ХОББ и статини – още една тухла в стената

Характерен патогенетичен белег на ХОББ е възпалението, причинено от различни етиологични фактори – тютюнев дим, прахови частици във вдишания въздух, дим от изгаряне на биомаса, вредни газове, дисбаланс между протеази и антипротеази, инфекциозни агенти. Каскадата от възпалителни процеси стои в основата както на основните патофизиологични промени при ХОББ – ненапълно обратимата и прогресираща бронхиална обструкция, а така също и на системните ефекти на болестта, дължащи се на нарушение на функцията на други органи и системи.

Според стандартите на GOLD основните групи медикаменти, използвани за лечението на болестта, са бронходилататори (антихолинергици и β₂-агонисти) и кортикостероиди (КС), чийто ефект върху специфичното възпаление при ХОББ е блокиран от ниските нива на ензима HDAC2, който се изчерпва в каскадата на оксидативния стрес. В практиката навлизат и други медикаменти (като инхибиторите на фосфодиестераза 4), с които се цели повлияване на различни етапи от каскадата на възпалителната реакция. Има натрупани вече достатъчно данни, които доказват добър клиничен ефект на статините при пациенти с ХОББ. Статините показват широк диапазон от ефекти, включително и противовъзпалителен ефект. Те повлияват спада в белодробната функция, редуцират екзацербациите и случаите на миокарден инфаркт и подобряват преживяемостта сред пациентите с ХОББ¹.

По-долу са анализирани данни от два обзора (Dobler et al. и Janda et al.) върху 8 клинични проучвания, при които е бил изпитван противовъзпалителният ефект при пациенти с ХОББ (табл.1) на инхибиторите (И) на 3-хидрокси-3-метил-глутарил коензим А (ХМГКоА) редуктазата (ХМГКоА-И), по-известни в литературата и практиката с термина статини (С)^2,3.

Таблица 1: Проучвания, изследващи ефектите от приложението на статини при болни от ХОББ (според Dobler et al. и Janda et al.)

ХОББ се характеризира с прогресивно, необратимо, в част от пациентите минимално обратимо ограничение на въздушния поток, резултат от различни комбинации на паренхимна увреда (емфизем) и фиксирана болест на малките дихателни пътища (ДП), варираща от гладкомускулна хипертрофия до фиброза на същите. Системното възпаление при ХОББ води до прогресивна слабост на скелетната и дихателната мускулатура, което допълнително ограничава физическия капацитет и качеството на живот. Част от другите системни изяви на ХОББ са коронарна болест, остеопороза и анемия. Въпреки че хиперплазията на гоблетовите клетки и свръхпродукцията на мукус също са клинични изяви на ХОББ, те нямат същото отношение към крайния изход на болестта, както намалените експираторни обеми и системното възпаление⁴.

Най–общо възпалителните промени при ХОББ следват класическия модел на натрупване на неутрофили (НТР) с последваща увреда на ДП от освободените НТР-ензими (еластаза и миелопероксидаза) и “активните кислородни агенти” супероксиден и хидроксилен свободен радикал. Значение за възпалението имат активираните макрофаги (МА) и промененото съотношение на CD4⁺/CD8⁺ лимфоцитите (ЛИ)¹².

Тютюнопушенето е основният предотвратим етиологичен фактор за развитието на ХОББ. То предизвиква повсеместно възпаление, дирижирано от бронхиалния епител чрез секретирането на интерлевкин (IL)-8 и последваща секвестрация на НТР от белодробните капиляри в респираторните бронхиоли и лумена на ДП. IL-8 допълнително стимулира отделянето на НТР от костния мозък. Активираните НТР в белодробните тъкани (респираторни бронхиоли и алвеоларни стени) отделят НТР-еластаза, която разгражда еластина. Другите протеази с възможно участие в патогенезата на ХОББ са серинните протеази, цистеинните протеази и химотрипсинът. Експозицията на дим предизвиква отделянето и на други възпалителни цитокини от различни клетки, включващи IL-6, туморен некрозисен фактор (TNF)-α, IL-1b, трансформиращ растежен фактор (TGF)-β1 и гранулоцитно–моноцитно колониестимулиращ фактор (GM-CSF). Вдишването на цигарен дим причинява прекомерно натоварване на белия дроб с екзогенни оксиданти от реактивните кислородни видове (reactive oxygen species, ROS), което инактивира много от антипротеазните медиатори и най–вече α1-антитрипсина (вероятно и α1-антихимотрипсина и серинните антипротеази) и така се предизвиква придобит антипротеазен дефицит. Ефектът от IL-8 и нахлуването на НТР в белодробния паренхим се придружава от навлизането на МА и СД8+ Т-ЛИ. Счита се, че МА се активират и отделят множество матриксни металопротеази (предимно MMP1, MMP2, MMP9, MMP12 и MMP15), които разграждат еластина и колагена и така увеличават белодробната паренхимна увреда. НТР отделят високи концентрации ендогенни оксиданти, които допълват ефекта на вдишаните с дима и така влошават общия антипротеазен ефект чрез инактивиране на системните антипротеази (напр. α1-антитрипсин) и инхибиране на локалните антипротеази (напр. тъканните инхибитори на металопротеиназите) (фиг. 1)⁴.

Фиг. 1: Патогенеза на ХОББ: ROS: реактивни кислородни видове; LPS: липополизахариди; PAH: полиароматни хидрокарбони; BEC: бронхиални епителни клетки; IL: интерлевкин; TNF: туморен некрозисен фактор; GM-CMF: гранулоцитно – макрофагеалне колоние-стимулиращ фактор; TGF: трансформиращ растежен фактор; PMN: полиморфноядрени неутрофили; MPO: миелопероксидаза; MØ: макрофаг; MMP: матриксна металопротеиназа; NE: неутрофилна еластаза; TIMP: тъканен инхибитор на металопротеиназата; αAT: α₁-антитрипсин; VEGF: съдов ендотелен растежен фактор; END: ендотелна клетка; CRP: С-реактивен протеин;

^#: място на действие на статините. Фигурата е според Janda S. et al.³

Според последни проучвания на Demedts et al. и Brown et al. при пациенти с ХОББ се наблюдава нарушена регулация на апоптозата (програмираната клетъчна смърт) на структурните (епителни и ендотелни) и възпалителните (полиморфните НТР) клетки^13,14. Снижената НТР-апоптоза в храчките на пациентите с ХОББ е свързана с повишение на нивата на IL-6 и IL-8¹⁴. Това явление се медиира от активирането на ядрения фактор κB (NFκB) и е в съзвучие с резултатите от други проучвания, показващи, че тези цитокини са свързани с инхибиране на апоптозата⁴. Удълженият живот на НТР в белия дроб води до персистиращо НТР-възпаление и матриксно ремоделиране⁴.

В проучвания на Pinto-Plata et al., Gan et al. и Rasmussen et al. е показана тясната обратна връзка между високосензитивния С-реактивен протеин (hs-CRP) и белодробната функция^15-17. CRP се синтезира и секретира в системната циркулация от черния дроб като отговор на IL-6, освободен от възпалителни стимули⁴. Връзката между IL-6, CRP и ХОББ е подкрепена от популационни проучвания, проведени от Yende et al., Walker et al., Sin et al., и Kuhn et al., показващи обратната връзка между серумните нива на IL-6 и ФЕО₁ в миши модели на емфизем вследствие на свръхекспресия на IL-6^18-21.

Въз основа на описаните възпалителни механизми би било интересно да се види какъв ефект ще имат при ХОББ статините, които инхибират ендогенната синтеза на холестерол (Х) в хепатоцитите и понижават серумния Х. От друга страна резултати от опити с животни и проучвания с хора показват, че те имат силен имуномодулиращ ефект върху системната и белодробната циркулация, което предполага тяхното полезно противовъзпалително действие при ХОББ⁴.

През 70-те години на ХХ век от гъбичния метаболит компактин са синтезирани ХМГКоА-И²². Статините се подразделят на две групи – получени при ферментация (мевастатин, ловастатин, симвастатин и правастатин) и синтетични (питавастатин, флувастатин, росувастатин, аторвастатин и церивастатин). Освен това те могат да се разделят на липофилни (аторвастатин, ловастатин, симвастатин и флувастатин) и липофобни (правастатин и росувастатин). Статините понижават Х, като инхибират ензима ХМГКоА редуктаза. Превръщането на ХМГКоА в мевалонат от ХМГКоА редуктазата е една от първите стъпки на мевалонатния път в биосинтезата на Х. В черния дроб потискането на ХМГКоА редуктазата води до потискането на синтезата на Х и повишен синтез на рецепторите за нископлътностните липопротеини (low-density lipoprotein, LDL), което от своя страна повишава клирънса на LDL от кръвообръщението²³.

През 80-те години на ХХ век е доказано, че С понижават нивото на LDL-Х, което се свързва с намаление на общата смъртност с 10-15% и на смъртността от коронарна болест с 20-25%.²² В допълнение към свойствата им да понижават липидите, С притежават плейотропни ефекти, включващи противовъзпалително, антиоксидантно, антитромбогенно и възстановяващо съдовата функция действие^24‑26. Доказан е благоприятният им ефект при сепсис и пневмония^27,28.

ХГКоА-И доказано намаляват нивата на CRP при лица с висок сърдечно-съдов риск и ускоряват спада на CRP и серумния амилоид А3 след миокарден инфаркт. Вероятно С оказват противовъзпалителното си действие чрез отслабване на противовъзпалителните ефекти на атерогенните липопротеини. По-нови данни предполагат, че ХМГКоА-И директно променят вътреклетъчните проинфламаторни сигнални пътища. Множество in vitro проучвания са показали, че потискането на ХМГКоА редуктазата в ендотелните, полиморфноядрените, гладкомускулните клетки и моноцитите потиска възпалителните сигнални пътища чрез модулиране на протеиновата пренилация (добавяне на пренилова група, хидрофобна молекула, към протеин^*). Намалената протеинова пренилация променя активността на Ras, Rho, Rac, и Rab сигналните протеини и чрез тях ефектите на адхезия, миграция, пролиферация, апоптоза, матриксна дегенерация и коагулация. Наскоро бе доказан директният противовъзпалителен ефект на С върху адипоцитите. Третирането на култури от адипоцити с церивастатин намалява експресията и секрецията на IL-6²⁹.

Статините намаляват и риска от венозна тромбоза^22,30-32.

От проведените клинични проучвания в областта на кардиологията и ендокринологията, доказващи противовъзпалителния ефект на С може да се заключи, че медикаментите биха имали благоприятен противовъзпалителен ефект при ХОББ.

Наскоро С се обособиха като възможен модифициращ болестта агент при ХОББ. Основанието за това отчасти се дължи на факта, че патогенезата на ХОББ включва възпалителни процеси, а постоянното системно възпаление присъства дори при пациентите със стабилна ХОББ, които не пушат². Lee et al. доказват, че симвастатинът намалява структурните и функционалните увреждания в белите дробове на плъхове, причинени от цигарен дим чрез потискане на възпалението и индукцията на матриксната металопротеиназа-9 и по този начин предотвратява развитието на увреждания на белодробните съдове³³.

При пациентите с ХОББ, приемащи статини, се наблюдава намалена честота на хоспитализациите поради екзацербации на болестта, понижена смъртност от самите еказцербации (или инфекции на дихателната система) и намалена сърдечно-съдова смъртност, в сравнение с пациентите, неприемащи статини^{4,6,7,10,12,34}. В три наскоро публикувани обзора върху ефекта на С са изложени благоприятните ефекти, които не зависят от съпътстващата употреба на кортикостероиди^2-4. В допълнение към съобщените полезни действия, в някои проучвания е показано, че С намаляват спада на ФЕО₁ и риска за развитие на белодробен рак⁴.

а/ Ефекти на статините върху системното възпаление и ХОББ:

Наскоро проведено проучване показа, че в терапевтична доза лечението със С води до 50% намаление на активността на ГТФ (гуанин трифосфатаза) (Rho) и на циркулиращите полиморфни НТР, което съответства на намаление на серумния CRP³⁵. Този ефект може да обясни значителното намаление на смъртността, наблюдавано при употребяващите ХМГКоА-И индивиди с нормални липиди, което отново съответства на намаление на CRP (проучването JUPITER)³⁵. С други думи, инхибирайки системното възпаление (т.е. отделянето на CRP и IL-6 при белодробното възпаление), С водят до намаление на смъртността⁴. Тъй като смъртта от коронарна болест се среща често при пациентите с ХОББ, а намаленият ФЕО₁ сам по себе си е маркер за повишен риск за коронарна болест, може да се обсъжда дали това е достатъчна основателна причина да се предписват С на пациентите с ХОББ⁴.

В единственото проучване върху лечение със С при ХОББ употребата им се свързва с 54% повишение на физическия толеранс. Това повишение съответства на намалението на hs-CRP и IL-6, което предполага намаление на системното възпаление^4,5. Остава открит въпросът, по какви механизми добавянето на С изменя белодробното възпаление и свързаните с него ремоделиращи ефекти при пациентите с ХОББ, лекувани с традиционната терапия с инхалатори?

б/ Ефекти на статините върху белодробното възпаление при ХОББ:

Противовъзпалителни ефекти на С могат да обяснят полезната им роля за намаляване на респираторната болестност и смъртност при ХОББ. Young et al посочват редица проучвания, в които е показано, че ХМГКоА-И намаляват навлизането на НТР в белия дроб, което отслабва последващата възпалителна каскада като навлизането на MА, активацията на ЛИ и инхибирането на отделянето на цитокини като IL-8. Потискането на IL-6, IL-8 и експресията на GM-CSF от С променя възпалението на ДП при животински модели и матриксното ремоделиране и забележимо потиска образуването на емфизем. Статините повлияват нивата на IL-6 в системната циркулация и ефектите на антиоксидантите върху мускулната атрофия. ХМГКоА-И инхибират апоптозата, която се наблюдава при ХОББ и белодробен рак. На фиг. 1 са показани многото пътища, повлияни от С, както и местата на инхибиращите им ефекти. Статините намаляват натоварването с оксиданти в системната циркулация и катаболното състояние, регулирано от отделянето на IL-6, следователно може да се очаква намаление на загубата на мускулна тъкан и подобрение на мускулната функция. Интересно е да се отбележи, че инхибиторният ефект на С в хепатоцитите, изразяващ се в блокиране на Х синтеза, може да блокира и продукцията на цитокини (на първо място IL-6), която стои в основата на преждевременното стареене и се свързва с болести от предизвикано от пушенето възпаление⁴.

в/ Ефекти на статините върху смъртността, екзацербациите и качеството на живот при ХОББ:

Dobler et al. правят анализ на 8 рандомизирани контролирани проучвания (табл. 1) на пациенти с ХОББ, лекувани със С, и в три от тях намират данни за намаление на общата смъртност в районите с по–голяма употреба на С. В две проучвания е показано намаление на свързаните с дихателната система посещения на спешните центрове при пациентите, използващи С, а в трето проучване е установена по-ниска честота на екзацербациите и на необходимостта от интубации при пациенти с ХОББ, употребяващи С. Доказано е подобрение във физическия капацитет и диспнеята след физическо усилие, което се свързва с намаление на нивата на CRP и IL-6 при използващите С². Три проучвания (Blamoun et al., Keddissi et al. и Mancini et al.) установяват полза от лечението със С в намаление на броя на екзацербациите на ХОББ³. Резултатите от единственото проучване върху употребата на статини при пациенти с ХОББ, сравняващо правастатин и плацебо с допълнителна оценка на ефекта на статиновата терапия върху нивата на CRP и физическия капацитет на пациентите, показва 54 % нарастване на физическия капацитет при пациентите, получаващи 40 мг правастатин, сравнено с плацебо, за период на 6-месечно наблюдение. Установена е корелация между повишаването на времето на физическа активност и намалението на стойностите на С-реактивния протеин^3,5.

г/ Доза, продължителност на приема и вид на статина:

Само 3 от проучванията (Blamoun et al., Keddissi et al. и Lee et al.) посочват вида на използвания С. Благоприятният ефект на С се представя като ефект на класа медикаменти. Не става ясно дали плейотропните им ефекти са сходни в различните подкласове медикаменти. От друга страна, степента на експозиция на С (доза и продължителност на лечение) варират в голяма степен между отделните проучвания, поради което не могат да се извадят точни изводи за адекватната експозиция на С, необходима, за да се проявят клинично значимите им ефекти³. Не е изяснена и връзката между продължителността и дозовия режим на лечението със С, противовъзпалителните им ефекти и крайния резултат при ХОББ. При цитираните проучвания са били използвани следните статини: аторвастатин, симвастатин, ловастатин, правастатин и флувастатин. Обичайната минимална предписвана доза е била 10 mg дневно. Употребата на С (за всеки вид С) може да се раздели на нискодозова (<4 mg дневно) и умеренодозова (≥ 4 mg/d), като средният период на лечение е между 3 месеца и 1 година. Фактът, че границата между ниската и умерената доза е под минималната предписвана доза говори за нисък комплайънс. В изследването на Frost et al. се предполага дозово-зависима вариабилност на отговора². В холандско кохортно проучване се използва по-усложнена класификация на дозите – нулева доза (няма прием), ниска доза (<25%) и интензифицирана доза (≥ 25%) от максималната препоръчителна терапевична доза^1,6. Лечението с ниска доза не е показало благоприятен ефект върху краткосрочната смъртност при пациентите с ХОББ, докато лечението с интензифицираната доза е подобрило краткосрочната преживяемост⁷. И двата дозови режима на лечението със С се свързват с подобрена дългосрочна преживяемост на пациентите с ХОББ^2,7.

Въпреки че проучването на Frost et al. показва дозово зависим градиент в отговора, точната зависимост на ефекта от дозата остава неясна².

е/ Съвместна употреба със стероиди:

Лечението с инхалаторни КС според стратегията GOLD се включва в стадий III на болестта³⁸. КС имат противовъзпалително действие, макар и не така убедително при пациентите с ХОББ, както при тези с астма. Като се имат предвид описаните противовъзпалителни свойства на С, закономерно идва въпросът дали изложените благоприятни ефекти от приложението на ХМГКоА-И не са резултат от съвместното им приложение с КС.

В някои от проучвания е изследвано влиянието на включването на КС върху терапевтичните резултати, които показват, че употребата на инхалаторни КС в комбинация със С води до противоречиви резултати относно смъртността при пациенти с ХОББ².

ж/ Статини, ХОББ, възпалителни маркери

Никое от анализираните проучвания, изследващи ефекта на С при пациентите с ХОББ, не е проучило връзката между промяната във възпалителните маркери и крайния резултат при ХОББ².

В литературата има данни, показващи, че нивото на CRP е прогностичен фактор за болестността и смъртността при ХОББ, както и че С доказано намаляват тези нива^39,40. Пациентите с ХОББ с високи изходни нива на CRP (в стабилно състояние) са вероятната подгрупа болни, които биха имали полза от лечението със С не само заради намаления спад на белодробната функция, но и заради намалената смъртност². Lee et al. установяват, че правастатин значително намалява нивото hs-CRP за периода на провеждане на изследването и, въпреки че около 1/5 от пациентите са имали повишение на hs-CRP, е установено значително подобрение във физическия капацитет при лекуваните със С, съответно на намалението на нивата на CRP. Не е бил установен ефект на правастатин върху спада на белодробната функция. Според авторите на проучването е възможно 6-месечният период на изследването да е прекалено кратък, за да се разкрие някакъв значим ефект на статините върху белодробната функция^2,5. Благоприятното въздействие на С при пациентите с ХОББ може да се дължи не само на противовъзпалителното им действие, но и на антиоксидантните им свойства².

Според Kiener et al. различните действия на С се дължат на тяхната липофилност. Липофилните С симвастатин и аторвастатин имат по-голям противовъзпалителен потенциал⁴¹.

ХОББ е социално значима болест, за чието лечение и рехабилитация годишно се отделят значителни средства, както по света, така и у нас. Основна патогенетична роля при болестта има хроничното белодробно и системно възпаление, причинено от тютюнопушенето и други вредни фактори от околната среда. ХМГКоА-И (статините), широко използвани в кардиологията и ендокринологията, освен липидопонижаващи свойства имат и противовъзпалителни, антиоксидантни, антитромбогенни свойства. Тези допълнителни ефекти ги правят медикаменти на избор за допълнение към основната терапия на ХОББ с бронходилататори и инхалаторни КС. За съжаление до момента не са проведени много клинични проучвания, изследващи ролята на С за лечението на ХОББ, но резултатите от завършилите, макар и противоречиви, са обнадеждаващи. Приложението на С за лечение на ХОББ показва връзката между главните социално значими болести на нашето съвремие (атеросклерозата, коронарната сърдечна болест, обструктивната белодробна болест) и хроничното възпаление.

Текстът е редактиран от Коста Костов

Литература:

1. Hansel T. and P. Barnes (eds). New Drugs and Targets for Asthma and COPD. Prog Respir Res.Basel, Karger, 2010, Vol. 39:3-23
2. Dobler C.C. et al. Associations between statins and COPD: a systematic review. BMC Pulm Med 2009, 9:32
3. Janda S. et al. Statins in COPD : A Systematic Review. Chest 2009;136;734-743
4. Young R.P. et al. Pharmacological actions of statins: potential utility in COPD. Eur Respir Rev 2009; 18: 114, 222–232
5. Lee TM, Lin MS, Chang NC: Usefulness of C-reactive protein and interleukin-6 as predictors of outcomes in patients with chronic obstructive pulmonary disease receiving pravastatin. Am J Cardiol 2008, 101:530-535.
6. Frost FJ, Petersen H, Tollestrup K, Skipper B: Influenza and COPD mortality protection as pleiotropic, dose-dependent effects of statins. Chest 2007, 131:1006-1012.
7. van Gestel YR, Hoeks SE, Sin DD, Simsek C, Welten GM, Schouten O, Stam H, Mertens FW, van Domburg RT, Poldermans D: Effect of statin therapy on mortality in patients with peripheral arterial disease and comparison of those with versus without associated chronic obstructive pulmonary disease. Am J Cardiol 2008, 102:192-196.
8. Soyseth V, Brekke PH, Smith P, Omland T: Statin use is associated with reduced mortality in COPD. Eur Respir J 2007, 29:279-283.
9. Ishida W, Kajiwara T, Ishii M, Fujiwara F, Taneichi H, Takebe N, Takahashi K, Kaneko Y, Segawa I, Inoue H, Satoh J: Decrease in mortality rate of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with statin use: a population-based analysis in Japan. Tohoku J Exp Med 2007, 212:265-273.
10. Mancini GB, Etminan M, Zhang B, Levesque LE, FitzGerald JM, Brophy JM: Reduction of morbidity and mortality by statins, angiotensin- onverting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Am Coll Cardiol 2006, 47:2554-2560.
11. Keddissi JI, Younis WG, Chbeir EA, Daher NN, Dernaika TA, Kinasewitz GT: The use of statins and lung function in current and former smokers. Chest 2007, 132:1764-1771.
12. Blamoun AI, Batty GN, DeBari VA, Rashid AO, Sheikh M, Khan MA: Statins may reduce episodes of exacerbation and the requirement for intubation in patients with COPD: evidence from a retrospective cohort study. Int J Clin Pract 2008, 62:1373-1378.
13. Demedts IK, Demoor T, Bracke KR, et al. Role of apoptosis in the pathogenesis of COPD and pulmonary emphysema. Respir Res 2006; 7: 53.
14. Brown V, Elborn JS, Bradley J, et al. Dysregulated apoptosis and NF-kB expression in COPD subjects. Respir Res 2009; 10: 24
15. Pinto-Plata VM, Mullerova H, Toso JF, et al. C-reactive protein in patients with COPD, control smokers and non-smokers. Thorax 2006; 61: 23–28.
16. Gan WQ, Man SFP, Sin DD. The interactions between cigarette smoking and reduced lung function on systemic inflammation. Chest 2005; 127: 558–564.
17. Rasmussen F, Mikkelsen D, Hancox RJ, et al. High-sensitive Creactive protein is associated with reduced lung function in adults. Eur Respir J 2009; 33: 382–388
18. Yende S, Waterer GW, Tolley EA, et al. Inflammatory markers are associated with ventilatory limitation and muscle dysfunction in obstructive lung disease in well functioning elderly subjects. Thorax 2006; 61: 10–16.
19. Walker RE, Wilk JB, Larsen MG, et al. Systemic inflammation and COPD: the Framingham Heart Study. Chest 2008; 133: 19–25.
20. Sin DD, Man SFP Interluekin 6, Chest 2008; 133: 4–6.
21. Kuhn C, Homer RJ, Zhu Z, et al. Airway responsiveness and airway obstruction in transgenic mice: morphologic correlates in mice overexpressing IL-11 and IL-6 in the lung. Am J Respir Cell Mol Biol 2000; 22: 289–295
22. Quist-Paulsen P. Statins and inflammation: an update. Current Opinion in Cardiology 2010; 25:399–405
23. Stojadinovic O et al. Statins as Potential Therapeutic Agents for Healing Disorders. Expert Rev Dermatol. 2010;5(6):689-698, www.medscape.com
24. Palinski W: New evidence for beneficial effects of statins unrelated to lipid lowering. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001, 21:3-5.
25. Davignon J, Leiter LA: Ongoing clinical trials of the pleiotropic effects of statins. Vasc Health Risk Manag 2005, 1:29-40.
26. Bonetti PO, Lerman LO, Napoli C, Lerman A: Statin effects beyond lipid lowering: are they clinically relevant? Eur Heart J 2003, 24:225-248
27. Almog Y, Shefer A, Novack V, Maimon N, Barski L, Eizinger M, Friger M, Zeller L, Danon A: Prior statin therapy is associated with a decreased rate of severe sepsis. Circulation 2004, 110:880-885.
28. Mortensen EM, Restrepo MI, Anzueto A, Pugh J: The effect of prior statin use on 30-day mortality for patients hospitalized with community-acquired pneumonia. Respir Res 2005, 6:82
29. Berg AH, Scherer PE. Adipose Tissue, Inflammation, and Cardiovascular Disease. Circ. Res. 2005; 96: 939-949
30. Glynn RJ, Danielson E, Fonseca FA, et al. A randomized trial of rosuvastatin in the prevention of venous thromboembolism. N Engl J Med 2009; 360:1851–1861
31. Sorensen HT, Horvath-Puho E, Sogaard KK, et al. Arterial cardiovascular events, statins, low-dose aspirin and subsequent risk of venous thromboembolism: a population-based case-control study. J Thromb Haemost 2009; 7:521–528
32. Ridker PM, MacFadyen JG, Fonseca FA, et al. Number needed to treat with rosuvastatin to prevent first cardiovascular events and death among men and women with low low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein: justification for the use of statins in prevention: an intervention trial evaluating rosuvastatin (JUPITER). Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009; 2:616–623
33. Lee JH, Lee DS, Kim EK, Choe KH, Oh YM, Shim TS, Kim SE, Lee YS, Lee SD: Simvastatin inhibits cigarette smoking-induced emphysema and pulmonary hypertension in rat lungs. Am J Respir Crit Care Med 2005, 172:987-993
34. Mortensen EM, Copeland LA, Pugh MJ, et al. Impact of statins and ACE inhibitors on mortality after COPD exacerbations. Respir Res 2009; 10: 45
35. Nohria A, Prsic A, Liu P-Y, et al. Statins inhibit Rho kinase activity in patients with atherosclerosis. Atherosclerosis 2009; 205: 517–521
36. Melbye H, Halvorsen DS, Hartz I, et al. Bronchial airflow limitation, smoking, body mass index, and statin use are strongly associated with the C-reactive protein level in the elderly: the Tromso study 2001. Respir Med 2007; 101:2541– 2549
37. Rezaie-Majd A, Maca T, Bucek RA, Valent P, Müller MR, Husslein P, Kashanipour A, Minar E, Baghestanian M: Simvastatin reduces expression of cytokines interleukin-6, interleukin-8, and monocyte chemoattractant protein-1 in circulating monocytes from hypercholesterolemic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002, 22:1194-1199
38. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, updated 2008, www.goldcopd.com
39. Dahl M, Vestbo J, Lange P, Bojesen SE, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG: C-reactive protein as a predictor of prognosis in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007, 175:250-255.
40. Prasad K: C-reactive protein (CRP)-lowering agents. Cardiovasc Drug Rev 2006, 24:33-50

41. Kiener PA, Davis PM, Murray JL, Youssef S, Rankin BM, Kowala M: Stimulation of inflammatory responses in vitro by lipophilic HMG-CoA reductase inhibitors. Int Immunopharmacol 2001, 1:105-118