ХОББ през 2016 – малки стъпки преди голямата крачка

През ноември, непосредствено преди влизане на броя в печат, като коледен подарък се появи последната ревизия на основния международен документ с препоръки за поведение и лечение на ХОББ (GOLD 2017). В него има концептуални промени, които няма да коментираме, но в духа на предстоящата ера на персонализираната (прецизна) медицина е направен сполучлив опит чрез новите познания и събрани доказателства за болестта да се хармонизират клиничните модели на поведение с индивидуалните нужди на пациентите при максимално запазване на яснотата на препоръките.

Настоящият материал е обзор на публикациите през изтичащата година, третиращи разнообразни аспекти на болестта, като подборът е направен по преценка на авторите и няма претенции за изчерпателност.

Тютюнопушенето (ТТП) остава основният рисков фактор (РФ) за развитието на ХОББ, отговорен за около 80% от случаите, но в последните години продължават да се идентифицират и нови нокси и ендогенни фактори, които биха могли да съучастват в развитието на болестта. В новата ревизия на GOLD 2017 се обръща особено внимание на тях. Познаването им би позволило разширяване на методите за скрининг и превенция. Здравните служби на много страни по света съобщават за слаба осведоменост на населението за болестта и РФ за развитието ѝ, което води да значително количество на недиагностицирани случаи. Пушенето на марихуана е възможно също да допринесе за развитието на ХОББ, като при съчетаване с ТТП рискът допълнително нараства.

Излагането на пасивно ТТП и ролята на замърсяването на въздуха от биогорива, използвани в домакинс­твата, нарастват сред жените и децата и обясняват увеличаването на честотата на ХОББ сред непушачите. По отношение на професионалните рискови фактори е достатъчно установяване на експозиция на прах, дим, пара или газове, преди да се прилагат по-детайлни въпросници. Рискови групи са земеделци и животновъди, текстилни работници, миньори, строителни работници, заети в стоманодобива и нефтопреработването и други професии, изложени на минерални прахове (въглищен, прах, силиций, азбест, керамика), химикали (заваряване, изоцианати, полициклични ароматни въглеводороди) и органичен прах. Особен интерес представлява действието на рисковите фактори в ранна детска възраст и дори при вътреутробното развитие. Ниското телесно тегло при раждане се свързва с недоразвити бели дробове, по-лоша белодробна функция (БФ) в зряла възраст и повишен риск от развитие на ХОББ и бронхиална астма. Ранната експозиция на екзогенни фактори е последвана от нарушен растеж на белите дробове и ускорена загуба на БФ при естествения процес на стареене, който е известно, че по някои свои характеристики наподобява промените, които се развиват при ХОББ. От значение са и респираторните инфекции, в т. ч. и туберкулозата в ранна детска възраст. От ендогенните рискови фактори добре установена е ролята на алфа₁-антитрипсинов дефицит. Проучват се и други генетични фактори, свързани с процесите на възпаление, протеазен/антипротеазен баланс, оксидативен стрес и др.

Лошият социално-икономически статус се свързва с по-висока честота на ТТП, експозиция на друго въздушно замърсяване, респираторните инфекции в детството, непълноценно хранене.

Познаването на рисковите фактори би могло да добави важна информация за патогенезата на болестта, тъй като се смята, че различните екзогенни нокси увреждат до известна степен специфично дихателните пътища (ДП) и белите дробове, преди да доведат до ремоделирането им и прогресиращата обструкция. Някои специфични механизми биха могли да бъдат таргетно повлияване от нови видове терапия, които все още се очакват да навлязат в практиката. Разкриването на различни РФ за ХОББ извън ТТП би могло да инициира бъдещи проучвания върху патофизиологията на болестта. Например пестицидите са основни източници на свободни радикали и имат връзка с развитието на ХОББ, което предопределя нуждата от изследвания в областта на оксидативния стрес. В тази насока има някои съобщения за протективния ефект на богатия на естествени антиоксиданти диетичен режим при консумация на пресни зеленчуци и плодове и обратно – негативният ефект на консумирането на голямо количество месни продукти върху БФ. Възможното участие на ендотоксини при фермери и текстилни работници в генезата на ХОББ насочва към активиране на вродения имунитет посредством участието на т.н. pattern recognition receptors като Toll-like рецепторите¹.

Тенденция е ролята на инхалаторните кортикостероиди (ИКС) в лечението на ХОББ да бъде все по-ограничена поради повишен риск от пневмония и неблагоприятното съотношение полза/риск при дълготрайна терапия (>3 год.). Търсят се  биомаркери, които предсказват добър отговор към лечение с ИКС, за да помогнат на клиницистите в подбора на подходящи пациенти. Две малки студии сочат, че рискът от тежки екзацербации (ЕКЦ) на ХОББ намалява, ако кортикостероиди (КС) се дозират с цел нормализиране нивата на еозинофилите (Ео) в храчка. Това изследване е технически по-трудно от стойностите на клетките в периферна кръв. Установено е, че нива на периферните Ео ≥2% от диференциалната кръвна картина в 90% от случаите се асоцират и с повишени нива в храчката и предопределят повишен риск от умерени и тежки ЕКЦ. При ретроспективен анализ на данните от ISOLDE (проучване при пациенти с умерена и тежка ХОББ, получавали в рамките на 3 години ИКС (fluticasone propionate или плацебо), се установява, че пациентите с ниски нива на Ео (<2%) имат еднаква годишна загуба на БФ при лечение с ИКС или плацебо, докато при тези с високи нива на периферни Ео, лекуваните с fluticasone propionate, спадът във ФЕО₁ е с 33,9 мл/г. по-нисък. Интересно е, че по отношение честотата на ЕКЦ лекуваните с ИКС и нива на Ео под 2 % са имали повече полза, отколкото с по-високи нива на Ео. Необходими се проспективни проучвания за определяне на точните стойности на периферни Ео, които да служат като биомаркер за позитивен ефект от приложението на ИКС при ХОББ².

Застаряването на населението е трайна тенденция и очакванията са, че средната продължителност на живота за родените около 2000 г. може да достигне 100 г. в страните от Западния свят. Логично се очаква и нарастване на относителния дял на незаразните болести, а в частност за ХОББ, развиваща се под продължителното действие на екзогенни вредни фактори. Много въпроси относно най-възрастната популация с ХОББ остават без ясни отговори. Проучване проследява 2025 пациенти на възраст 65-100 г. с налична изходна спирометрия за период от 6 години, като 984 от тях са завършили всички визити през периода. Бронхиалната обструкция се измерва, като се използва фиксираното съотношение ФЕО₁/ФВК<70% и т.н. възрастово адаптирана долна граница на нормата (lower limit of normal, LLN). При използване на фиксираното съотношение обструкция се установява в 22,8 на 1000 пациентогодини, докато при използване на LLN – само в 11,7. С използването на фиксираното съотношение тази честота драматично расте с напредване на възрастта. Дефинираната посредством LLN бронхиална обструкция се асоциира с повишена 5-годишна смъртност, докато обструкцията, определена само по фиксираното съотношение, без да бъде потвърдена чрез LLN, не води до такава. Тези доказателства подкрепят становището, че използването на фиксираното съотношение при поставяне на диагноза ХОББ при много възрастни хора води до по-висока честота на фалшиво положителна бронхиална обструкция. Вероятно е необходимо да се поставят по-прецизни функционални критерии в тази възрастова група³.

Оценката на пациенти с вече диагностицирана ХОББ, които клинично се представят с влошаване на диспнеята, не винаги е лесна и при около 1/3 от тях подлежащата причина остава неуточнена. Има достатъчно данни, които сочат, че  нерядко подобни случаи представляват епизоди на остър БТЕ, които погрешно се интерпретират като ЕКЦ на ХОББ. Проспективните проучвания на такава група пациенти с включен стандартизиран протокол за диагностициране на БТЕ съобщават висока честота от 14.4% (3.3-291%), докато ретроспективни данни от огромна кохорта от близо 58 млн. хоспитализирани с ХОББ пациенти сочат за недиагностицирани случаи в около 1.5%. При проследяване на над 400 последователни пациенти с БТЕ е установено, че наличието на ХОББ е независим фактор за късното му диагностициране. С оглед неблагоприятните здравни последствия при пропускане на диагнозата и липса на терапия, намирането на предиктори за БТЕ при пациенти с ЕКЦ на ХОББ и включването на БТЕ в диагностичния процес при ХОББ с влошаваща се диспнея изглеждат от основно значение за намаляване на хиподиагностиката.

В последните години инфекциите и възпалителните болести бяха разпознати като независим рисков фактор за развитие на венозен тромбемболизъм (ВТЕ) в светлината на натрупаните знания за взаимодействието между възпалението и коагулационната система на различни нива. Повишените серумни маркери на възпалението при значителна част от пациентите с ХОББ потвърждават неговия системен характер. ТТП само по себе си често се асоциира с нискостепенно системно възпаление⁴. Базирано на хипотезата за възпалително индуцираното тромбоформиране, не е странно, че пациентите с ХОББ страдат от по-висока честота на артериалните и венозни тромбози. Проследяването на 8646 пациенти за период над 6 години установява, че пациентите с ХОББ, GOLD 3 и 4 са изложени на два пъти по-висок риск от развитие на БТЕ в сравнение с популацията с нормална БФ. Летален изход при болните с ХОББ от посочените две степени на тежест е регистриран в 50% от случаите, но само при 5,5 % от здравите⁵. Необходими са още данни, позволяващи по-прецизна оценка на ролята на системното възпаление при ХОББ за развитието на ВТЕ, необходимостта от провеждане на антиагрегантно, антикоагулантно или противовъзпалително лечение, както и продължителността на антикоагулантната терапия при „инфламаторно обусловен“ ВТЕ⁴.

Емфизем срещу болест на ДП (ЕvA) е многоцентров проект, изучаващ механизмите и биомаркерите, идентифициращи ЕМ и ХБ при пациентите с ХОББ. 441 пациенти са били оценени клинично, функционално и лабораторно, както и чрез стандартизираните количествени компютъртомографски (КТ) индекси за емфизем (ЕМ) и геометрия на стената на ДП. Количественото определяне на ЕМ чрез КТ измерване на денситометричната плътност на белодробния паренхим е утвърден метод в последните 20 години и практически е задължителен при оценката на ефекта от заместително лечение с алфа₁-антитрипсин при пациентите с дефицит. С напредване на технологиите стана възможно с КТ да се извършват и редица морфометрични измервания на ДП, като е установена правопропорционална зависимост между тяхната дебелина и степента на бронхиална обструкция при ХОББ. Настоящото изследване идентифицира 4 отделни КТ-фенотипи на пациенти с ХОББ – доминиращ ЕМ, доминираща болест на ДП, смесен тип и „лека“ болест. Пациентите с ЕМ доминиращ фенотип се отличават с по-големи белодробни обеми, по-нисък дифузионен капацитет, по-ниски нива на рО₂ и рСО₂, а по-високи на хемоглобина и левкоцитите в периферна кръв, както и по-нисък индекс на телесна маса (ИТМ). Установява се, че данните от това КТ-изследване, касаещи ЕМ доминиращият и болест на ДП-доминиращият фенотипи, корелират много добре с класически описваните pink puffer и blue bloater. При отделяне на „екстремните случаи“ от двете групи тези разлики стават още по-отчетливи и авторите правят извода, че е възможно генетичното предразположение към развитието на ЕМ да се различава от това за болест на ДП⁶.

С 6-минутния тест с ходене (6MТХ) измерваме функционалния капацитет при пациентите с ХОББ и други респираторни болести и получаваме информация за кислородната сатурация по време на физическо натоварване. Проучване с над 400 пациенти, проследени за период от 3 години, е изследвало зависимостта между десатурацията по време на 6 MТХ и параметри като смъртност, честота на ЕКЦ, спад на БФ и понижаване на ИТМ при пациенти с ХОББ. Резултатите сочат, че десатуриращите пациенти имат около два пъти по-висок риск от фатален изход, 50% по-висок риск от последващи ЕКЦ, двукратно по-бърз годишен спад на ФЕО₁ и ФВК, и няколко пъти по-бърз спад на ИТМ. Тези данни навеждат на мисълта за наличието на фенотип „десатуратор при 6 MТХ“, характеризиращ се в по-бърза прогресия на болест­та и по-лоша прогноза. Откриването на тези пациенти би могло да доведе в бъдеще до специфични терапевтични препоръки за тази подгрупа⁷.

Продължават да се увеличават данните в литературата в подкрепа на полово асоциираните различия в протичането и тежестта на ХОББ, които са свързани с прогресията и прогнозата. Глобалната честота на ХОББ в света нараства, но при жените с по-ускорени темпове в сравнение с мъжете. В някои, предимно развиващи се страни, смъртността от ХОББ при жените вече надхвърля тази при мъжете.

ДП и белите дробове при жените са по-възприемчиви и по-лесно уязвими от вредните въздействия при еднакво ниво на експозиция с мъжете. Спадът на БФ също така е ускорен при жените. Пропорционално жените с тежка степен на ХОББ и тези с ранно начало на болест­та са повече от мъжете. Нещо повече, при тях напредналите стадии на болестта се срещат дори и при пациентки с относително по-ниска експозиция на цигарения дим (по-малко от 20 пакетогодини). При женския пол е по-вероятно болестта да стартира преди навършване на 60 години, а рискът от хоспитализация по повод ХОББ е по-висок. Все още не е напълно ясно дали тези различия са генетично обусловени или се дължат на физическите характеристики на ДП (по-малки размери и обеми, в които действат увреждащите фактори), хормонални фактори или допълнителни рискови фактори. Експозицията на екзогенни рискови фактори, различни от ТТП, е от съществено значение при жените в отделни географски региони и е необходимо да се установи наличието на професионални и битови (пушек от биогорива) фактори при всяка пациентка, тъй като жените са преобладаваща част от пациентите-непушачи с ХОББ. От друга страна опитите за отказ от ТТП при жените са свързани с по-голям риск от неуспех. Вероятно пасивното ТТП е също от съществено значение, особено при непушачки с ХОББ.

Около 50% от домакинствата по света (в селските райони до 90%) използват биогорива за битови нужди, като предимно жените са изложени на вредните въздействия, основно при готвене и отопление. Интересно е, че подобни данни се съобщават и за развити страни като Канада. Клиничните характеристики и прогноза на ХОББ следствие експозиция на биогорива са сходни на тези при пушачите, но някои факти сочат превалиране на хроничния бронхит (ХБ) пред паренхимното засягане. Някои специфични професии и дейности като сушене на тютюн, тухларство, обработване на кожи са потенциални рискови фактори за развитие на ХОББ.

От друга страна, жените навлизат и в досега считани за мъжки професии като миньорство, машиностроене, производство на пластмаси и други със свързаните с тях рискове. Бронхиалната хиперреактивност (БХР) се асоцира с ускорената прогресия на болестта и е значително по-честа при жените, като вероятно обяснява и по-голямата им чувствителност към ТТП. БХР е неотменима находка при пациентите с астма, също по-честа в женския пол, което повишава вероятността за наличието на синдром на припокриване Астма/ХОББ (ACOS) сред тях. Сред лекарското съсловие доминира възприятието, че ХОББ е предимно „мъжка болест“, поради което част от случаите се диагностицират по-късно⁸. Въпреки ограничения набор от данни, съществуват доказателства, че жените с ХОББ са по-млади, с по-нисък ИТМ, по-малък брой пакетогодини и по-лош социалноикономически статус от мъжете. Бронхиолитът е по-честият патоанатомичен субстрат, докато при мъжете обичайно доминира ЕМ. Предполага се, че биологичните особености на ДП при жените (по-тесни с по-дебели стени) могат да обяснят някои различия в клиничното представяне на пациентите. Установена е по-висока честота на ЕМ при мъжете, като подобна зависимост се запазва и при пациенти с ЕМ, но с все още нормална БФ. Сред пушачи без ХОББ мъжете са с по-високи нива на ЕМ на пакетогодина, но подобна закономерност не се установява при пациентите с ХОББ. Тежестта на ЕМ логично расте с понижаване на БФ и при жените, и при мъжете, като половите различия в тежестта на ЕМ, описани по-горе, се наблюдават само при пациентите от GOLD 2, но са несигнификантни при GOLD 3 и 4, което би могло да означава, че прогресията на болестта е по-бърза при жени. При всички степени на болестта обаче жените са със средно по-малък брой пакетогодини. Любопитно е, че при пациенти с ранно начало на ХОББ жените имат статистически същите нива на ЕМ и еднаква БФ както мъжете, но сигнификантно по-малко пакетогодини (41 спрямо 48,5). Същата зависимост относно пакетогодините се наблюдава и при пациентите с тежък ЕМ. Данните дават възможност да се диференцират три отделни „женски субфенотипи“ на ХОББ – ранно начало на ХОББ, тежък ЕМ и GOLD 4 ХОББ, при които жените имат толкова тежък ЕМ, колкото и мъжете, но при по-ниска експозиция на ТТП. Натрупаните данни насочват и към съществуването на подгрупа жени, които са чувствителни към паренхимна деструкция. Радиографските прояви на ЕМ вероятно предшестват функционалните промени, което поставя някои въпроси относно ХОББ с ранно начало като фенотип с полово специфични имунологични, генетични и епигенетични РФ за развитие и прогресия и с по-висока честота при жените и техни роднини от първа линия⁹.

Някои проучвания установяват по-високи нива на диспнея при жените при съпоставима БФ с мъжете, а също така по-чести и по-тежки ЕКЦ. По-високата честота на ЕКЦ води до повишена относителна смъртност от ХОББ при жените в някои страни като САЩ, докато други данни сочат, че възстановяването след ЕКЦ е по-успешно при жените. Наличието на по-тежка диспнея и по-нисък ИТМ повишават риска от смърт, оценен чрез BODE индекса при сравнение с мъже с еквивалентна БФ и възраст. По отношение на здравния статус – при сходни нива на БФ, жените се представят със сигнификантно по-лошо качество на живот.

При жените с ХОББ се установява по-висока честота на коморбидността отколкото при мъжете, което влошава здравния статус, прогресията и прогнозата на болест­та. Много по-чести са ACOS, остеопорозата, депресията и тревожността, а по-редки сърдечно-съдовите болести. При по-възрастни жени честота на депресията и тревожност допринасят за по-висока болестност и са свързани с по-лошо придържане към лечението.

Успешният отказ от ТТП при жените е свързан с повече здравни ползи, отколкото при мъжете, като подобрението на БФ в първата година след спирането на тютюнопушенето може да е до 2.3 пъти по-високо, отколкото при мъжете, но успешните опити за отказ и шансовете за постигане на абстиненция при употреба на никотин заместително лечение са по-ниски, вероятно поради по-високи нива на поведенческа зависимост при жените. По отношение на фармокологичната терапия липсват специфични полово насочени препоръки. От теоретична гледна точка е възможно рискът от приложението на по-високи дози ИКС при жените да е свързан с повече системни ефекти като остеопороза и това да налага по-често мониториране на костна плътност и употреба на витамин D, калций и специфично лечение. Някои проучвания загатват за по-лоша инхалаторна техника при жените, но са необходими повече данни.

Необходим е многопластов подход за ограничаването на болестта при жените, като се идентифицират и отстраняват и рисковите фактори, различни от ТТП, прецизиране на диагнозата, като се мисли навреме за болестта, подобряване на терапията при жените, бъдещи генетични и полови специфични изследвания, както и внимание върху специфичната коморбидност⁸.

Все повече данни сочат, че белодробният микробиом (БМ) е свързан с тежестта на протичане на ХОББ. Динамичната му промяна по време на ЕКЦ и потенциалната му роля в етиологията на болестта все още са недобре проучени. Проучванията с PCR амплификацията и секвенирането на 16S рибозомни РНК гени установиха различни бактериални общества в ДП на болните от ХОББ и здравите индивиди, като се допуска, че различният БМ се асоциира с усилен възпалителен отговор и прогресия на болестта. В този контекст е проведено лонгитудинално изследване на 476 проби от храчки на 87 пациенти с ХОББ, участвали в проучването за изследване на ролята на биомаркерите за таргетно антибиотично (АБ) и системно КС лечение при ЕКЦ на ХОББ (BEAT-COPD). Пробите са събирани при четири типа визити: стабилно състояние (поне 8 седмици без ЕКЦ), ЕКЦ (дефинирана според критериите на Anthonisen или нужда от медицинска помощ), 2 седмици след проведена терапия и след възстановяване (6 седмици след визитата по време на ЕКЦ). ЕКЦ са лекувани с АБ и/или КС според съответните препоръки. Всички проби по време на ЕКЦ са били добити преди старта на терапията. От установените 366 рода бактерии най-разпространени са Streptococcus (41.1%), Haemophilus (18.9%), Moraxella (5.6%) и Pseudomonas (4.4%). Сигнификантно повишаване на Мoraxella e било наблюдавано при всички проби от ЕКЦ, като изобилието му корелира с увеличаването на неутрофилите и макрофагите в спутума.

По предварително подбрани биологични критерии ЕКЦ на ХОББ биха могли да се разделят на бактериални, Ео, вирусни, смесени бактериално-еозинофилни и вирусно-бактериални и с оксъдно възпаление  Най-сериозни различия в БМ се установяват при бактериалните и Ео-ЕКЦ на ХОББ. Сигнификантно е нарастването на Proteobacteria при бактериалните ЕКЦ, като по родов признак намаляват Streptococcus, a зачестяват Haemophillus. Значително намаляване на съотношението Proteobacteria:Firmicutes се установява при Ео-ЕКЦ. Интересно е, че АБ и оралните КС имат различни ефекти върху БМ. При пациентите, лекувани само с КС, се понижава бактериалното разнообразие, намаляват Streptococcus, a зачестяват Haemophillus и Moraxella, докато обратните промени се наблюдават при лекуваните с АБ. Този ефект върху БМ се проследява и в периода след възстановяване от ЕКЦ. Ключови изводи от цитираната накратко студия са, че промените в БМ се асоциират с някои характеристики на ХОББ като фенотип на ЕКЦ, терапевтичен режим и нива на някои медиатори в храчка и серум. Установяването на сигнификантна пролиферация на Moraxella при субгрупа от пациенти се свързва с усилен възпалителен отговор по време на ЕКЦ, корелиращ с нивата на възпалителните клетки в спутума. Коренно различни са промените в микробните популации при пациенти с бактериално и Ео възпаление. Това подкрепя тезата, че бактериалните и Ео-ЕКЦ имат коренно различна имунопатогенеза, докато вирусните често се асоцират с предходните два типа. Тези данни поставят въпрос за ефективността на терапевтичните стратегии по време на ЕКЦ, които не са съобразени с някои биомаркери като нива на Ео в периферна кръв например¹⁰.

Известно е, че ЕКЦ на ХОББ са събитията с най-тежко здравно и финансово бреме, свързани с ускорена загуба на БФ, влошено качество на живот, честота на хоспитализациите и риск от неблагоприятен изход, който варира в широки граници 2,5-30% в зависимост от изследваната популация и медицинските звена. През януари бяха публикувани данни от 422 болници на 13 европейски страни (Европейски одит за ХОББ), фокусирано върху факторите от страна на пациентите, лечебните практики и от организационно естество, влияещи на болничната и 90-дневна смъртност след дехоспитализация по повод ЕКЦ на ХОББ, както и рехоспитализациите в рамките на същия период. Диспнеята е била водещ симптом (96%), кръвно-газов анализ (КГА) е проведен при 81% от пациентите в момента на хоспитализацията, като при 45% е регистрирана хиперкапния, включително тежка при 16 %, а близо 19% са били с респираторна ацидоза (78% от тях с лека, 22% с тежка). Вентилаторна подкрепа са получили близо половината от пациентите с лека ацидоза и 77% от тези с тежка, като не се наблюдава разлика във възрастта и пушаческия статус между вентилираните и невентилираните болни, но пациентите с тежест на болестта GOLD 4 са били повече в групата с вентилация (39% срещу 23%). При постъпването в болницата само 49.7% са имали налична спирометрия, като разпределението по тежест е 25.6%; 45.5%; 26.5% и 2.5%, съответно за GOLD 4, 3, 2 и 1. За оценка на коморбидността е използван индексът на Charlson (CCI), който е бил най-висок при леките степени на ХОББ от групи 1 и 2. При 37% от пациентите не е установена придружаваща болест, а от останалите най-чести са сърдечно-съдовите (45%) и захарният диабет (19,9%). Смърт е настъпила при 10.8 % от пациентите по време на наблюдавания период, при 45% от тях в болницата, при останалите – след дехоспитализацията, а 35 пациенти не са били изписани в рамките на 90 дни. С логистичен регресионен анализ са били изследвани факторите, свързани с пациентите, лечението или организацията на здравните грижи, водещи до по-добър или по-неблагоприятен изход. Рискът от вътреболнична смъртност е независимо свързан с фактори като възраст, наличие на респираторна ацидоза и висок коморбиден индекс. Получилите механична вентилация също са били със сигнификантно по-висока вътреболнична смъртност.

Същите фактори от страна на пациента с добавка на предшестваща хоспитализация по повод ЕКЦ на ХОББ влияят и на следдехоспитализационната смъртност, докато наличието на диабет я редуцира. От организационните фактори по-високият брой на респираторни специалисти (преизчислен на 1000 болнични легла) е фактор, свързан с по-добра прогноза след изписването. Пациентите без ацидоза са с 90% вероятност за благоприятен 90-дневен изход, тези с лека ацидоза (рН 7.25-7.35) – 84 %, а с тежка ацидоза (рН <7,25) – 72%. Вентилацията са преживели 64% от получилите инвазивна вентилация, 80% от тези с неинвазивна (НИВ) и 91% от невентилираните, което логично отразява тежестта на дихателната недостатъчност. 35% от пациентите са били рехоспитализирани в проследения 90-дневен период, предимно с тежест на болестта GOLD 4. Нуждата от рехоспитализация се свързва с повишена смъртност – 13.4% спрямо 2.3% при неприетите отново в болница, като се установяват същите фактори, влияещи на смъртността, както и при първичните хоспитализации.

Разгледаното проучване представлява най-обемният набор проспективно събрани данни от реалната клинична практика за качеството на медицинска грижа и изходът при пациенти, хоспитализирани по повод ЕКЦ на ХОББ. То потвърждава предходни данни, сочещи разминаване между практически прилаганите мерки и базираните на доказателствата препоръки. Наличието на респираторна ацидоза, налагаща вентилаторна подкрепа, е основен предиктор за вътреболничен и 90-дневен неблагоприятен изход, докато единственият фактор, който подобрява прогнозата в рамките на този период, е наличието на достатъчен брой белодробни специалисти. В условия на остро влошаване респираторната ацидоза се счита за коригируема и НИВ e сред малкото доказани редуциращи смъртността похвати, като от особено значение е нейното включване на ранен етап при още лека ацидоза. Тези факти са в дисонанс с данните от настоящото проучване, при което само 45% от пациентите с лека ацидоза са получили вентилаторна подкрепа. Непровеждането или забавянето на включването на НИВ са лекарски решения, но биха могли да се дължат и на липса на подходящо оборудване или квалифициран персонал. По тази причина авторите препоръчват европейските болници, които поемат грижите за пациенти с ХОББ, да следват модели, при които задължително са изследва КГА в момента на хоспитализация на пациентите и тези с респираторна ацидоза да се насочват за приложение на НИВ, модел, сходен с възприетия при лечение на остър миокарден инфаркт¹¹.

ХОББ е хетерогенна болест, зад която се крият разнообразие от клинични субтипове, някои от които със значително различаващи се белодробни и системни характеристики. На базата на коморбидния профил могат да се дефинират отделни категории пациенти с променен здравен статус, при които специфичното лечение на придружаващите болести променя клиничния ход на ХОББ. По тази причина тяхното разпознаване и своевременно лечение би подобрило грижата при отделния пациент. Необходими са задълбочени познания върху биологичните и патогенетични механизми, свързващи тези състояния, а също така и доказателства за специфично терапевтично поведение, които ясно да фаворизират определeни подходи.

Сърдечно-съдовите болести (ССБ) са с най-висока честота и най-сериозни последствия сред пациентите с ХОББ, като споделянето на някои общи РФ, като възраст, ТТП, заседнал начин на живот е вероятно само едната страна на монетата. Допълнителни РФ са абдоминалното затлъстяване и метаболитният синдром, които също са изключително разпространени сред пациентите с ХОББ. От друга страна, ЕМ фенотип с ниско телесно тегло се асоциира със субклинична атеро­склероза, ендотелна дисфункция и ригидност на артериалните стени. За съжаление, налице е хиподиагностика на тези съпътстващи състояния, като едно изследване установява 20% пропуснати случаи на левокамерна дисфункция при пациенти с ХОББ. Въпреки че липсват препоръки за ХОББ-специфично наблюдение и лечение на ССБ, всички пациенти с ХОББ се нуждаят от рутинна оценка в насока тяхното своевременно диагностициране. Периодите на ЕКЦ допълнително повишават сърдечно-съдовия риск поради хипоксия, тахикардия, белодробна хипертония, нарушено пълнене на сърдечните кухини, повишена тромбоцитна агрегация и употреба на високи дози бета₂-агонисти¹².

Едновременната употреба на β-блокери и инхалаторни β-адренергични миметици се налага често при пациенти, съчетаващи хронични сърдечни и респираторни заболявания. Назначаването на β-блокери при наличие на ХОББ продължава да е предмет на дискусии поради схващането, че те могат да влошат бронхоспазъма и БФ. Тези ефекти могат да се наблюдават дори при употребата на кардио­селективни блокери с предимно β₁-рецепторна блокада, особено при пациенти с тежка форма на болестта и силно занижен респираторен резерв. β-блокерите имат доказано място при лечението на коронарна болест и употребата им е задължителна дори и при съпътстваща ХОББ. Също така, ползите от употребата на β₁- селективни блокери при СН надхвърля потенциалните рискове дори при приложението им при пациенти с тежка ХОББ. Въпреки тези утвърдени препоръки, все още с неохота се изписват кардиоселективни β-блокери при пациенти с ХОББ, дори при наличието на известно съпътстващо сърдечно заболяване. Одобрените в момента β-блокери за лечение на СН са β₁-селективните bisoprolol, nebivolol и metoprolol и неселективния carvedilol.  β₁-селективните блокери показват дозозависима β₂-рецепторна блокада, докато неселективния carvedilol е по-вероятно да предизвика бронхоконстрикция. Наскоро публикуван обзор хвърля повече светлина върху тази територия. В резултат на високата сърдечно-съдова заболяемост сред пациентите с ХОББ, предизвикана от ТТП и усилените симпатикусови стимули в резултат на хипоксията, β-блокерите с техните отрицателен хронотропен ефект и свойства да подобряват систолната и диастолната дисфункция са били предложени като надежден метод за кардиопротекция. Изравняването на риска с ползата при ХОББ важи за пациентите, които имат проявена ССБ като СН или преживян миокарден инфаркт, когато β-блокерите притежават доказан ефект. До момента не съществуват достатъчно данни, които да ги фаворизират при тези пациенти с ХОББ, които нямат все още клинично изявена коронарна болест или СН. При анализ на субгрупа от 2712 пациенти, коята провежда серийни спирометрии за период от 4 години, не се отчита редукция нито във ФЕО₁, нито във ФВК, въпреки дългата употреба на β-блокери. От метаанализи на рандомизирани, контролирани проучвания с кардиоселективни β-блокери не се наблюдава сигнификантна промяна на ФЕО₁ спрямо плацебо групата. Според друго рандомизирано, контролирано проучване сред 27 пациенти със СН и съпътстваща лека до тежка ХОББ, след 4-месечно лечение се регистрира 190 мл спад във ФЕО₁ при групата, получаваща bisoprolol, спрямо плацебо групата, докато реверзибилността при употреба на salbutamol, симптомите и качеството на живот остават непроменени.

Според post hoc анализ на 2670 пациенти от OPTIMIZE-HF, не се наблюдава разлика между селективните и неселективните β-блокери, що се отнася до намаляване на смъртността и повторна хоспитализация при пациенти с или без ХОББ. Данните от ретроспективни проучвания при проследяване на кохорта от 5977 пациенти с ХОББ за период от 4.35 години показват спад на смъртността с 22% при употребата на β-блокери. В друго проучване сред 825 пациенти, хоспитализирани по повод ЕКЦ на ХОББ, 142 от пациентите са използвали β-блокери, което се свързва с 61% редуцирана смъртност. Rutten et al. демонстрират 32% и 29% редукция в смъртността и ЕКЦ при употреба на β-блокери сред 2230 пациенти с ХОББ, проследени за повече от 7 години. От ретроспективни данни, събрани от 256 пациенти с ХОББ и съпътстваща коронарна болест или СН и употребяващи β-блокери, се наблюдава 73% редукция във вероятността за посещение на спешно звено. За разлика от тях в друго обсервационно проучване при над 2249 пациенти с тежка ХОББ, провеждащи домашна кислородотерапия, се отчита 19% нарастване на смъртността, свързана с употребата на β-блокери. При проспективно проследяване на кохорта от  3464 пациенти се отчита редукция на общия брой ЕКЦ с 27 %, а при пациентите с GOLD 3 и 4 дори с 67% редукция. Сборната оценка на метаанализи от 2014 год. върху 15 ретроспективни проучвания  на 21 596 пациенти с ХОББ демонстрира редукция на общата смъртност с 28% и на ЕКЦ с 38% при приложение на β-блокери. Регистрира се и 36% спад в смъртността сред подгрупа от пациенти с известна коронарна болест и 26% в подгрупа с известна СН.

Полезните ефекти на β-блокерите върху ЕКЦ при ХОББ се дължат на вероятните некардиологични механизми на действие на тези медикаменти. При СН употребата на кардиоселективни β-блокери редуцира системното възпаление чрез спад в освобождаването на цитокини. Например редукцията на IL-6 нарушава левкоцитното разпространение. Съществуват данни, че β-блокерите възпрепятстват неутрофилния хемотаксис и продукцията на свободни кислородни радикали, както и редукция на ендотелин-1, бронхоконстрикторен пептид в човешките ендотелни клетки, който участва в патогенезата на ЕКЦ при ХОББ¹³. Трудности в интерпретацията на изложените данни внася фактът, че публикуваните резултати са основно от ретроспективни анализи на клинични досиета. Добре известно е, че тези проучвания са методологично ограничени. Резултатите посочват, че приложението на β-блокери е свързано със значителна редукция на ЕКЦ при ХОББ. От друга страна, отделни малки проучвания показват спад в различни функционални параметри при приложението на кардиоселективни β-блокери като bisoprolol. Съвместното приложение на дългодействащ мускаринов антагонист (ДДМА) като tiotropium с неселективен β-блокер като propranol, възпрепятства възникването на бронхоконстрикция при пациенти с астма.

Теоретично, застрашени в най-голяма степен от индуциран от β-блокер бронхоспасъм са пациентите с много тежка ХОББ. Тези пациенти обикновено получават инхалаторна терапия с ДДМА и следователно би трябвало да бъдат предпазени от предизвикан от β-блокер бронхоспазъм. Ето защо остава отворен въпросът дали е възможно β-блокерите да намаляват честотата на ЕКЦ, но да водят и до влошаване на БФ и дали всъщност крайните резултати касаят ЕКЦ на ХОББ или сърдечни събития. Необходими са допълнителни изследвания, които ясно да разграничат ефекта на β-блокерите върху ЕКЦ, респираторните симптоми и оценка на функционалните параметри. В момента се провежда проучването βLOCK COPD (β-блокери за превенция на остри екзацербации на ХОББ), чиито резултати се очаква да внесат повече яснота по тази тема. В обобщение, повечето данни сочат, че употребата на β-блокери при пациенти с ХОББ в повечето случаи е безопасно. Някои въпроси, които се нуждаят от допълнително изяснение, са: 1. Стандартизация на диагностичния подход за откриване на сърдечна дисфункция при ХОББ. 2. Безопасността на β-блокерите при ХОББ със специален фокус върху различните молекули. 3. Ефекта на β-блокерите върху ЕКЦ, симптомите и БФ. Тоест „шоуто продължава“ и в тази област¹⁴.

Поднорменото телесно тегло (ТТ) се среща в около 10-20% от пациентите с ХОББ и се свързва с увеличена хинеринфлация и понижен дифузионен капацитет, независимо от БФ. Болните с нисък ИТМ са с влошен физически толеранс и намалена продължителност на живота. Независимо че традиционно се считаше, че редукцията на ТТ е епифеномен на прогресията на болест­та, едно лонгитудинално изследване не установява разлика в темпото на спад на ТТ между здрави и болни с ХОББ на една и съща възраст. Съществено е да се отбележи, че независимо от патогенетичните менанизми, ниското ТТ е коригируемо при пациентите с ХОББ. Метаанализ сочи, че включването на хранителни добавки при стабилна болест повишава ТТ, като ефектът е по-силен при болните с нисък ИТМ, в сравнение с получилите само традиционното лечение. Като допълнително подобрение се наблюдава при съчетание на хранителните добавки с физически упражнения. От друга страна, ефектите на затлъстяването върху протичането на ХОББ са доста разнопосочни. От една страна, тези пациенти са с по-високи нива на диспнея и изминават по-малко разстояние по време на 6MТХ, но при тях е по-слабо изразена белодробната хиперинфлация и по-рядко се появява остеопороза. Интригуваща отлика от общата популация е, че обезните пациенти с най-тежка ХОББ са с по-ниска смъртност, докато при тези с лека и умерена степен са с повишен риск. Поради тези многозначни факти не е добре известен правилният терапевтичен подход. Досега не е доказан ефект от редукцията на тег­ло върху основните измерими параметри на ХОББ. Все пак се препоръчват общи мерки като повишена физическа активност и промяна в хранителните и поведенчески стереотипи. Тъй като употребата на инхибиторите на фосфодиестераза-4 води до редукция на телесно тегло и специално на мастната тъкан, roflumilast при наличие на показания би бил подходящ избор при тези болни, но са необходими повече изследвания. От компонентите на рехабилитационните програми за тази категория пациенти се препоръчват повече физическите упражнения във вода, по-интензивното диетологично и психологично консултиране.

Използването на двойноенергийната рентгенова абсорбциометрия (DXA) дава възможност за определяне на костната плътност и телесното съдържание на мастна и полезна тъкан, следователно има незаменима полза при пациенти с ХОББ, страдащи често от метаболитни нарушения и остеопороза. Остеопорозата се асоцира с наличието на ЕМ, ниско ТТ и ниски нива на свободна от мазнини телесна маса, като допълнителни РФ са ТТП, употребата на системни КС, възраст над 60 г, женския пол и обездвижването. Пациенти с ХОББ и подобен клиничен профил би трябвало да бъдат оценявани периодично с DXA (поне на 3 години за високорисковите групи).

Гастроезофагеалният рефлукс (ГЕР) е независим предиктор за чести ЕКЦ при ХОББ. От друга страна, пациентите с ХОББ са предразположени към ГЕР поради промени в интраторакалното налягане, диафрагмалната функция и употребата на β₂-агонисти.

Честотата на депресията и тревожността в популацията с ХОББ е изключително висока. Те нарастват с увеличаване на тежестта на органичните симптоми, влошеният физически и социален статус, необходимостта от чести лекарски визити и хоспитализации. Тревожността е най-тясно асоциирана с диспнеята. Последната като соматичен сигнал за опасност се интерпретира и възприема понякога като животозастрашаващо състояние, провокиращо панически атаки. Сами по себе си паническите атаки биха могли да усилват диспнеята при пациенти с ХОББ поради промяна в дихателната честота и засилване на хиперинфлацията. Този порочен кръг би могъл да доведе до реално настъпили ЕКЦ и дори до нужда от хоспитализация. Анксиолитиците контролират безпокойството, тревожността и паническите атаки, докато нискодозираните опиати редуцират усещането за диспнея, като в терапевтични дози са достатъчно безопасни, като и в момента текат проучвания.

Оптималните стратегии за намаляване на коморбидния риск биха могли да понижават и свързания с ХОББ риск от нежелани събития. Специално внимание да се обръща на кардио-васкуларните, метаболитните и психологическите състояния, които биха изисквали специфични терапевтични интервенции. Трябва да се имат предвид и нежеланите реакции и лекарствени взаймодействия между отделните медикаменти в тези случаи¹².

През месец февруари т.г. голям авторски колектив публикува обзор върху националните консенсуси за поведение и лечение на ХОББ на 11 европейски страни (Чехия, Англия и Уелс, Финландия, Франция, Германия, Италия, Полша, Португалия, Русия, Испания и Швеция). Целите на лечението на ХОББ, критериите за диагноза, съобразяването на терапията с коморбидността и подкрепата за употребата на дългодействащи бронходилататори (ДДБД) са сходно застъпени в отделните документи. Наблюдават се различия относно определяне на тежестта на болестта, фенотипизирането, критериите за използване на ИКС и препоръките за използване на допълнително лечение (теофилин и муколитици), добавени към ДДБД.

Като спирометричен критерий за диагноза на ХОББ повечето препоръки предпочитат фиксираното сътношение ФЕО₁/ФВК<70%. В Испания то се употребява при пациенти между 50 и 70 години, докато извън тази възрастова група се използва LLN. В Чехия, Италия, Полша и Швеция с повече препоръки е използването на LLN. Стадирането по тежест следва степените по GOLD, само в Италия GOLD 3 и 4 са обединени с термина „тежка ХОББ“, докато във Финландия се използват термините пациенти с нисък риск с ФЕО₁≥50% и такива с висок риск с ФЕО₁<50%. Сериозно се различава класификацията в Испания, която не приема ФЕО₁ като единствен показател за тежест, a използва BODE индекса (BMI, обструкция, диспнея, физически капацитет) или BODEx (физическият капацитет се заменя с ЕКЦ), като 0-2 точки определят лека ХОББ, 3-4 точки–умерено тежка, 5-6 точки – тежка и 7 или повече точки – много тежка. Повечето консенсуси използват въпросниците за оценка на тежестта на симптомите (CAT, mMRC и CCQ) без Италия, Германия. Във Франция пациентите се делят според наличието на ежедневни симптоми и резултатите от  mMRC за определяне на употребата на кратко- или ДДБД. Докато в Англия и Уелс се използва по-комплексна оценка, включваща mMRC, ИТМ, физически капацитет, кислородна сатурация.

По отношение на фенотипизирането на болните се наблюдават сериозни различия в националните ръководства, вероятно и поради различните времеви рамки на публикуването им. По-старите (Германия) въобще не коментират фенотипите. Класическите фенотипи на ХБ и ЕМ се споменават в половината документи. Новоустановеният ACOS също е залегнал в 5 документа. В Чехия, за да се постави тази диагноза, е необходим бронходилататорен отговор на ФЕО>15 % от предвиденото и > 400 мл, висока фракция на издишания NO, поне 3 % Eo в спутум, както и симптоми на астма, стартирали преди 40 год. възраст, заедно с критериите за ХОББ. Малко по-опростени са испанските критерии за ACOS, които включват същите стойности от спирометрията и Eo в храчка като чешките плюс анамнеза за астма. В 8 документа е посочен фенотипът „чест екзацербатор“.

Препоръчаната начална терапия при леките форми е краткодействащи бронходилататори (КДБД). При пациенти с повече симптоми са показани ДДБД. Само 4 документа (Полша, Португалия, Русия и Швеция) съобразяват началното лечение с предложената от GOLD схема по групи А-D. Повечето ръководства включват комбинирано лечение от ДДБД при недостатъчен симптомен контрол от монотерапията. Комбинираната терапия с ДДБД е основен избор за пациенти от група С в Швеция. Няколко ръководства са с фенотипно ориентирани терапевтични препоръки. В Чехия пациентите с ХБ са показани да получават фосфодиестераза-4 инхибитор и муколитик и/или макролид, добавени към ДДБД, докато при тези с ЕМ може да се добави теофилин. За пациентите с ACOS се препоръчва ИКС/ДДБД комбинацията с или без прибавен антихолинергичен медикамент (АХГ).

Индикациите за приложението на ИКС са сходни в повечето документи, като употребата им се препоръчва в съчетание с дългодействащ β₂-агонист и са ограничени за пациенти с чести ЕКЦ (две или повече през предходната година) и ниска БФ (в повечето ФЕО<50% от предвиденото), както и за тези с ACOS.

Нуждата от допълнително лечение се споменава във всички препоръки. Употребата на теофилин е свързана със сериозни предупреждения в повечето страни, без Италия. В 8 държави се препоръчва включването на roflumilast при пациенти с ХБ и чести ЕКЦ на фона на оптимално инхалаторно лечение. При пациенти с чести ЕКЦ въпреки стандартната терапия се препоръчва включване на макролиди в стабилно състояние на болестта в Чехия, Русия, Финландия и Испания. В половината ръководства се препоръчва и приложението на мукоактивни агенти в тези случаи.

Коморбидността не води до специфични терапевтични индикации за ХОББ в повечето документи, но като цяло се препоръчва своевременното откриване и лечението на придружаващите болести. Във Финландия и Русия ИКС се прилагат с повишено внимание при пациенти с остеопороза, диабет или пневмония, както и високи дози β₂-агонисти при тези със сърдечно-съдови болести. В Англия и Уелс препоръките са иновативни в това отношение, като включват многокомпонентен подход за оценка на пациентите и тяхното лечение заедно с коморбидните състояния и системните ефекти на болестта.

В заключение, всички ръководства окуражават откриването на пациентите с ХОББ, като се използва спирометрията при симптомни болни с РФ за болестта. Различията относно използването на фиксираното съотношение или LLN се обясняват с факта, че първият показател подценява наличието на ХОББ при много млади и го надценява при възрастни, но пък е значително по-лесен за рутинно използване. В някои документи е възприета философията тежестта на болестта да не се обвързва само с БФ. От фенотипните характеристики е важно отделянето на „честите ЕКЦ“, които е сравнително устойчива във времето категория. По отношение на повечето останали фенотипи няма яснота за тяхната стабилност в хода на болестта. Съществува и дискусия доколко отделните клинични характеристики са достатъчни за диференциране на фенотипно-базирани терапевтични интервенции. Възприема се и становището, че коморбидността би трябвало да намери място в бъдеще в оценката на тежестта и терапевтичните интервенции. Като цяло съществува унисон в отделните ръководства по отношение на препоръчваната терапия при различните по тежест групи пациенти. Някои различия са породени и от факта, че не всички пациенти във всички държави се реферират първоначално от специалист, а за пациенти с вече назначена терапия има малко доказателства. Поради липса на строга дефиниция за „контрол на болестта“ повечето документи базират терапевтичните стратегии на нейната тежест. Наличието на подобна дефиниция би позволило по-лесна оценка на ефективността от терапията и евентуално възможности за нейното деескалиране, какъвто подход е приложим при бронхиалната астма. На последното място трябва да се имат предвид и редица особености на националните здравни системи по отношение достъпност до медикаменти и специализирана медицинска помощ и реимбурсационна политика¹⁵.

Литература

1. Roche N. The need to increase awareness of the risk factors of COPD, Expert Rev Respir Med  2016;10 (7): 733-7

2. Barnes NC, Sharma R, Lettis S, et al. Blood eosinophils as a marker of response to inhaled corticosteroids in COPD. Eur Respir J 2016, 47 (5) 1374-1382

3. Luoto JA, Elmstahl S, Wolmer P, et al. Incidence of airflow limitation in subjects 65–100 years of age. Eur Respir J 2016, 47 (2): 461-472

4. Lankeit M, Held M. Incidence of venous thromboembolism in COPD: linking inflammation and thrombosis? Eur Respir J 2016, 47(2): 369-373

5. Børvik T, Brækkan SK, Enga K, et al. COPD and risk of venous thromboembolism and mortality in a general population. Eur Respir J 2016; 47: 473–481.

6. Subramanian DR, Gupta S, Burggraf D, et al. Emphysema- and airway-dominant COPD phenotypes defined by standardised quantitative computed tomography. Eur Respir J 2016, 48 (1) 92-103;

7. Waatevik M, Johannessen A, Real FG, et al. Oxygen desaturation in 6-min walk test is a risk factor for adverse outcomes in COPD. Eur Respir J 2016, 48: 82-91;

8. Jenkins CR, Chapman KR, Donohue JF, et al. Improving the Management of COPD in Women, CHEST (2016), doi: 10.1016/j.chest.2016.10.031.

9. Hardin M, Foreman M, Dransfield MT, et al. Sex-specific features of emphysema among current and former smokers with COPD. Eur Respir J 2016; 47: 104–112.

10. Wang Z, Bafadhel M, Haldar K, et al. Lung microbiome dynamics in COPD exacerbations. Eur Respir J 2016; 47: 1034–1036

11.           Hartl S, Lopez-Campos JL, Pozo-Rodrigues F, et al. Risk of death and readmission of hospital-admitted COPD exacerbations: European COPD Audit. Eur Respir J  2016, 47(1) 113-121.

12.           Vanfleteren LE, Spruit MA, Wouters EF, et al. Management of chronic obstructive pulmonary disease beyond the lungs. Lancet Respir Med 2016

13.           Lipworth B. , Wedzicha J., Devereux B et al. Beta-blockers in COPD: time for reappraisal, Eur Respir J 2016; In press | DOI: 10.1183/13993003.01847-2015

14.           Lopez-Campos L.C. , Márquez-Martín E. and Casanova C. Beta-blockers and COPD: the show must go on, Eur Respir J 2016; 48: 600–603.

15.           Miravitlles M, Vogelmeier K, Roche N, et al. A review of national guidelines for management of COPD in Europe. Eur Respir J 2016, 47:625-637.