пъти дневно. Въпреки намаляването на честотата на дозиране благодарение на тези ДДБА, комплайънсът на пациентите все още е проблем. Въведеният за лечение на ХОББ тиотропиум бромид, инхалаторен мускаринов антагонист, прилаган веднъж дневно, и разработването на инхалаторни кортикостероиди за лечение на астмата предполагат, че може да се разработи нов инхалаторен ДДБА с продължителност на действието, сравнимо с еднократното му прилагане. Той може да се превърне в бъдещ бронходилататор на избор за лечение на ХОББ самостоятелно или в комбинация с еднократен прием на мускаринов антагонист3.

Системните странични ефекти на β2-адрено­цептор­­ните агонисти включват тремор, главоболие, мус­­кул­ни крампи и хипокалиемия. Те са минимални, когато лекар­ствата се дават инхалаторно на пациентите. Сал­бу­тамол, салметерол и формотерол са счи­тани за безопасни в препоръчваните дози. Терапевтичният обхват на тези лекарства е малък, което при необходимост от дублиране на дозата, като например при салметерол и формотерол, може да предизвика зачестяване на страничните им ефекти. Това от своя страна води до намаляване на комплайънса на пациентите. Затова е желателно при новите β2-адренорецепторни агонисти да се постига по-голям терапевтичен обхват3.

Терапевтични характеристики
на индакатерол

5-[(R)-2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8- hydroxy-1H-quinolin-2-one (индакатерол) (фиг.1), известен по-рано като QAB149, е нов инхалаторен β2-адре­но­ре­цеп­торен агонист , който е открит при изследване на съставки, осигуряващи по-голяма продължителност на действието, сравнима с еднократен прием при хора, в комбинация с бързо начало на действието и значително увеличен терапевтичен индекс, в сравнение с другите ин­халаторни β2-адренорецепторни агонисти3.

 

Фиг. 1. Химическите формули на индакатерол, формотерол, салметерол и салбутамол. (Препечатано от Battram C. et al 3.)

 

 

В проведени от Battram и сътр. опити с животни (морски свинчета и маймуни от рода Rhesus) с индакатерол и други β2-агонисти салбутамол, салметерол и формотерол са установени следните факти:

1. Свързващият афинитет на β2-адренорецепторни­те агонисти към β2-адреноцепторите, изчислен спрямо дисо­циа­ционните им константи, е както следва: салметерол > формотерол > индакатерол > салбутамол. Всички те се свързват с другите два адренорецептора с различно ниво на селективност като салметерол е най-селективен, следван от формотерол, индакатерол и салбутамол. Изследванията, касаещи свързващата активност и селективността на индактерол към човешките адренорецептори, показват, че те са подобни на тези на формотерол. Функционалните данни показват, че индакатерол е частичен агонист на β2-адренорецепторите с двукратно по-висока вътрешна активност, сравнено със салбутамол и салметерол3.

2. Функционалната сила и вътрешната ефикасност на трите субстанции е била изследвана чрез измерване на продукцията на цАМФ в клетките. Редът на функционалната им сила е бил същият като при свързващия афинитет за β2-рецептора. Въпреки това е била наблюдавана разлика при вътрешната им активност спрямо β2-рецептора. Салметерол и салбутамол са предизвикали приблизително 40% от максималния ефект на изопреналина, докато максималният ефект на индакатерол и формотерол е бил съответно 73 и 90% от максималния отговор на изопреналин. Салметерол и салбутамол не са показали агонистична активност към β1-адренорецептора, докато формотерол и индакатерол се оказали много слаби β1-агонисти. С изключение на салметерол, останалите субстанции са показали до­бри агонистични свойства към β3-адренорецептора. Се­лек­тивността β3 спрямо β2 е била сходна при индакате­ро­л, формотерол и салбутамола, като салметерол е бил с най-добър β32 селективен профил3.

3. В изолиран препарат на трахея на морско свинче (съдържащ β2-рецептори) , всички субстанции са инхибирали електрически предизвикана контракция по зависим от концентрацията модел3.

4. Началото на действието е било най–бързо при индакатерол, сравнено с формотерол и салбутамол и най-бавно – при салметерол. По отношение на продължителността на действието отново водещ е индакатерол, почти наравно със салметерол, след това се нареждат формотерол и салбутамол3.

5. В изолиран препарат от ляво предсърдие на морско свинче (съдържащ β1-рецептори), всички субстанции са предизвикали зависим от концентрацията инотропен ефект, като индакатерол е бил на второ място след формотерол3.

6. Два часа след лечение с индакатерол, салметерол и салбутамол е било наблюдавано дозозависимо инхибиране на предизвикана от 5-хидрокситриптамин (5-ХТ, 5-HT) бронхоконстрикция с максимален ефект най-добре изразен при индакатерол, следван от салметерол и сал­бутамол3.

7. Като се използва най-ниската доза, необходима за постигане на приблизително 80% потискане на предизвикана от 5-ХТ бронхоконстрикция на 2-ия час, субстанциите се подреждат в следния ред: индакатерол (24 ч.) > салметерол (12 ч.) > формотерол (4 ч.) > салбутамол (2 ч.)3.

8. Пет минути след края на небулизация с β2-ре­цепторни агонисти всички субстанции са инхибирали дозозависимо метахолин – предизвикана бронхоконстрикция. При най–високата изпитвана доза индакатерол (12,5 µg/kg), формотерол (1,2 µg/kg) и салбутамол (84 µg/kg) са постигнали максимална бронхопротекция, като салметерол е бил по-слабо ефективен3.

9. Веднага след прилагането им, всички съставки са предизвикали повишение на сърдечната честота в следния ред: формотерол > салметерол > салбутамол = индакатерол. При еквивалентна антибронхоконстрикторна активност, формотерол, салметерол и салбутамол са довели до по-голямо повишение на сърдечната честота, сравнено с индакатерол3.

10. При втори експеримент са били изчислени времето на бронхопротекцията и промените в сърдечната честота като са използвани единичните дози на всеки препарат, с които се постига 80% бронхопротекция – индакатерол (12,5 µg/kg), формотерол (1,2 µg/kg), салбутамол (27 µg/kg). Салметерол е бил използван в доза, водеща до максимален бронхопротективен ефект – 5,5 µg/kg. По този начин на петата минута индакатерол, формотерол и салбутамол са имали сходен бронхопротективен ефект, приблизително 70 до 80%, докато салметерол е бил само частично ефективен – 47%. Индакатерол е показал значителен бронхопротективен ефект до последната минута на изследването – 275та, докато бронхопротективният ефект на салметерол и формотерол е продължил само 155 минути3.

От представените резултати можем да обобщим, че подобно на формотерол, индакатерол е с много добра селективност по отношение на β2-адренорецепторите и много слаб частичен агонист на човешките β1-адре­норецептори. Той има подобно съотношение на селективност като формотерол и салбутамол спрямо човешките β3-адренорецептори. При опити с маймуни е установено, че при еднаква степен на бронхопротекция индакатерол има по–добра сърдечна безопасност отколкото формотерол, салметерол и салбутамол3.

Продължителност на действие

При опити с препарат от трахея на морско свинче индакатерол е показал начало на действие, подобно на това на формотерол и салбутамол3.

Резултатите от опитите с индакатерол са показали, че той има продължителност на действието си 24 часа, което позволява препаратът да се дозира веднъж дневно, за разлика от наличните на пазара в момента ДДБА, изискващи двукратно приложение. Така той би могъл да се прилага за лечението на ХОББ самостоятелно или в комбинация с еднократно прилаган мускаринов антагонист или инхалаторен кортикостероид3.

Върху началото на действието на един медикамент и продължителността му влияние оказват неговите липофилност и хидрофилност. При хидрофилно лекарство като салбутамол равновесието водна биофаза – мембрана е изместено към водната част. Салбутамол достига бързо рецептора, но лесно се отмива. При умерено липофилния медикамент формотерол високата му върхова концентрация създава равновесие, при което част от инхалираното лекарство се задържа от липидната мембрана. Във водната си фаза формотерол активира рецептора бързо, но се задържа достатъчно количество от него и в последствие то се освобождава от мембраната, като така се постига продължителност на действието2.

В проучване на Lombardi D., Cuenod B. и Krämer S.D. сравняващо липофилността на индакатерол и салметерол, е установено, че силно липофилните индакатерол и салметерол значително се включват в мембраните, докато навлизат в белодробните тъкани със скорост, повлия­ваща началото на действието им. Концентрацията на свободното лекарство се поддържа с времето от отделянето му на място от липидните съставки дълго време след като първоначалната инхалирана свободна фракция е била елиминирана. За индакатерол това е вероятно един от главните механизми, осигуряващи продължителността на действието му, а двукратно по-високият му афинитет към транспортиращите микродомейни, сравнен със салметерол може би допринася за разликата в продължителността на действието им. По отношение на началото на действието на индакатерол е установено, че zwitter-йонните му липофилни съставки дифундират по-бързо през тъканите, отколкото катионите и анионите. В условията на физиологично рН индакатеролът е представен предимно като zwitter-йонно съединение, докато салметерол, който е с бавно начало на действието, е представен в катионната си форма предимно като воден разтвор. По този начин zwitter-йонните форми на индакатерол могат да обяснят по-бързото начало на действието му, сравнено със салметерол. Тази хипотеза се потвърждава от резултатите на изследването, проведено от Lombardi D., Cuenod B. и Krämer S.D., показващи два пъти по-бърза транслокация на индакатерол през липидните мембрани, сравнено със салметерол4.

Изпитания и резултати

Индакатерол е изпитан при болни от ХОББ в редица проучвания, като сега ще ви представя две от тях – INVOLVE и INHANCE. INVOLVE (Indecaterol value in COPD pulmonary disease: longer-term validation of efficacy and safety) е рандомизирано двойно сляпо, плацебо контролирано паралелно групово проучване, включващо 1732 болни от ХОББ, умерена към тежка степен (GOLD 2005), мъже и жени на възраст над 40 години, с пушачески стаж над 20 пакето-години. Проучването е било с продължителност 52 седмици. Рандомизираните пациенти са били разделени в следните групи – получаващи 300 или 600 µg дневно индакатерол инхалаторно чрез еднодозов сух прахов инхалатор (single-dose dry powder inhaler, SDDPI), получаващи формотерол в доза 12 µg два пъти дневно инхалаторно чрез SDDPI и плацебо – контролирана група. Въз основа на резултатите от проучването може да се заключи, че:

1. Еднократното приложение на индакатерол в доза 300 или 600 µg осигурява 24-часова продължителна и клинично значима бронходилатация при пациенти с умерена към тежка ХОББ.

2. Индакатерол веднъж дневно е с по-голям бронходилататорен ефект от формотерол – двукратно дневно, с ефект цели 24 часа, като този ефект е запазен за целия период на проучването.

3. Индакатерол е показал по-бърза бронходилатация на ден 1 от лечението със значителна разлика спрямо плацебо.

4. Подобрението на ФВК предполага ефект върху хиперинфлацията, което ще доведе до подобрение на симптомите.

5. Индакатерол веднъж дневно е по-ефективен бронходилататор, сравнено с формотерол двукратно дневно за едногодишен период на наблюдение 6.

Проучването INHANCE (Indacaterol vs tiotropium to help achieve new COPD treatment excellence) е рандомизирано двойно сляпо (срещу плацебо), double-dummy, плацебо контролирано, паралелно групово проучване, включващо 2059 болни от ХОББ, умерена към тежка степен (GOLD 2005). Периодът на изследване е бил с продължителност 28 седмици, като е бил разделен на две фази. В първата фаза четири дози индакатерол са били изпитани по отношение на тяхната ефикасност и безопасност открито спрямо тиотропиум и двойно сляпо спрямо формотерол и плацебо. През втората фаза – 26 седмици са били изпитани две дози индакатерол по отношение на ефикасността и безопасността спрямо тиотропиум и плацебо. Рандомизираните пациенти – мъже и жени над 40-годишна възраст с пушачески стаж над 20 пакето-години – са били разделени на следните групи – двойно сляпа група, получаващи 150 или 300 µg индакатерол еднократно дневно инхалаторно чрез SDDPI, плацебо – група и група, получаваща 18 µg тиотропиум открито еднократно дневно инхалаторно чрез SDDPI.

Индакатерол в лечението на ХОББ

Резултатите от проучването са показали ефективността на индакатерол за лечение на ХОББ, умерена към тежка степен:

1. Еднократното приложение на индактерол осигурява ефективна 24-часова бронходилатация при ХОББ, сравнено с тиотропиум и плацебо. Еднократното приложение на индакатерол в дози 150 и 300 µg осигурява продължителна и клинично значима 24-часова бронходилатация:

още от първата доза;

за целия 24 часов период след дозата;

поддържа я през целия 6-месечен период на на­блюдение;

не зависи от възрастта на пациента (под 65 години спрямо над 65 години).

Индакатерол има значително превъзходство пред тиотропиум по отношение на ефекта си върху ФЕО1 и има значително по-голям ефект върху него на петата минута след приложението на ден 1 от лечението7.

2. Индакатерол еднократно дневно подобрява дневните и нощните симптоми при ХОББ, сравнено с тио­тропиум и плацебо. В хода на проучването INHANCE пациентите, получавали индакатерол, са почувствали следните ползи, сравнено с плацебо:

повече нощи без събуждания;

повече дни без дневни симптоми;

повече дни, в които са били способни на физическа активност;

повече дни без употреба на спасяващи меди­камен­ти.

Индакатерол осигурява значително подобрение на симптоматиката и позволява намаляване на употребата на спасяващи медикаменти, сравнено с тиотропиум8.

3. Индакатерол еднократно дневно подобрява диспнеята, свързана с физическата активност и ежедневния живот при пациенти с ХОББ, сравнено с плацебо. При пациентите, получаващи индакатерол по-лесно се е постигнало клинично значимо подобрение на задуха (TDI или mMRC скор ≥1 единица), отколкото при тези, получаващи плацебо. Индакатерол в доза 300 µg се е оказал по–добър от тиотропиум по отношение на диспнея – скора (TDI) и във вероятността за постигане на клинично важно подобрение на задуха9.

4. Еднократното приложение на индакатерол е с добър профил на безопасност, сравнено с тиотропиум и плацебо. Общата честота на страничните реакции е била подобна в различните групи. Преустановяването на лечението поради странични реакции е било по-малко при индакатерол, сравнено с плацебо. Индакатерол е имал по–малко влияние върху познатите системни ефекти, медиирани от β2-адренорецепторите. Честотата на удължаване на QTc интервала е била много ниска и промените в жизнените показатели, свързани с нея, са били незабележими, поради което се предполага, че индакатерол има нисък аритмогенен потенциал10.

5. Еднократното приложение на индакатерол подобрява свързаното със здравето качество на живот на болните от ХОББ, сравнено с тиотропиум и плацебо. При пациентите с ХОББ, лекувани с индакатерол, сравнено с тези, лекувани с тиотропиум, е била постигната по-лесно клинично значима разлика в скора на SGRQ(Saint George’s Respiratory Questionnaire) (над 4 единици), спрямо плацебо. Подобренията в здравословното състояние за 26-те седмици на лечение е показало продължителни ползи от еднократното дневно приложение на индакатерол при пациенти с ХОББ11.

В заключение, индакатерол е нов медикамент, предложен за лечение на ХОББ, с висока липофилност, което обуславя продължителността на действието му и еднократното му приложение, с бързо начало на действие­то, сравнимо с това на формотерол, което го прави подходящ за включване в терапията на болестта на ниво умерен към тежък стадий. Високата му селективност спрямо β2-рецепторите, обуславяща сведените до минимум странични ефекти по отношение на сърдечната дейност, доброто повлияване на симтоматиката на ХОББ, подобрението на качеството на живот на болните, документирано в проведените проучвания INVOLVE и INHANCE позволяват той да бъде определен като медикамент, който носи едно ново решение за проблема ХОББ.

Резултатите от проучванията INVOLVE и INHANCE са представени на конгреса на Европейското респираторно дружество през септември 2009 г. във Виена, Австрия.

 

Литература:

  1. GOLD report 2008, www.goldcopd.org
  2. Formoterol: Pharmacology, molecular basis of agonism, and mechanism of long duration of a highly potent and selective β2-adrenoreceptor agonist bronchodilator, Anderson G.P, Life Sci 1993; 52: 2145-2160
  3. In Vitro and in Vivo pharmacological Characterization of 5-[(R)-2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-one (Indacaterol), a Novel Inhaled β2-Agonist with a 24-h Duration of Action, Battram C. et al., J Pharm Exp Ther 2006; 317:762-770
  4. Lipid membrane interactions of indacaterol and salmeterol: Do they influence their pharmacological properties? Lombardi D., Cuenod B., Krämer S.D. Eur J Pharm Sci 2009; 38: 533-547
  5. Pharamcological Characterization of Indacaterol, a Novel Once Daily Inhaled β2 Adrenoreceptor agonist, on Small airways in Human and Rat Precisoin-Cut Lung Slices, Sturton R.G et al., J Phаrm Exp Ther 2008; 324: 270-275
  6. Bronchodilator thrapy with indacaterol once-daily in COPD: a 52 week comparison with formoterol, Dahl R, et al E-communication no.E4350 ERS Conference, 12-16 September 2009, Vienna, Austria
  7. Indacaterol once-daily provides effective 24-h bronchodilation in COPD patients: a 26-week evaluation versus placebo and tiotropium, Fogarty C, et al Poster no.P2025 ERS Conference, 12-16 September 2009, Vienna, Austria
  8. Indacaterol once-daily improves day and night-time symptom control in COPD patients: a 26-week study versus placebo and tiotropium, Lötvall J. et al ERS Conference, 12-16 September 2009, Vienna, Austria
  9. Indacaterol once-daily improves dyspnoea in COPD patients: a 26-week placebo-controlled study with open-label tiotropium comparison, Mahler DA, et al ERS Conference, 12-16 September 2009, Vienna, Austria
  10. Safety and tolerability of indacaterol once-daily in COPD patients versus placebo and tiotropium: a 26-week study, Worth H, et al Poster no.P2030 ERS Conference, 12-16 September 2009, Vienna, Austria
  1. Indacaterol once-daily improves health-related quality of life in COPD patients: a 26-week comparison with placebo and tiotropium, Yorgancioğlu A. et al ERS Conference, 12-16 September 2009, Vienna, Austria

 

Отпечатано със съдействието на:

 

 

Влезте или се регистрирайте безплатно, за да получите достъп до пълното съдържание и статиите на списанието в PDF формат.
 

Един коментар към “Индакатерол – новото решение за ХОББ”

Отговори
  1. Д-р Георгиева казва:

    Благодаря Ви за интересното проучване – което сте побликували! Ще се радвам и за в бъдеще да получавам интересни статии на медицинска тематика на мейла си!
    С уважение- Д – р Георгиева

Вашият коментар

Информацията в тази страница е предназначена само за лекари или фармацевти.
Като потвърждавате, че сте медицинско лице, Вие поемате цялата отговорност за анализирането и използването й.

Медицински специалист ли сте?

Да     Не