Хронична кашлица

Физиологичната функция на кашлицата е да отстранява чужди субстанции и слуз от респираторния тракт. Хроничната кашлица (ХК)  – персистираща над 8 седмици – е най-честото оплакване при възрастни индивиди в амбулаторната неспешна медицинска практика¹. ХК изтощава и отчуждава от колегите и семейството, нарушава съня и предизвиква раздразнителност и чувство на неудовлетвореност. Тя може да доведе и до тежки последици като разкъсване на дихателните пътища (ДП), посткашличен синкоп и рядко – ребрена фрактура. Ефективното терапевтично поведение при този проблем изисква точна етиологична диагноза.

Кашлицата е витален защитен рефлекс,  целящ изчистване на ДП от чужди тела, слуз, аспирати и вредни газове. Моторният акт на кашляне включва 3 фази: инспирация, компресия и експулсия^2,3. Първоначалната инспирация за увеличаване на дихателния обем се последва от компресивния стадий и форсирана експулсия (изтласкване) срещу затворения глотис. Генерира се високото налягане в ДП  (> 68 mm Hg интратрахеално) и когато глотисът рязко се отвори, въздухът се изхвърля с голяма скорост,  която обира и изчиства дихателния лумен. Кашлицата може да се провокира рефлекторно, както и да се предизвика доброволно. Тя може да се потиска и променя чрез десенсибилизация и отвличане на вниманието. Това показва, че в рефлексния механизъм участва мозъчната кора и че кашлицата има поведенчески компонент. Невробиологичният профил на кашличния рефлекс е разглеждан многократно досега в научната литература⁴.

Кашлицата обичайно се предхожда от фарингеално дразнене с чувство, че „нещо пречи”⁵. Това усещане се нарича подтик за кашляне (urge to cough) и е аналогично на сърбежа и желанието за почесване⁴. Ларингсът има най-високата гъстота на тъканни нервни окончания, следван от трахеалната карина, трахеята и проксималните бронхи. Сензорни стимули от ДП достигат мозъчния ствол чрез вагусни аферентни нерви и се проектират в кората. Образните изследвания от функционалния магнитен резонанс показват активация на няколко кортикални зони при подтика за кашляне, провокиран от капсаицин - активната люта съставка на чили чушките⁶. Тези кортикални проекции са организирани в сензорни, когнитивни и моторни модули. Възприемането, локализацията и интензивността са част от сензорния модул и се асоциират с чувството за нужда от каш­ляне. Генерира се моторна кашлица, пропорционална на интензивността на подтика за кашляне. Образуваният кръг на обратната връзка измерва ефективността на кашлицата и се появява чувство на задоволство или неудовлетвореност от това дали подтика за кашляне е изпълнен, точно както задоволителното почесване при силен сърбеж.

Съвременното клинично оценяване на ХК цели първо да идентифицира болестните състояния на ДП, които са потенциални източници на аферентна стимулация/дразнене, или т. нар. анатомичен подход⁷. Как да бъдат открити пациентите с ХК навреме в процеса на клинична оценка е неясно⁸.

ХК е разпространена от 9% до 33% индивиди във всички възрастови групи². Преобладават жените. При жени-доброволки с ХК е установена засилена чувствителност към кашлични стимули. При жените по-често се установява предразположеност към свързана с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ-инхибитори) кашлица⁹. Психосоциалната значимост на ХК е висока. Пациентите с ХК имат по-висока честота на безпокойство, чувство на неудовлетвореност и депресия. Въпросниците за оценка на кашлицата документират негативни ефекти върху качеството на живот^10-13.

Патологичният процес, провокиращ кашлица, може да е локализиран навсякъде в дихателната система, от фаринкса до терминалните бронхиоли (табл. 1)¹.

Табл. 1. Чести причини за хронична кашлица. АСЕ-ангиотензин-конвертиращ ензим, CHF-конгестивна сърдечна недостатъчност; COPD-хронична обструктивна белодробна болест; GERD­-гастроезофагеална рефлуксна болест; HTN-хипертензивна

Цигареният дим може да отключи кашличен рефлекс чрез директно бронхиално дразнене.

ХОББ и ХБ са чести причини за ХК.

При синдрома на постназалното стичане – post nasal drip (ПНС) пациентите се оплакват от чувство на назална/синусна секреция, стичаща се към фаринкса, съпроводена с изтичане от носа и изискваща чести почиствания на гърлото.

Кашличният синдром на горни дихателни пътища – КСГДП (Upper airway cough syndrom – UACS) е гранична диагностична категория, включваща постназално стичане, ринит (алергичен, вазомоторен, неалергичен с еозинофилия, постинфекциозен, професионален и лекарствено-индуциран), бактериален и алергичен гъбичен синуит и медикаментозен ринит (при пациенти, често използващи деконгестанти).

Повечето пациенти с класическа астма се оплакват от кашлица и хриптене с диспнея, но са известни и астматици, чиято болест се изявява единствено с кашлица¹⁴. Астма-асоциираната кашлица се проявява предимно нощем и се обостря при експозиция на дразнители от околната среда, алергени, простуда или при усилие.

Гастроезофагеалната рефлуксна болест (ГЕРБ) може да предизвика кашлица, когато дисталната част на хранопровода е изложена на киселина и провокира вагален рефлукс (кашляне в легнало положение), или чрез микроаспирации на езофагеално съдържимо в ларинготрахеобронхиалното дърво (кашляне при изправяне); последният механизъм (екстра-езофагеален или „тих” рефлукс) не винаги се свързва с усещане за киселини.

Неастматичният еозинофилен бронхит (НАЕБ) е наличен при пациенти, които нямат хиперреактивност
и/или вариабилна обструкция на ДП както при класическа астма, но имат подобен терапевтичен отговор на кортикостероиди.

Дразнителите от околната (градска) среда (смог, серен диоксид, азотен окис и индустриални газове като амоняк) причиняват ХК при трайна експозиция, докато ексцесивното изсушаване на ДП (при продължителна експозиция на форсирани затоплящи въздуха системи) може да предизвика персистираща суха кашлица през зимните месеци при студен климат. Всеки от наличните АСЕ-инхибитори може да причини дразнеща суха нощна кашлица при над 15% от лекуваните пациенти, особено при жени^1-3. При имунокомпетентни, непушещи пациенти с нормална торакална рентгенография кашлич­ният синдром на ГДП (UACS), астма и ГЕР формират около 90% от причините за хронична кашлица¹⁵. Редки причини за ХК са интерстициалните белодробни болести, туморни формации, бронхоектазии, туберкулоза, пневмония и сърдечна недостатъчност – но в тези случаи обичайно са налице характерна анамнеза, физикален статус или образни изследвания, помагащи за диагнозата. Аспирацията на чуждо тяло е много рядка причина при ментално компрометирани възрастни без ясна анамнеза за събитието¹.

За целите на акустичните записи в клинични проучвания кашлицата се дефинира като форсирана експулсивна маневра срещу затворен глотис, свързана с характерен звук (фиг. 1)³.

Фиг. 1. Кашличен звук в три фази: 1) експлозивна фаза; 2) интермедиерна фаза; 3) вокална фаза

Индуцираната кашлица позволява оценяване на чувствителността на кашличния рефлекс и антитусивния ефект на препаратите за специфично лечение. В ръководството на ERS за оценка на кашлицата се споменават методите с инхалиране на капсаицин, лимонена киселина и воден разтвор, инхалиран чрез ултразвуков небулизатор, като се подчертава нуждата от стандартизиране, което да позволи универсална интерпретация и сравнимост на резултатите³.

През 2008 г. Британската торакална асоциация предлага диагностично-терапевтичен алгоритъм на поведение при пациенти с ХК (фиг. 2, табл. 2, 3, 4 и 5)¹⁶.

Фиг. 2. Диагностичен алгоритъм за оценка на хронична кашлица при възрастни (BTS, 2008)

Табл. 2. Симптоми, съответстващи на възможни заболявания

Табл. 3. Оценка на лечението

Табл. 4. Диагностични тестове

Табл. 5. Допълнителни изследвания

„Анатомичният” подход е базиран на идентификация и лечение на болестни състояния, които биха могли да провокират кашличен рефлекс¹⁷. Преди всички друго, пациентите трябва да преустановят употребата на АСЕ-инхибитори и тютюнопушенето. Необходимо е да се търси анамнеза за чести бронхити, антибиотична употреба, синуит, предходна синус хирургия, ерозивен езофагит и Баретов езофагит. КСГДП, ГЕРБ и астма правят от 70% до 90% от случаите в клиничната практика¹⁸. Характерът на кашлицата, например лаеща, крякаща, продуктивна или непродуктивна не е толкова полезен за диагнозата или терапевтичното поведение. Например, слузна експекторация може да се установи при ХК, дължаща се на ГЕРБ, астма или КСГДП. Наличието на конституционални симптоми като повишена температура, редукция на тегло и нощно изпотяване подсказват малигнитет, инфекции (туберкулоза) и други възпалителни причини. Кашлица, свързана с АСЕ-инхибитори засяга 5% до 35% от пациентите и може да възникне по всяко време на лечението. Обичайно е суха кашлица да отминава за 1 до 4 седмици след спиране на медикамента¹⁹. ХК се провокира и от стимулация на вагалния клон на слуховия нерв от косъмчетата в ушния канал (Amold nerve reflex)²⁰.

Тестове, които улесняват диагностичната оценка, включват спирометрия и измерване на нивото на азотния окис (NO) в издишания въздух. Чрез спирометрията се установява обструкция на ДП, а нивата на издишания NO са показателни за астма и еозинофилен бронхит. Повишеното ниво на  издишания NO е предиктор на отговора към кортикостероидно лечение²¹. Флексибилната риноларингоскопия за оглед на ГДП може да установи ексцесивна ринорея, назална полипоза и слузно-гнойна секреция при синуит или ларингеална болест. Нормалната находка на торакална рентгенография изключва много инфекциозни, възпалителни и малигнени състояния. Рутинна КТ на гръден кош и синуси и бронхоскопия при възрастни не са препоръчителни поради ниската диагностична стойност, докато не са наложителни поради симптоми или находки от физикалния статус².

В първичната помощ секвенциално емпирично лечение е практически и икономически оправдана стратегия (фиг. 3). Лекарите в първичната помощ могат да опитат 1 до 2 курса на емпирично лечение, но ако пациентът не отговаря, се препоръчва насочване към специализирана в кашлицата клиника²². Специализирана оценка на кашлицата означава координирана грижа с експертиза за диагнозата и поведението от специфичен специалист – пулмолог, оториноларинголог, гастроентеролог, алерголог.

Фиг. 3. Оценка и поведение при хронична кашлица. АСЕ – ангиотензин-конвертиращ ензим; ХОББ – хронична обструктивна белодробна болест; УНГ – уши, нос, гърло; ГДП – горни дихателни пътища; КСГДП – кашличен синдром на горни дихателни пътища; КТ – компютърна томография; ГЕРБ – гастро-езофагеална рефлуксна болест; НАЕБ – неастматичен еози­нофилен бронхит; ЛФР – ларинго-фарингеален рефлукс

КСГДП

Постназалното стичане (ПНС) е субективно усещане за стичане на секрет по задната фарингеална стена. Това е основна причина за хронична кашлица в 34% до 70% от пациентите²³. Сезонният и целогодишен алергичен ринит са IgE-медиирани състояния. Обичайна изява са предна ринорея, запушен нос, кихане и сърбеж. Диагностицира се чрез положителни реакции от бърз тип за аероалергени при кожни проби с убождане или с наличие на специфични IgE в серума. Неалергичният ринит има подобни симптоми, но кожните и серумните тестове са негативни. Лигавичното възпаление при хроничния риносинуит (ХРС), за разлика от ринита, засяга околоносните синуси, със или без полипи^{23, 24}. ПНС отговаря терапевтично и на лечението за ГЕРБ. Ръководството на ACCP от 2006 г. препоръчва термина  Upper airway cough syndrome UACS – Кашличен синдром на горните дихателни пътища (КСГДП), защото симптомите се препокриват и клиничната диференциация е трудна^{2, 25}. Емпирично лечение на ХК трябва да включва терапия за КСГДП при всички пациенти с ХК. Първоначалното лечение включва първа генерация антихистамин и орален деконгестант¹⁸. Алтернативите включват комбинации от интраназален КС, промивки със солен разтвор и антихистамини от последно поколение. Оралните деконгестанти са предпочитани поради това, че локалните назални деконгестанти могат да причинят атрофичен ринит (медикаментозен ринит). За да се избегне седативния ефект на първа генерация антихистамини и непоносимостта към оралните деконгестанти, при възрастни пациенти се предпочита комбинация от назален антихистамин (azelastine), антихолинергетик (ipratropium) и КС (flunisolide) приложена чрез пулверизатор. Това лечение има роля и на диагностичен тест за наличието на КСГДП. Клинично подобрение се отчита през първия месец².

Ако кашлицата и ПНС персистират въпреки лечението, пациентът вероятно има неразпознат синуит или ПНС не е причина за кашлицата^{2, 18}. Симптоми на ринит за повече от 3 месеца със слузно-гнойна назална секреция, главоболие, болка, свързана с повишено налягане в синусите, халитоза, максиларна зъбна болка и загуба на обоняние са суспектни за ХРС. Точната диагноза на ХРС се поставя най-точно с КТ на синуси²⁵. Ако симптомите са съвместими с ХРС, но риноскопията е негативна, се препоръчва КТ на синуси за изключване на околоносен синуит. Разпространението на ХРС в популацията с ХК е от 6% до 45%²⁶. Позитивните находки на КТ за лигавично възпаление има висока позитивна предиктивна стойност за терапевтичния отговор²⁷.

Еозинофилни болести на ДП

В индуцирана храчка или БАЛ от здрави индивиди еозинофили не се установяват^{28, 29}. Еозинофилията в ДП (≥ 3%) се среща при астма, неастматичен еозинофилен бронхит (НАЕБ), атопична кашлица, алергичен ринит и ХОББ. Кашлицата при тези състояния отговаря на лечение с КС. Когато кашлицата се съпровожда от хриптене, диспнея, стягане в гърдите и продукция на слуз е препоръчително лечение с ИКС и бронходилататори. Кашлицата може да е единствена проява на кашличния вариант на астма. Честотата при деца е 5-6%, но е неясна при възрастни. При кашлична форма на астма спирометричните параметри обичайно са нормални. Негативен метахолинов тест (провокационна доза над 16 mg/ml) може да изключи астма, но не изключва еозинофилен бронхит³⁰. Позитивният алергичен кожен тест и позитивният бронхопровокационен тест не са предиктор за отговор към ИКС при ХК². Добра терапевтична стратегия е от 2 до 6-седмично емпирично лечение с ИКС за ХК, когато ПНС е изключен. Позитивният метахолинов тест има 64% позитивна предиктивна стойност за отговор към КС²¹. За разлика от астмата, НАЕБ се представя с ХК, нормална спирометрия и еозинофилия в храчка, но няма БХР. НАЕБ се установява при 10% от случаите с ХК³¹. Кашлицата при НАЕБ с позитивни алергични тестове се нарича атопична кашлица. НАЕБ има бенигнена прогноза, в някои случаи със спонтанно излекуване и стабилна БФ в продължение на много години³². Според някои проучвания той еволюира в астма и развитие на постоянна обструкция на ДП³³. Различните характеристики на НАЕБ, астма и кашличен вариант на астма са представени на табл. 6.

Табл. 6. Основни разлики между класическа астма, неастматичен еозинофилен бронхит и кашличен вариант на астма

Базисно лечение са ИКС. Други агенти са инхалаторни КДБА, левкотриенови инхибитори и орални КС. Терапевтичният отговор е бърз и подобрение се установява още през втората седмица³⁴. За НАЕБ се препоръчва 3 до 6-месечно лечение, след което се преценява поддържащото лечение.

Издишан NO при хронична кашлица

Измерването на издишания азотен окис (NO) е тест с относително ниска цена, репродуктивност, лесен за изследване и полезен за терапевтично мониториране³⁵. Стандартизацията на метода, нормативните стойности и стратегията за интерпретация го правят много достъпен³⁶. Азотният окис се продуцира от епителните клетки на ДП с участието на NO синтаза (NOS) – NOS1 и NOS3 и от индуцираща форма на синтазата (iNOS или NOS2). Пациенти с болести като астма и НАЕБ имат еозинофил-медиирана бронхиална епителна увреда. Това активира iNOS и увеличава нивата на NO в издишания въздух. iNOS е чувствителна на КС. Повишените нива на издишан NO (> 38 ppb) е предиктор за благоприятен отговор към КС терапия. При пациенти с ниски нива на NO не е необходимо прилагане на ИКС. Тестът с издишан NO може да се повтаря серийно за оценка на комплайънса от страна на пациента и адекватността на антивъзпалителната терапия³⁵.

ГЕРБ и ларингофарингеален рефлукс

ГЕР е нормално физиологично събитие, но екцесивният рефлукс причинява неприятни симптоми и усложнения³⁷. Типичните симптоми са киселини и регургитация, които отговарят на терапия с антиациди. Не е установена ясна причинно-следствена връзка между рефлукс и кашлица, ларингит, ПНД, атипична гръдна болка, дентална ерозия и симптоми, подобни на астма. Това са екстраезофагеални синдроми или атипични симптоми³⁷. Рефлукс на гастритно съдържимо в ларингофаринкса над нивото на горния езофагеален сфинктер се нарича ларингофарингеален рефлукс (ЛФР). Обичайно, ЛФР не се съпътства от пирозис (парене зад гръдната кост) и симптомите включват ХК, усещане за стягане и болки в гърлото, дисфагия, ПНС и назална конгестия³⁸. ЛФР може да се установи чрез рН-сонди със сензори, поставяни във фарингеалната зона назад от мекото небце или високо в хранопровода, непосредствено под горния езофагеален сфинктер. Ларингоскопската находка на ЛФР включва заден ларингит (оток/възпаление, грануломи или улцерации на задната част на гласните връзки заедно с интераретеноиден оток или еритем), контактни грануломи и, понякога, генерализиран ларингеален оток и еритем. Тези находки са неспецифични и не са предиктори за подобрение на симптомите от терапия с протонни инхибитори. Кашлицата предхожда рефлукса през по-голямата част от времето. Това показва достоверността на постулата, че “кашлицата причинява кашлица” и увеличава възможността от затваряне на кръга кашлица-рефлукс-кашлица³⁹.

Най-малко 10% от възрастните усещат киселини през деня и 30% веднъж на 3 дни, докато само една трета с ГЕРБ имат кашлица⁴⁰. Въпреки широката разпро­страненост на ГЕРБ в общата популация, наличието при пациенти с ХК не винаги означава причинна връзка. В някои серийни проучвания ГЕРБ-свързаната кашлица е около 10% до 55% от пациентите⁴¹. За съжаление, типичните симптоми на пирозис и регургитация са налични при под 50% от пациентите. Най-добрият подход за диагноза на ГЕРБ-индуцирана кашлица е неясен. Езофагеалната рН-метрия има ниска позитивна предиктивна стойност за лечение с протонни инхибитори. Половината от всички пациенти с чисти екстраезофагеални симптоми или рефлукс имат ерозивен езофагит⁴¹.

Някои проучвания използват отговора към двукратен дневен прием на инхибитори на протонната помпа (ИПП) като тест за диагностициране на ГЕРБ-асициирана кашлица⁴². Двукратният дневен прием би елиминирал неадекватната киселинна супресия като причина за неуспеха на лечението. Тестът с двукратен дневен прием на ИПП има ниска чувствителност (54%) и специфичност (65%) с 75% позитивна предиктивна стойност и 41% негативна предиктивна стойност при пациенти с позитивна рН-метрия⁴¹. Други проучвания за емпирично лечение с двукратен прием на ИПП при ХК съобщават, че няма значима разлика между плацебо и лекуваната с ИПП група⁴³. Позитивният отговор към ИПП не означава, че пациентите имат ГЕРБ, защото има широко разпространен плацебо ефект. Няма строги доказателства, че лечението с ИПП е универсално за ХК, свързана с ГЕРБ.

Езофагеалното мониториране чрез многоканална импедансна рН-сонда е предпочитан метод за оценка на ХК, несъпроводена от киселини и регургитации или неотговаряща на емпирично двукратно дневно лечение с ИПП^44,45.

Неуспехът на емпиричното лечение с ИПП при ХК може да се дължи на различни причини. Първо, ИПП нямат ефект върху честотата или продължителността на рефлуксните епизоди. Второ, слабо киселинното или некиселинното (рН > 4) рефлуксно съдържимо, включващо жлъчка, може да причини кашлица. Трето, повишената чувствителност на хранопровода е допълнителен фактор⁴⁵. Генерирането на симптоми е различно при киселинни и некиселинни епизоди.

Преходните релаксации на долния езофагеален сфинктер (ПРДЕС) са основният механизъм на рефлукс в патогенезата на ГЕРБ и не се повлияват от киселинната супресия⁴⁶. Няма специфично лечение, способно да намали ПРДЕС. Некиселинното рефлуксно съдържимо може да предизвика кашлица чрез стимулация на езофагеалните и фарингеалните кашлични рецептори⁴⁷. Кашлицата, свързана с ГЕРБ може да се дължи и на ларингеална или фарингеална хиперчувствителност.

Лечението на ГЕРБ/ЛФР-свързаната ХК може да се подели между промени в начина на живот, лечение с потискане на киселинността и хирургични опции за намаляване на рефлукса. Промяна в начина на живот трябва да се препоръчва на всички пациенти. При пациенти с ХК потискането на киселинността се допълва от лечение с ИПП. Подобрението при ЛФР-свързаната кашлица може да отнеме между 3 и 6 месеца⁴⁸. Понякога към максималната доза на ИПП се добавят Н2-блокери преди лягане за супресия на нощната киселинност. Baclofen  намалява ПРДЕС и има съобщения, че е ефективен при рефрактерна на ИПП кашлица⁴⁹. Основният нежелан ефект е ексцесивната сънливост. За подобряване на толеранса авторите използват 10 mg доза веднъж преди лягане, която се повишава до три пъти дневно.

Хирургичното лечение на ГЕРБ включва фундопликация по Nissen, трансорална фундопликация без инцизии и магнитно усилване на сфинктера (LINX reflux menagement system; Torax Medical)⁵⁰.

Въпреки че при повечето пациенти ХК може да се диагностицира и лекува успешно, при някои пациенти кашлицата персистира. Тези необясними или неразрешени случаи се определят като хабитуална кашлица, психогенна кашлица, тик-кашлица, идиопатична кашлица, невропатична кашлица, дразним ларинкс и необяснима кашлица⁵¹. Необяснимата кашлица остава диагноза на изключване. Хиперсензитивността вероятно е важен компонент при тези пациенти. Допълнително се търсят по-рядко срещани торакални патологии – ендобронхиална саркоидоза, бронхиектазии, слузни „тапи”, удебеления на бронхиалната стена, ендобронхиални лезии и интерстициални белодробни болести. Постигането на симптоматично облекчение е предизвикателство, защото медикаменти като guaifenesin и dextromethorphan нямат ефект при ХК⁵². Речевата терапия и поведенческа десенсибилизация с дефокусиране на вниманието са нефармакологични лечебни методи⁵³. С изключение на небулизиран lidocaine, amitriptyline и gabapentine, основният акцент е да се избегне потенциалното пристрастяване към опиат-базирана супресия на кашлицата⁵⁴.

Литература

1. Dalal B, Geraci S. Office Management of the Patient with Chronic Cough. Am J Med. 2011; 124: 206-209.
2. Iyer V, Lim K. Chronic Cough: An Update. Mayo Clin Proc, 2013;88(10):1115-1126.
3. Morice A, Fontana G, Belvisi M, et al. ERS guidelines on the assessment of cough. Eur Respir J. 2007; 29: 1256–1276.
4. Davenport P, Vovka A, Dukea R, et al. The urge-to-cough and cough motor response modulation by the central effects of nicotine. Pulm Pharmacol Ther. 2009; 22(2):82-89.
5. Mazzone S, McGovern A, Yang S-K, et al. Sensorimotor circuitry involved in the higher brain control of coughing. Cough. 2013; 9(1):7.
6. Yoshida Y, Tanaka Y, Hirano M, Nakashima T. Sensory innervation of the pharynx and larynx. Am J Med. 2000; 108(suppl 4a):51S-61S.
7. Morice AH, Menon MS, Mulrennan SA, et al. Opiate therapyin chronic cough. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 175(4): 312-315.
8. Ryan N, Vertigan A, Gibson P. Chronic cough and laryngeal dysfunction improve with specific treatment of cough and paradoxical vocal fold movement. Cough. 2009; 5:4.
9. Boulet LP, Milot J, Boutet M, at al. Airway inflammation in nonasthmatic subjects with chronic cough. Am J Respir Crit Care Med. 1994; 149(2):482-489.
10. Kuzniar TJ, Morgenthaler TI, Afessa B, Lim KG. Chronic cough from the patient’s perspective. Mayo Clin Proc. 2007; 82(1):56-60.
11. Birring SS, Prudon B, Carr AJ, Singh SJ, Morgan MDL, Pavord ID. Development of a symptom specific health status measure for patients with chronic cough: Leicester Cough Questionnaire (LCQ). Thorax. 2003; 58(4):339-343.
12. Brignall K, Jayaraman B, Birring S. Quality of life and psychosocial aspects of cough. Lung. 2008; 186(suppl 1):S55-S58.
13. French CT, Irwin RS, Fletcher KE, Adams TM. EValuation of a cough-specific quality-of-life questionnaire. Chest. 2002; 121(4):1123-1131.
14. Irwin RS, Madison JM. The diagnosis and treatment of cough. N Engl J Med. 2000; 343:1715-1721.
15. Mello CJ, Irwin RS, Curley FJ. Predictive values of the character, timing, and complications of chronic cough in diagnosing its cause. Arch Intern Med. 1996; 156:997-1003.
16. Chung KF, Pavord ID. Prevalence, pathogenesis, and causes of chronic cough. Lancet. 2008;371(9621):1364-1374.
17. Irwin RS, Baumann MH, Bolser DC, et al. Diagnosis and management of cough executive summary: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2006;129(1, suppl):1S-23S.
18. Dicpinigaitis PV. Angiotensin-converting enzyme inhibitorinduced cough: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2006; 129(1, suppl):169S-173S.
19. Bloustine S, Langston L, Miller T. Ear-cough (Arnold’s) reflex. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1976; 85(3):406-407.
20. Hahn PY, Morgenthaler TY, Lim KG. Use of exhaled nitric oxide in predicting response to inhaled corticosteroids for chronic cough. Mayo Clin Proc. 2007; 82(11):1350-1355.
21. Morice AH, McGarvey L, Pavord I. Recommendations for the management of cough in adults. Thorax. 2006; 61(suppl 1):i1-i24.
22. Palombini BC, Villanova CA, Araujo E, et al. A pathogenic triad in chronic cough: asthma, postnasal drip syndrome, and gastroesophageal reflux disease. Chest. 1999; 116(2):279-284.
23. Benninger MS, Ferguson BJ, Hadley JA, et al. Adult chronic rhinosinusitis: definitions, diagnosis, epidemiology, and pathophysiology. Otolaryngol Head Neck Surg. 2003;129(3, suppl): S1-S32.
24. Stewart MG, Sicard MW, Piccirillo JF, Diaz-Marchan PJ. Severity staging in chronic sinusitis: are CT scan findings related to patient symptoms? Am J Rhinol. 1999; 13(3):161-167.
25. Kastelik JA, Aziz I, Ojoo JC, et al. Investigation and management of chronic cough using a probability-based algorithm. Eur Respir J. 2005;25(2): 235-243.
26. McGarvey LP, Heaney LG, Lawson JT, et al. Evaluation and outcome of patients with chronic non-productive cough using a comprehensive diagnostic protocol. Thorax. 1998; 53(9): 738-743.
27. Spanevello A, Confalonieri M, Sulotto F, et al. Induced sputum cellularity: reference values and distribution in normal volunteers. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162(3):1172-1174.
28. Merchant R, Schwartz D, Helmers R, et al. Bronchoalveolar lavage cellularity: the distributionin normal volunteers. Am Rev Respir Dis. 1992; 146(2):448-453.
29. Cockcroft DW. Direct challenge tests airway hyperresponsiveness in asthma: its measurement and clinical significance. Chest. 2010;138(2, suppl):18S-24S.
30. Brightling CE. Cough due to asthma and nonasthmatic eosinophilic bronchitis. Lung. 2010; 188(suppl 1):S13-S17.
31. Hancox RJ, Leigh R, Kelly MM, Hargreave FE. Eosinophilic bronchitis. Lancet. 2001; 358(9287):1104.
32. Brightling CE, Woltmann G, Wardlaw AJ, Pavord ID. Development of irreversible airflow obstruction in a patient with eosinophilic bronchitis without asthma. Eur Respir J. 1999; 14(5):1228-1230.
33. Chaudhuri R, McMahon AD, Thomson LJ, et al. Effect of inhaled corticosteroids on symptom severity and sputum mediator levels in chronic persistent cough. J Allergy Clin Immunol. 2004; 113(6):1063-1070.
34. Lim KG. Nitric oxide measurement in chronic cough. Lung. 2010;188(suppl 1):S19-S22.
35. See KC, Christiani DC. Normal values and thresholds for the clinical interpretation of exhaled nitric oxide levels in the us general population: results from the National Health and Nutrition Examination survey 2007-2010. Chest. 2013; 143(1):107-116.
36. Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P, Dent J, Jones R; Global Consensus Group. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol. 2006; 101(8):1900-1920; quiz 1943.
37. Ford CN. Evaluation and management of laryngopharyngeal reflux. JAMA. 2005; 294(12):1534-1540.
38. Vaezi MF, Hicks DM, Abelson TI, Richter JE. Laryngeal signsand symptoms and gastroesophageal reflux disease (GERD): a critical assessment of cause and effect association. Clin Gastroenterol Hepatol. 2003; 1(5):333-344.
39. Irwin RS. Chronic cough due to gastroesophageal reflux disease:ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2006; 129(1, suppl):80S-94S.
40. Irwin RS, Corrao WM, Pratter MR. Chronic persistent cough in the adult: the spectrum and frequency of causes and successfu outcome of specific therapy. Am Rev Respir Dis. 1981; 123(4):413-417.
41. Poelmans J, Feenstra L, Demedts et al. Theyield of upper gastrointestinal endoscopy in patients with suspected reflux-related chronic ear, nose, and throat symptoms. Am J Gastroenterol. 2004;99(8):1419-1426.
42. Miner PB Jr. Review article: physiologic and clinical effects of proton pump inhibitors on non-acidic and acidic gastro-oesophageal reflux. Aliment Pharmacol Ther. 2006;23(suppl 1):25-32.
43. Shaheen NJ, Crockett SD, Bright SD, et al. Randomised clinical trial: high-dose acid suppression for chronic cough: a doubleblind, placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther. 2011; 33(2):225-234.
44. Blondeau K, Dupont LJ, Mertens V, Tack J, Sifrim D. Improved diagnosis of gastro-oesophageal reflux in patients with unexplained chronic cough. Aliment Pharmacol Ther. 2007; 25(6):723-732.
45. Javorkova N, Varechova S, Pecova R, et al. Acidification of the oesophagus acutely increases the cough sensitivity in patients with gastro-oesophageal reflux and chronic cough. Neurogastroenterol Motil. 2008;20(2):119-124.
46. Hershcovici T, Mashimo H, Fass R. The lower esophageal sphincter. Neurogastroenterol Motil. 2011;23(9):819-830.
47. Decalmer S, Stovold R, Houghton LA, et al. Chronic cough: relationship between micro-aspiration, gastroesophageal reflux and cough frequency. Chest. 2012; 142(4): 958-964.
48. Kiljander TO, Salomaa ER, Hietanen EK, Terho EO. Chroniccough and gastro-oesophageal reflux: a double-blind placebo-controlled study with omeprazole. Eur Respir J. 2000; 16(4):633-638.
49. Xu X, Chen Q, Liang S, Lu H, Qiu Z. Successful resolution of refractory chronic cough induced by gastroesophageal reflux with treatment of baclofen. Cough. 2012; 8(1):8.
50. Faruqi S, Sedman P, Jackson W, Molyneux I, Morice AH. Fundoplication in chronic intractable cough. Cough. 2012; 8(1):3.
51. Irwin RS, Glomb WB, Chang AB. Habit cough, tic cough, and psychogenic cough in adult and pediatric populations: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2006; 129 (1, suppl):174S-179S.
52. Bolser DC. Cough suppressant and pharmacologic protussive therapy: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2006;129(1, suppl):238S-249S.
53. Vertigan AE, Theodoros DG, Gibson PG, Winkworth AL. Review series: chronic cough: behaviour modification therapies for chronic cough. Chron Respir Dis. 2007; 4(2):89-97.
54. Ryan NM, Birring SS, Gibson PG. Gabapentin for refractory chronic cough: a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet. 2012;380(9853):1583-1589.