Използването на зелен чай в традиционната медицина датира от над 3000 години. Антитуморните имуномодулиращи ефекти на зеления чай и съдържащите се в него полифеноли, наречени катехини, са добре проучени и документирани в поредица от клинични и епидемиологични проучвания1.
Осовните полифеноли съдържащи се в зеления чай са: (-)-епигалокатехин 3-галат- (-)-EGCG,(-)-епигалокатехин-(-)-EGC, (-)-епикатехин-3-галат- (-)-ECG и (-)-епикатехин- (-)-EC. Клиничните проучвания слагат акцент на (-)- епигалокатехин галат (-)-EGCG – хранителна молекула действаща срещу ангиогенезата на туморната тъкан1. (Фиг.1)
фигура 1 Полифеноли на зеления чай
Епигалокатехин галатът инхибира теломеразата, урокиназата, TNF – алфа, убиквитин-протеозомния път (UPP) и други карцином-асоциирани сигнални пътища1.
В последните години се установи голямото значение на UPP в патогенезата на карциномите на субклетъчно ниво. Основната регулация на протеолизата в еукариотната клетка се осъществява през UPP. Промяната на активността на този важен сигнален път, а именно инхибирането му, стои в основата на терапевтичната стратегия при мултиплен миелом, някои Не-Ходжкинови лимфоми и други солидни тумори1.
Разбирането на механизма на действие на протеозомния ензимен път и възможността за неговото повлияване е причина за въвеждане на комбинираната терапия, включваща както протеозомни инхибитори, така и стандартната химиотерапия1.
UPP включва два основни етапа: конюгирането на мултиплицираните молекули убиквитин с протеиновите субстрати и разграждането на свързаните протеини от 26S протеозомния ензим1.
Убиквитинът представлява силно конвертиран протеин, състоящ се от 76 аминокиселини. Убиквитинът се конюгира с таргетните протеини чрез мултиензимна система. Този триетапен процес стартира с активирането на убиквитина от Е1-ензим и преминавайки през Е2 ензима се трансформира в E3-S~убиквитин1.(Фиг.2)
фигура 2 Активация на убиквитина
26S протеозомата представлява протеозомен комплекс, състоящ се от няколко субединици, който е локализиран в ядрото и цитозола на клетката. Този ензим разпознава и лизира само протеините, конюгирани с убиквитин. Протеолитичното ядро на този комплекс се състои от 28 субединици, подредени като четири хептамерни пръстена (α7, β7, β7, α7), оформящи цилиндрична структура. Разположените отвън α-пръстени са като пазачи, които допускат до β-пръстените само убиквитин-свързаните протеини. Субединиците изграждащи β-пръстените представляват специфични протеази, включващи химотрипсин-подобни (медииран от β5-субединицата), пептидилглутамил хидролизиращ пептиди-подобни (медииран от β1 субединицата), трипсин-подобни (медииран от β2 субединицата) пептидази1. (Фиг. 3)
фигура 3. 26S протеозома
UPP сигналният път е в основата на разграждането на абнормните протеини в клетката, получили се в резултат на оксидативния стрес. По този начин протеозомният комплекс участва и контролира процесите на клетъчната прогресия, пролиферация и апоптоза както в нормалните, така и в мутиралите клетки. Ето защо участието и контрола на протеозомният комплекс стои в основата на редица заболявания, включително малигнени, при които е нарушена активността на някои регулаторни ензими като циклини A, B, D и E, тумор-супрусорния протеин p53, про-апоптозния протеин Bax, циклин-зависимия киназен инхибитор p27 и NFκB инхибитора IκB-α 1.
Протеозомната активност е есенциална за туморната клетъчна пролиферация и стои в основата на развитието на резистентността към някои лекарства. Инхибирането на протеозомалната химотрипсин-подобна активност индуцира апоптозата в туморната клетка1.
В проучване на Q. P. Dou et al., се установява, че основният полифенол на зеления чай, (-)-EGCG мощно и специфично инхибира β5 и β1субединиците на 26S протеозомния комплекс2. В проучването е използван биологичен пречистен (-)-EGCG, пречистена 20S протеозома и 26S протеозома от интактна туморна тъкан. (-)-EGCG има кумулативен ефект с естествените протеозомни субстрати p27 и IκB-α и заедно с тях блокира растежа на туморната клетка в G1 фаза2. От друга страна (-)-EGCG има малък до липсващ ефект спрямо здравите, немутирали клетки2.
В друго проучване се сравнява ефектът на натуралния полифенол (-)-EGCG с негови синтетични аналози, получени чрез хидролизирането му. Заключението от in vitro проучването е, че прибавянето на хидроксилни групи увеличава стабилността му и усилва протеозомната му активност, като инхибира пролиферацията и индуцира апоптозата в туморните клетки3.
С тези синтетични аналози е проведено и in vivo проучване за действието им спрямо човешки клетки от карцином на гърда MDAMB-231. Карциномните клетки се инокулират в мишки, след което половината животни се третират с про-EGCG, а другата половина — с натуралната форма на полифенола, в продължение на 31 дни. И в двете групи се отчита значимо намаление на растежа на туморните клетки, но този ефект е по-голям при групата лекувана с про-EGCG4.
Още през 1999г. Ихай Цао и Жънхай Цао, изследователи от институт “Каролинска“ в Стокхолм установяват в клинично проучване, публикувано в международното научно списание “Нейчър“, че консумирането на зелен чай блокира механизмите на ангиогенеза на туморната маса, подобно на съществуващите лекарства действащи на този принцип5.
Ришар Беливо и съавт. изпробват ефекта на епигалокатехин галата върху няколко линии карциномни клетки. Заключението от това изследване в лабораторията по молекулярна медицина в Монреал е, че той забавя значително растежа на левкемични клетки и клетки от карцином на гърдата, простата, бъбреците и кожата6.
В изследване на “Лабораторията по хранене и метаболизъм“ в Харвард, учените комбинират действието на епигалокатехин галата със фитохимикали (генистеин) извлечени от соята. Изследователите завършват своето проучване с думите: “Нашето изследване показва, че фитохимикалите на соята в комбинация с кахетините на зеления чай могат да се използват като потенциално ефикасен хранителен режим за възпрепятстване на естрогенозависимия карцоном на гърдата“7.
Въпреки че е познат от векове, антитуморните ефекти на катехините на зеления чай са обект на редица съвременни клинични и епидемиологични проучвания. Резултатите от тях показват, че той има мощно имуномодулиращо и специфично действие към редица туморни линии, като не проявява токсичност към здравите клетки.
Д-р Полина Огнева
Клиника по Хематология, ВМА
Литература
1.Pagano et al. Role of the ubiquitin-proteasome pathway in regulating abundance of the cyclin-dependent kinase inhibitor p27. Science, 1995; Aug 4: 682-685.
2.Dou QP et al., Green tea polyphenols as a natural tumor cell proteasome inhibitor. Inflammmopharmacology 2008;16(5): 208-212.
3.Van A Doze et al. G-Protein-coupled receptors in adult neurogenesis. Pharmacol Rev 2012; 64(3): 645-675.
4.Landis-Piwowar KR, Dou QP. Polyphenols: biological activities, molecular targets, and the effect of methylation. Curr Mol Pharmacol 2008;1:S233–S243.
5.Cao Y and Cao R, Angiogenesis inhibited by drinking tea. Nature 1999; 398(6726): 381.
6.Demeule M, Annabi B, Michaud-Levesque J et al., Dietary Prevention of Cancer: Anticancer and Antiangiogenic Properties of Green Tea Polyphenols, Medicinal Chemistry Reviews 2005: 49-58.
7.Zhou J-R, Yu L, Mai Z, Blackburn GL. Combined Inhibition of Estrogen-Dependent Human Breast Carcinoma by Soy and Tea Bioactive Components in Mice. International Journal of Cancer 2004; 108(1): 8-14;