Хронична дихателна недостатъчност и неинвазивна вентилация

Хроничната дихателна недостатъчност (ХДН) е важен социален проблем поради прогресивното протичане с множество усложнения и висок процент на заболеваемост и смъртност. Тя се проявява под въздействие на множество етиологични фактори, които включват белодробна и извънбелодробна патология. Най-често срещани причини за развитието й са хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ), рестриктивни нарушения в белодробната механика и вентилация, ексцесивно затлъстяване, невромускулни заболявания. Стандартната терапия на тежката ХДН включва продължителна кислородотерапия (КТ). При пациенти с хиперкапния и полицитемия продължителната КТ, особено по време на сън, крие значителни рискове, които водят до хиперкапнична прекома и кома, както и повишен риск от белодробни тромботични и тромбоемболични усложнения. Това води до по-висока смъртност сред тези болни в първите петстотин дни от лечението.^{13, 18, 29} В последните две десетилетия се промениха възгледите за лечение на тези пациенти, което включва по-активни методи за терапия при тежко болните. При епизоди на остра дихателна недостатъчност (ОДН) се прилага инвазивна механична вентилация (IMV), която изисква ендотрахеална интубация в условията на специализирани интензивни отделения. Този тип вентилация налага приложението на миорелаксанти, интензивно наблюдение на пациента и може да бъде съпроводена с редица усложнения, сред които и висок риск от тежко протичащи нозокомиални инфекции, белодробни тромботични усложнения, респираторен дистрес синдром.^{1, 2, 55, 57}Ето защо в последните години неинвазивната вентилация (NIV) се прилага все по-често като алтернативно лечение както при ОДН, така и при тежка ХДН.

Неинвазивната вентилация представлява механична вентилация без използване на ендотрахеална интубация. За първи път през 1984 г. се прилага NIV с назална апликация на CPAP (continuous positive airway pressure, продължително положително налягане). В началото на 90-те години в NIV се въвежда лечението с BiPAP (bi-level positive airway pressure, две нива на положително налягане) чрез оро-назална маска. Двете нива на налягане включват инспираторно налягане 10-20 cm Н₂О, при което се подпомага адекватното вдишване (IPAP) и експираторно налягане 4-9 cm Н₂О, което подпомага очистването на СО₂ (EPAP). При този метод на вентилация при тежка ХДН и по време на обострянето й се избягват рисковете и усложненията от ендотрахеалната интубация, запазват се естествените защитни механизми на горните дихателни пътища, намаляват се инфекциозните усложнения и се създава по-голям комфорт за пациента. При този тип вентилация има възможност за провеждане на продължително поддържащо лечение в домашни условия преди, по време и след обостряне на състоянието и тя е икономически по- изгодна.^{2, 3, 20, 44, 55}

При здрави хора налягането в алвеолите в края на издишването е равно на атмосферното налягане. При пациентите с ХОББ, изразена ХДН и застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН) аuto-PEEP (auto positive end-expiratory pressure, авто-положително крайно експираторно налягане) е по-високо от атмосферното налягане. Повишеното налягане в алвеолите в края на експириума увеличава мускулната работа за иницииране на нов дихателен цикъл. Като следствие от това нарушение се повишава работата на дихателната мускулатура, влошава се алвеоларната вентилация и дифузията на газове през алвеоло-капилярната мембрана. Прогресивно се развиват хемодинамични нарушения: повишава се интраторакалното налягане, намалява се преднатоварването на сърцето, влошава се къмплайънса на лява камера, повишва се пулмокапилярното съпротивление и налягането в белодробната артерия, повишава се следнатоварването на дясна камера, развива се десен тип ЗСН. При провеждане на NIV с BiPAP се преодолява налягането в алвеолите в края на експириума и се понижава аuto-PEEP, подобрява се белодробният къмплайънс и алвеоларната вентилация, облекчава се работата на ДМ, осигурява се ефективност на експириума, подобрява се газообменът, като се коригират нарушенията в артериалните кръвни газове.^{1, 2, 19, 21, 32, 40,55}

С консенсус на American College of Chest Physicians (ACCP) са приети следните клинични индикации за лечение с NIV с позитивно налягане (NIPPV) при ХДН, дължаща се на обструктивни белодробни заболявания (ХОББ), рестриктивни заболявания на белия дроб и нощна хиповентилация: симптоми като изразен задух, лесна уморяемост при леки физически усилия, сутрешно главоболие и други, и поне един от следващите физиологични критерии: (1) РаСО₂ в артериална кръв ≥ 45 mm Hg; (2) кислородна десатурация при нощна оксиметрия ≤ 88% за пет последователни минути; (3) рН < 7.35, но не по- ниско от 7.10; (4) дихателна честота над 24/min; (5) при прогресивни невромускулни заболявания – максимално инспираторно налягане < 60 cm H₂O или форсиран витален капацитет (ФВК) < 50% от предвидената  стойност.^{1, 12, 20}

Таблица 1. Клинични индикации за необходимостта от NPPV при пациенти с ХОББ

Обикновено лечението с BiPAP при пациенти с ХОББ и ХДН се провежда продължително и предимно през нощ­та по време на сън. В зависимост от тежестта на вентилаторните нарушения при тези болни се определя и режимът на лечение, съответно и продължителността на използване на апаратите, която е повече от 12 часа в денонощието само при най-тежки случаи. Във връзка с това използваните апарати трябва да отговарят на следните изисквания: портативни, лесно преносими, захранване от електрическата мрежа с възможност за режим на батерии, сигнал за най-високо и най-ниско налягане на определения режим. При използването на NIV чрез BiPAP налягането се повишава постепенно от 10 до 20 cm Н₂О за IPAP, с най-ниско ниво на ЕРАР около 5 cm Н₂О, за да се постигне оптимална промяна на нивото на СО₂ и добър контрол на auto-РЕЕР в зависимост от поносимостта на пациента.^{16 26, 58} Целта е да се поддържат нормални стойности на дихателна честота и постигане максимално скъсяване на продължителността на инспирацията. Фракцията на вдишания кислород (ако се налага допълнително подаване) се определя с оглед корекцията на нощната хипоксемия и се контролира чрез провеждане на пулсоксиметрия в този период. Целта е да се постигне добър къмплайънс по отношение комфорта на пациента и удовлетворителен контрол на артериалните кръвни газове.^{16, 23, 32, 34, 50, 56}

Продължителната NIPPV при пациенти с ХОББ би трябвало да се включва като превантивно лечение при болни с тежко протичане на болестта и нестабилна респираторна кондиция, характеризираща се с флуктуиращи промени в РаСО₂ преди, по време или след обостряне на това състояние поради различни отключващи фактори.^{23, 31, 43} Режимът NIPPV има ключова роля в терапията на тежка ХОББ с изразена дихателна недостатъчност, като може да замени в повече от половината случаи ендотрахеалната интубация, ако се включи в началото на лечението. Две рандомизирани проспективни клинични проучвания, проведени в Европа, показват, че приложението на NIPPV води до намаляване на броя на хоспитализациите при тези пациенти по повод обостряне на ХОББ. Основният положителен ефект на тази терапия при ХОББ с тежка дихателна недостатъчност е корекцията на ношната хиповентилация вследствие подобряване на чувствителността на рецепторите за СО₂, която е с продължителен ефект и в дневните периоди, когато пациентът е без поддържаща вентилация.^{26, 27, 32, 38, 44, 57}

Прилагането на NIPPV е подходящо за лечение на тежка ХОББ с изразена хипоксемия, хипоксия и хиперкапния, с подчертана нестабилност на тези показатели, водеща до редица сърдечносъдови усложнения. Тя може да се прилага и с превантивна цел при тежка ХОББ с нарушения на кръвните газове преди, по време и след епизоди на ОДН, което изключва необходимостта от трахеотомия.^{17, 21, 28, 30, 42, 48}

Деформацията на гръдния кош, причинена от различни етиологични фактори, в прогресивния си ход води до намаление на къмплайънса на гръдната стена и рестриктивен тип нарушение на дихателната функция. Най-често срещаните деформации са кифосколиоза, деформиращи заболявания на торакалните прешлени, анкилозиращ спондилит, деформаця на гръдната кост и други заболявания, водещи до оформяне на патологични форми на гръдния кош. При тях се променят основните функционални показатели на дишането: намаление на витален капацитет, тотален белодробен капацитет, функционален остатъчен обем и остатъчен обем.^{1, 25, 30, 60} Увеличава се съпротивлението на малките въздушни пътища с последваща деформация. Освен това при тези пациенти ДМ е в субоптимална контракция, което води до неефективното й взаимодействие с движенията на гръдния кош и до по-бърза мускулна умора. Като следствие от това натоварването на ДМ е увеличено, а капацитетът й (особено този на диафрагмата) е намален. Дисбалансът мужду капацитет и натоварване води до недостатъчност на инспираторната ДМ с постепенно и прогресивно развитие на ХДН, която се утежнява от други съпътстващи заболявания, като ХОББ и затлъстяване. При тези пациенти клинично се наблюдава учестено повърхностно дишане и скъсен инспириум, като компенсаторен механизъм за намаляване на мускулната умора. В тези случаи не настъпва промяна в мъртвото пространство, но функционалният обем е намален, което води до алвеоларна хиповентилация и прогресивно нарастваща хиперкапния.

В началото хиперкапнията се развива по време на сън (в периода на REM фазата) вследствие увеличена работа при дишане и намалена активност на ДМ. При прогресия на заболяването хиперкапнията се наблюдава във всички фази на съня, впоследствие – при натоварване и в крайните стадии през деня и по време на покой.^{21, 58, 60} При повече от 80% от тези случаи с ХДН е показана NPPV чрез ороназална или назална маска с BiPAP, с добър ефект от интермитентното поддържащо лечение. На фона на това лечение най-чувствително се подобрява газовият обмен по три основни механизми: намалява се обременяването на ДМ, повишава се чувствителността на дихателния център към СО₂ и се подобрява белодробната механика. Настъпва подобрение и в белодробната хемодинамика, като се намалява средното налягане в белодробната артерия и белодробното съдово съпротивление, като този ефект се проявява поне след едногодишен курс на лечение.^{31, 33, 44, 54, 59} Използването на NIPPV е стандарт за лечение на тези състояния с подчертано позитивни краткосрочни и дългосрочни ефекти (Табл. 2).

Таблица 2. Физиологични ефекти на NIPPV при пациенти с рестриктивни торакални нарушения.

Използването на NPPV чрез ороназална или назална маска е основен терапевтичен метод за лечение на хронична хиперкапнична дихателна недостатъчност, развила се при рестриктивни заболявания на гръдния кош. В резултат на продължително лечение с апарати за NIV (BiPAP) се постига подобрение на физиологичните показатели, най-отчетливо по отношение на артериалните кръвни газове. Постига се трайна корекция на хипоксемията и хиперкапнията при тези пациенти. Подобрява се белодробната хемодинамика и архитектониката на съня.

Фигура 1.  Полисомнографски запис при 61-годишен пациент със средно тежка ХОББ и хиперкапнична ХДН (РаО₂ – 59.3 mm Hg, SatО₂ – с 92.6%, РаСО₂ – 48.6 mm Hg, рН – 7.496); тежък синдром на хиповентилация с чести епизоди на ОСА (десатурация до 81%).

Основен проблем на развитите страни е затлъстяването, както и нарастването на броя пациенти със затлъстяване и ОСА/хипопнея синдром, както и затлъстяване с ХС. И двете състояния са свързани с метаболитния синдром (МС), което увеличава значимо риска от сърдечносъдова и мозъчно-съдова заболеваемост. Според СЗО затлъстяването в Европа е от 5-20% при мъже и над 30% за жени към 1990 г., с тенденция към 2010 г. да са повече от 150 млн. В САЩ към 2002 г. възрастните със за­тлъстяване са 30%.²⁴Хиповентилационният синдром при затлъстяване се дефинира като затлъстяване (ВМІ > 30 kg/m²) и хронична алвеоларна хиповентилация, водеща до дневна хиперкапния при липса на други причини. В около 90% тя се асоциира с ОСА. Само около 10% от тези пациенти са с нощна хиповентилация при нормален апнея/хипопнея индекс. Ако не се провежда адекватна терапия, се развива белодробна хипертония, белодробно сърце и повтарящи се и прогресиращи по продължителност и тежест епизоди на хиперкапнична ХДН.

Без поддържащо вентилаторно лечение се наблюдава висок процент болестност и смъртност.^{24, 30,39}Затлъстяването води до намаляване на белодробния къмплайънс и увеличаване на работата на ДМ. Настъпват следните нарушения, които компрометират механиката на дишането: (1) намален белодробен къмплайънс, което е вторично и е свързано с колапс на бронхиолите и алвеолите и микроателектатични зони в белoдробния паренхим; (2) намален къмплайънс на гръдната стена, свързано със структурни промени в нея и в гръдния кош (увеличена мастна тъкан); затруднено е разширяването на гръдния кош и движението на диафрагмата; (3) намален форсиран белодробен капацитет (ФБК), което води до намаляване на експираторния резервен обем (ЕРО) и функционалния остатъчен капацитет (ФОК), намален форсиран експираторен обем за една секунда (ФЕО₁), а съотношението ФЕО₁/ФВК е запазено; намалени са максималните средни експираторни дебити, израз на про­гресираща релативна периферна обструкция на малките въздухоносни пътища, което корелира със степента на затлъстяването; (4) нарушено съотношение вентилация/перфузия; auto-PEEP в края на експириума е по-високо от атмосферното налягане.^{16, 24, 33, 39, 58}Описаните нарушения при тези пациенти водят до тежки смущения в газообмена, изразена хипоксемия и хиперкапния, при отсъствие на други причини. При затлъстяване дихателният център е с намалена чувствителност към СО₂. Основните фактори, водещи до нарушение в газообмена при тежко затлъстяване, са отразени в Табл. 3.

Таблица 3. Фактори, водещи до нарушения в газовия обмен при пациенти с изразено затлъстяване.

В патогенезата на дихателните нарушения и развитието на ХДН с хиперкапния при тези пациенти важна роля играе намалената чувствителност на лептиновия рецептор към хормона лептин. Лептинът участва в контрола на телесното тегло чрез регулаторен ефект, като намалява апетита и увеличава енергийния разход. Секретира се от адипоцитите и има централен рецепторен механизъм на действие. Рецепторите за лептин са разположени в хипоталамус и в периферни тъкани. Лептинът също така е модулатор на контрола на дихателната система от централно естество: ниските нива на лептин намаляват възбудимостта на дихателния център и чувствителността му към СО₂. Лептинът намалява денонощния и по-значимо – нощния вентилаторен отговор към СО₂, което е свързано с нарушен контрол на дишането по време на сън. Най-често при пациенти с андроиден тип затлъстяване повишената резистентност на лептиновите рецептори към хормона и хиперлептинемията (резултат от централна лептинова резистентност) играят основна роля за развитие на тежка алвеоларна хиповентилация и хиперкапнична дихателна недостатъчност.

От значение са и промените в адипонектин, пептид с хормоноподобен ефект, секретиращ се основно от адипоцитите и участващ в регулирането на метаболизма на глюкозата и катаболизма на мастните киселини. Интермитентната хипоксия намалява плазмените нива на адипонектин, което е свързано с увеличен риск от сърдечносъдови заболявания, повишена инсулинова резистентност и развитие на захарен диабет. При изразено затлъстяване повишените нива на лептина, повишената лептинова резистентност и намалените нива на адипонектин участват активно в оформяне на МС при тези болни (Фиг. 2 и Фиг. 3).^{7, 22, 41, 43, 46, 53}

Фигура 2. Лептин и белодробна вентилация.

Фигура 3. Ефекти на хипоксемия и хипоксия, свързани с хормоните адипонектин и лептин.

Затлъстяването при тези пациенти е компонент на МС (андроиден тип затлъстяване, повишена инсулинова резистентност, артериална хипертония, повишено ниво на триглицериди, повишено ниво на холестерола, ниски нива на НDL-холестерол) с висок риск от тежки кардиоваскуларни и цереброваскуларни заболявания. Лечението чрез NPPV (специално с ВiРАР) е средство на избор. То подобрява значително качеството на живот, намалява броя на хоспитализациите и повишава преживяемостта. Тези резултати са докладвани в редица научни клинични изследвания.^{45, 49, 52}Приложението на NPPV е стандарт за лечение на пациенти със затлъстяване, МС и ХДН, широко утвърден в практиката през последното десетилетие. Прилагането на NPPV с две нива на позитивно налягане (ВiPAP) води до значимо подобрение на газообмена (Фиг. 4А и 4Б).^{39, 45, 49, 54}

Фигура 4.  Синдром на алвеоларна хиповентилация при 48-годишен мъж със затлъстяване III степен (138 kg, ВМІ – 43.6 kg/m²), ХДН и МС.

4А. Полисомнографски запис преди лечение с NIV: комбинирана ОСА и тежък ХС, тежки десатурации по време на сън до 73%.

4Б. След 3-месечен курс на лечение с NIV (BiPAP), полисомнографски запис по време на NIPPV: възстановена архитектоника на съня без апноични паузи и ХС, стабилно ниво на сатурацията между 93-95%. 

Изборът на вентилатор и режим на използване зависят основно от патофизиологичните промени, довели до развитие на ХДН. С напредване на технологиите и усъвършенстване на апаратите за NIV се създадоха условия за продължително лечение в домашни условия след провеждане на необходими изследвания за уточняване на диагнозата и започване на лечението в клинични условия. Основен избор при пациентите с хиперкапнична ХДН е лечението с BiPAP чрез ороназална или назална маска, при което има възможност и за КТ с нисък дебит при нужда по време на вентилация. На фона на това лечение настъпва значимо подобрение в клиничното състояние на пациента и нарушения газов обмен.^{19, 21, 33, 44, 59}

Изключително важен е фактът, че подобрението на хипоксемията и намалението на хиперкапнията след приложение на NPPV по време на сън води до дълготраен ефект и през деня, което не налага поддържаща механична вентилация в тези часове. Прилагането на NPPV при пациенти с ХДН с хиперкапния по време на обостряне на състоянието (преди и след това, и с превантивна цел за продължителен период от време) води до чувствително подобряване на къмплайънса на белия дроб и гръдната стена, газообмена, качеството на живот, намалява броя на хоспитализациите по повод обостряне на ХДН и съпътстващите усложнения, подобрява прогнозата.

Литература

1. ACCP Consensus report. Clinical indications for noninvasive positive pressure ventilation in chronic respiratory failure due to restrictive lung disease, COPD, and nocturnal hypoventilation. Chest 1999, 116: 521- 534
2. Ambrosino N, Goldstein RS. Ventilatory support for chronic respiratory failure. Informa Healthcare, New York, 2008, Vol, 595 
3. Ambrosino N, Foglio K, Rubini F, Clini E, Nava S, Vitacca M. Non- invasive mechanical ventilation in acute respiratory failure due to chronic obstructive pulmonary disease : correlates for success. Thorax 1995; 50: 7, 755-757
4. Bach JR, Alba AS. Management of chronic alveolar hypoventilation by nasal ventilation. Chest 1990; 97: 52- 57
5. Bott J, Carrol MP, Conway JH, Keilty SE, Ward EM, Brown AM, Elliott MW, Godfrey RC, Wedzicha JA et al. Randomised controlled trial of nasal ventilation in acute ventilatory failure due to chronic obstructive airways disease. Lancet 1993; 341: 1555- 1557
6. Brochard L, Mancebo J, wysocki M, Lofaso F, Conti G, Rauss A, Simonneau G, Benito S, Gasparetto A, Lemaire F et al. Noninvasive ventilation for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 1995; 333: 817-822
7. Campo A, Fruhbeck G, Zuluetta JJ et al. Hyperlaeptinemia, respiratory drive and hypercapnic response in obese patients. Eur Respire J 2007; 30: 223- 231
8. Caroll N, Branthwaite MA. Control of nocturnal hypoventilation by nasal intermittent positive pressue ventilation. Thorax 1988; 43: 349- 353
9. Casanova C, Celli BR, Tost L et al. Long-term controlled trial of nocturnal nasal positive pressure ventilation in patients with severe COPD. Chest 2000; 118: 1582-1590
10. Celikel T, Sungur M, Ceyhan B, Karakurt S. Comparison of noninvasive positive pressure ventilation with standard medical therapy in hypercapnic acute respiratory failure. Chest 1998; 114: 1636-1642
11. Clini BR, Sturani C, Rossi A et al. The Italian multicenter study on noninvasive ventilation in chronic obstructive pulmonaty disease patients. Eur Resp J 2002; 20: 529- 538
12. Clinical indications for noninvasive positive pressure ventilation in chronic respiratory failure due to restrictive lung disease, COPD, and nocturnal hypoventilation – A Consensus Coference Report. Chest 2009; October 31- November 5, San Diego, California, USA
13. Confalonieri M, Garuti G, Cattaruzza MS, Osborn JI, Antoneli M, Conti G. et al. A chart of failure risk for noninvasive ventilation in patients with COPD exacerbation.  Eur Resp J 2005; 25: 348- 355
14. Cooper CB, Waterhouse J, Howard P. Twelve year clinical study of patients with hypoxic cor pulmonale given long term domiciliary oxygen therapy. Thorax 1987; 42: 110
15. Cooper CB. Life expectancy in severe COPD. Chest 1994; 105: 335- 337
16. Cuvelier A, Muir JF. Noninvasive positive- pressure ventilation in patients with chronic obstructive pulmonary disease exacerbation: not too late but not too soon? Respiratory Care 2005; 50: 596- 597
17. Cuvelier A, Muir JF. Acute and chronic respiratory failure in patients with obesity – hypoventilation syndrome: a new challenge for noninvasive ventilation. Chest 2005; 128: 483- 485
18. Douglas NJ, Calverley PM, Leggett RJ, Brash HM, Flenley DC, Brezinova V. Transient hypoxaemia during sleep in chronic bronchitits and emphysema. Lancet 1979; 1: 1-4
19. Dubois P, Jamart J, Machiets J, Smeets F, Lulling J. Prognosis of severely hypoxemic patients receiving long term oxygen therapy. Chest 1994; 105: 469- 474
20. Elliott MW, Confalonieri M, Nava S. Where to perform noninvasive ventilation. Eur Resp J 2002; 19: 1159-1160
21. Ferrer, M., Esquinas, A., Leon, M., Gonzalez, G., Alarcon, A., Torres, A. Noninvasive Ventilation in Severe Hypoxemic Respiratory Failure: A Randomized Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 1438-1444
22. Girault C, Briel A, Hellot MF, Tamion F, Woinet D, Leroy J, Bonmarchand G. Noninvasive mechanical ventilation in clinical practice: a 2- year experience in a medical intensive care unit. Crit Care Med 2003; 3: 552-559
23. Gualillo O, Gonzales- Juanatey JR, Lago F. The emerging role of adipokines as mediators of cardiovascular function: physiologic and clinical perspectives. Trends Cardiovasc Med 2007; 17: 275-283
24. Hill NS. Noninvasive ventilation in chronic obstructive pulmonary disease. Clin Cgest Med 2000; 21: 783-797
25. Janssens JP, Pépin JL, Giuo YF. NIV and chronic respiratory failure secondary to obesity. Noninvasive ventilation, second edit. Eur Resp Monograph 2008; 41: 251- 261
26. Jäger L, Franklin KA, Midgren B, Löfdahl K, Ström K. Increased survival with mechanical ventilation in posttuberculosis patients  with the combination of respiratory failure and chest wall deformity. Chest 2008; 133: 156- 160
27. Jeffrey AA, Waren PM, Flenley DC. Acute hypercapnic respiratory failure in patients with chronic obstructive lung disease: risk factors and use of guidelines for management. Thorax 1992; 47: 34- 40
28. Jones SE, Packham S, Hebden M, Smith AP. Domiciliary nocturnal intermittent positive pressure ventilation in patients with respiratory failure due to severe COPD: long term follow up and effect on survival. Thorax 1998; 53: 495- 498
29. Keenan SP, Powers CE, McCormack DG. Noninvasive positive pressure ventilation in patients with milder chronic obstructive pulmonary disease exacerbation: a randomized controlled trial. Respir Care 2005; 50(S): 610- 616
30. Keller R, Ragaz A, Borer P. Predictor for early mortality in patients with longterm oxygen home therapy. Respiration 1985; 48: 216-221
31. Leger P, Bedicam JM, Cornett A et al. Nasal intermittent positive pressure ventilation. Long term follow- up in patients with severe chronic respiratory insufficiency. Chest 1994; 105: 100-105
32. Lightowler JV, Wedzicha JA, Elliott MV, Ram FS. Noninvasive positive- pressure ventilation to treat respiratory failure resulting from exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: Cochrane systematic review and meta-analysis. BMJ 2003; 326: 7382, 185
33. Lin CC. Comparison between nocturnal nasal positive pressure ventilation combined with oxygen therapy and oxygen monotherapy in patients with severe COPD. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 353-358
34. López-Campos JL, Failde I, Masa JF et al. Factors related to quality of life in patients receiving home mechanical ventilation. Respir Med 2008; 102: 605-612
35. Meecham Jones DJ, Paul EA, Jones PW, Wedzicha JA. Nasal pressure support ventilation plus oxygen compared with oxygen therapy alone in hypercapnic COPD. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 538-544
36. Mokhlesi B, Kryger MH, Grunstein RR. Assessment and management of patients with obesity hypoventilation syndrome. Proc Am Thorac Soc 2008; 5: 218-225
37. Muir JF. Intermittent positive pressure ventilation (IPPV) in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Eur Respir Rev 1992; 2: 335- 345
38. Muir JF, Molano C, Cuvelier A. NIV and obstructive lung disease. Noninvasive ventilation, second edit., Eur Resp Monograph 2008; 41: 203-223
39. Nava S, Ambrosino N, Clini E, Prato M, Orlando C, Vitacca M, Brigada P et al. Noninvasive mechanical ventilation the weaning of patients with respiratory failure due to COPD: a randomized controlled trial. Annal Intern Med 1998; 128: 721-728
40. Nowbar S, Burkart KM, Gonzales R et al. Obesity associated hypoventilation in hospitalized patients: prevalence, effects and outcome. Am J Med 2004; 116: 1-7
41. Pennock BE, Kaplan PD, Carlin BW, Sabangan JS, Magovern JA. Pressure support ventilation with a simplified ventilatory support system administered with a nasal mask in patients with respiratory failure. Chest 1991; 100: 1371-1376
42. Phipps PR, Starritt E, Caterson I, Grunstein RR. Association of serum leotin with hypoventilation in human obesity. Thorax 2002; 57: 75-76
43. Plant PK, Owen JL, Elliott MW. Early use of noninvasive ventilation for acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease on general respiratory wards: a multicentre  randomised controlled trial. Lancet 2000; 355: 1931-1935 
44. Plant PK, Owen JL, Elliott MW. One year period prevalence studyof respiratory acidosis in acute exacerbations of COPD implications for the provision of noninvasive ventilation and oxygen administration. Thorax 2000; 55: 550-554
45. Plummer AL, O’Donohue WJ, Petty PL. Consensus conference on problems in home mechanical ventilation. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 555-560
46. Redolfi S, Corda L, La Piana g, Spandrio S, prometti p, Tantucci C. Long- term non- invasive ventilation increases chemosensitivity and leptin in obesity – hypoventilation syndrome. Respir Med 2007; 101: 1191-1195
47. Shimura R, tatsumi K, Nakamura A et al. Fat accumulation, leptin, and hypercapnia in obstructive sleep apnea- hypopnea syndrome. Chest 2005; 127: 543-549
48. Schumaker GI, Epstein SK. Managing acute respiratory failure during exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Respire Care 2004; 49: 766-782
49. Simonds AK, Elliott MW. Outcome of domiciliary nasal intermittent positive pressure ventilation  in restrictive and obstructive disorders. Thorax 1995; 50: 604-609
50. Storre JH, Seuthe B, Fiechter R et al. Average volume- assured pressure support in obesity hypoventilation: A randomized crossover trial. Chest 2006; 130: 815-821
51. Storre, JH., Seuthe B, Kabitz, HJ, Dreher M, Windisch W. Transcutaneous PCO2 Monitoring During Initiation of Noninvasive Ventilation. Chest 2007; 132: 1810-1816
52. Strumpf DA, Millman RP, Carlisle CC et al. Nocturnal positive pressure ventilation via nasal mask in patients with severe COPD. Am Rev Respir Dis 1991; 144: 1234-1239
53. Sullivan C, Berthon- Jones M, Isswa F. remission of severe obesity- hypoventilation syndrome after short term treatment during sleep with nasal continuous positive airway pressure. Am Rev Respir Dis 1983; 128: 177-181
54. Tasali E, Ip MS. Obstructive sleep apnea and metabolic syndrome: alterations in glucose metabolism and inflammation. Proc Am Thorac Soc 2008; 5: 207-217
55. Tuggey JM, Elliott MW. Titration of non-invasive ventilation in chronic respiratory failure. Resp Med 2006; 100: 1262-1269
56. Udwadia ZF, Santis GK, Steven MH, Simonds AK. Nasal ventilation to facilitate weaning in patients with chronic respiratory insufficiency. Thorax 1992; 47: 715-718
57. Vitataca M, Nava S, Confalonieri M et al. The appropriate setting of noninvasive pressure support ventilation in stable COPD patients. Chest 2000; 118: 1286-1293
58. Windisch W, Kostic S, Dreher M, Virchow JC Jr, Sorichter S. Outcome of Patients With Stable COPD Receiving Controlled Noninvasive Positive Pressure Ventilation Aimed at a Maximal Reduction of PaCO₂. Chest  2005; 128: 657-662
59. Windisch W, Dreher M, store JH, Sorichter S. Nocturnal noninvasive positive pressure ventilation: physiological effects on spontaneous breathing. Respir physiol Neurobiol 2006; 150: 251-260
60. Windisch W. Impact of home mechanical ventilation on health- related quality of life. Eur Respir J 2008; 32, 1238- 1336

61. Windisch W, Dreher M. NIV and chronic respiratory failure secondary to restrictive thoracic disorders (obesity excluded). Noninvasive ventilation, second edit. Eur Resp Monograph 2008; 41: 240-250