ХОББ, астма или грешна диагноза?

(разсъждения от една постерна сесия)

ХОББ и астма са две широко разпространени болести, характеризиращи се с хронично ограничение на въздушния поток. Докато астмата е по-често срещана в млада възраст, преобладаващо при пациенти с атопия или други алергични състояния, ХОББ е по-честа сред по-възрастните пациенти (над 40 год.), предимно пушачи. В клиничната практика обаче често се наблюдават пациенти, споделящи характеристиките на двете болести. Те имат по-чести екзацербации, по-лошо качество на живот, по-бърз спад на белодробната функция и по-висока смъртност и изразходват повече средства на здравеопазването^1-3. Според Soriano et al. 24% от пациентите с ХОББ имат анамнестични данни за астма⁴. Припокриването на ХОББ и астма в един пациент поражда интересния въпрос какво е това – самостоятелна нозологична единица, астма, преминаваща в ХОББ или ХОББ с повишена реверзибилност на бронхиалната обструкция (положителен бронходилататорен тест, БДТ), т.е. ХОББ с характеристики на астма? Проблемът „припокриване астма-ХОББ“ породи интересна дискусия на последния годишен конгрес на Европейската респираторна асоциация в Мюнхен, по време на дискусионната постерна сесия, озаглавена „Астма или ХОББ: коморбидно състояние или зле разбрана болест?“⁵.

През 2014 г. бе публикувано съвместното становище на GOLD (Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease) и GINA (Global Strategy for Asthma Management and Prevention) по този проблем. Както е известно, ХОББ е предотвратима и лечима болест, характеризираща се с постоянно ограничение на въздушния поток, което е прогресивно и свързано с хроничен възпалителен отговор в дихателните пътища (ДП) и белите дробове спрямо вредни частици или газове. Екзацербациите и придружаващите болести допринасят за общата тежест на болестта при отделния пациент⁶. Според обновения през август 2014 г. доклад на GINA астмата е хетерогенна болест, обикновено характеризираща се с хронично възпаление в ДП. Характерни за болестта са дихателни симптоми като свиркания, задух, стягане в гръдния кош и кашлица, които варират по интензитет с времето, както и вариабилно ограничение на експираторния въздушен поток⁷. Общото в определенията за ХОББ и астма е възпалението в ДП, стоящо в основата на ограничението на въздушния поток. Разликата е, че при ХОББ това ограничение е необратимо и прогресиращо във времето, а при астмата то има преходен характер. В определението на „синдрома на припокриване астма-ХОББ“ – ACOS (asthma COPD overlap syndrome) е акцентирано именно върху тези разлики и прилики – ACOS се характеризира с постоянно ограничение на въздушния поток, придружено от редица белези, свързани едновременно с астма и с ХОББ⁸. Тъй като ACOS е все още обект на дискусии, определението за него има компромисен характер.

Как според автори от различни страни изглеждат пациентите с хронични обструктивни болести на ДП – астма с необратима обструкция, ХОББ и астма и ACOS? Представените на постерната сесия изследвания са с реални пациенти и демонстрират трудностите в дефиниране на термина ACOS и клиничното му разпознаване. По принцип тази група болни е слабо проучвана, тъй като съвместната диагноза „ХОББ-астма“ е изключващ критерий за повечето клинични проучвания⁹.

Астма с необратима обструкция

Kharevich et al. изследват факторите, свързани с развитието на необратима обструкция на въздушния поток при астматици. Пациентите с астма с необратима обструкция на ДП са по-възрастни, предимно мъже, с по-дълга продължителност на болестта и с по-тежко протичане, с по-чести екзацербации и по-рядко с алергична компонента. Алергичните състояния са протективен фактор за развитието на необратима обструкция на ДП. Пациентите с ХОББ, както и тези с анамнестични данни за тютюнопушене над 10 пакето-години (пак/год.), са били изключени от изследването¹⁰. Tagaya et al. в своето изследване върху пациенти със синдром на припокриване астма – ХОББ също посочват, че възрастта и продължителността на астмата водят до „фиксирана“ или необратима обструкция на ДП¹¹.

ХОББ + астма

Sergeeva et al. в своето изследване, обхващащо болни с ХОББ и придружаваща астма, показват, че тези пациенти са предимно жени, с по-малко пак/год. тютюнопушене, с по-чести екзацербации, изискващи за лечението им повече антибиотици и системни кортикостероиди (КС) в сравнение с тези само с ХОББ. Тези пациенти изискват редовно лечение с високи дози инхалаторни КС (ИКС) и дългодействащи бронходилататори¹². Ефектът на ИКС при болните с ХОББ и астма се потвърждава от изследването на Jo et al., показващо, че резултатът от САТ теста се повлиява добре от ИКС при пациентите с ХОББ с астма¹³.

ACOS

Schiffer et al. в своето изследване с пациенти с ACOS установяват, че тези болни са предимно непушачи, с атопия, с периферна еозинофилия, с изразена реверзибилност на ФЕО₁ след бронходилататор и с по-добър D_LCO¹⁴. Argjiri et al. също показват, че пациентите с ACOS са по-млади от тези с ХОББ и имат по-чести екзацербации в сравнение с тях¹⁵. Tagaya et al. в своето изследване с пациенти със синдрома на припокриване на ХОББ – астма показват, че възрастните (над 75 г.) пациенти с ХОББ и умерена и тежка астма имат значително по-ниски D_LCO и реверзибилност на ФЕО₁ в сравнение с тези само с ХОББ. Те установяват, че продължителността на астмата е в обратна зависимост от постбронходилататорния ФЕО₁ и реверзибилността му. Лечението с тиотропиум за 8 седмици е повишило стойността на ФЕО₁. Добавянето на дългодействащ антихолинергик (ДДАХГ) към терапията на тези пациенти трябва да влезе в съображение¹¹.

Интересно е, че Schiffer et al., за да характеризират пациентите с ACOS, оценяват пациентите с ХОББ, включени в проучването, по 11 предварително установени критерия за астма (реверзибилност над 12% и 200 ml, атопия, уточнена чрез ниво на IgE или Prick тест, пристъпен задух в покой, D_LCO над 65% предв., FENO над 25 ppb (на ИКС) или над 50 ppb (без ИКС), данни за сенна хрема, серумен IgE над 100 fl и данни за атопия, анамнеза за астма, възраст на изява на симптомите под 40 г., кръвни еозинофили над 300/µl, еозинофили в храчката над 2%). Тези, които са имали 3 и повече белега на астма, са били определни като ACOS. Schiffer et al. установяват, че резултатите от оценката на пациентите по представените 11 критерия и по критериите за астма и ХОББ са сходни. На постерната сесия (данните не са представени в абстракта) Schiffer et al. показаха, че ако се оценяват по стойността на ФЕО₁ и пак./год., пациентите с ACOS имат по-бърз спад на белодробната функция. Според Schiffer et al. съотношението ФЕО₁-пак./год. може да се използва за разграничаване на ACOS (1,70) от ХОББ (0,88). Съотношението САТ-пак./год. е толкова по-високо, колкото повече характеристики на астма са налични¹⁴.

Макар представените изследвания да са малко на брой и да са обхванали ограничен брой болни, те разкриват профила на „проблемните“ пациенти с хронични обструктивни болести на ДП. Това са хора с обструктивен вентилаторен синдром, но с различна степен на позитивност на БДТ. В представените изследвания има различаващи се данни за показатели като пол и възраст, но повечето показват, че се касае за лица с по-малко пак./год. или за непушачи, с голяма продължителност и по-тежко протичане на болестта и с по-чести екзацербции. В значителен процент изследваните пациенти са с по-рано поставена диагноза „астма“ или с изразено еозинофилно възпаление, което обяснява доброто им по­влияване от ИКС. Интерес представлява резултатът на Kharevich et al., показващ протективния характер на алергичните състояния по отношение на развитието на необратима обструкция на ДП при пациенти с астма¹⁰. Сходен е резултатът на Schiffer et al., показващ, че пациентите с ACOS са с преобладаваща атопия и периферна еозинофилия и изразена реверзибилност на ФЕО₁ след бронходилататор¹⁴.

По отношение на терапията, при тези болни е подходяща т.нар. „тройна“ комбинация – ИКС + дългодействащ β₂-агонист (ДДБА) + ДДАХГ, което се вижда от резултатите на Sergeeva et al.,  Tagaya et al. и Jo et al.^11-13.

Подобни на описания профил са характеристиките на групата „ХОББ и астма“ от проучването на Hardin et al., обхванало 3570 пациенти с ХОББ – по-млади болни, с по-малко пакетогодини, с по-чести екзацербации и с по-тежко протичане на болестта⁹. В изследването на Hardin et al. жените имат лек превес над мъжете, което е подобно на резултата на Sergeeva et al.^9,12. Hardin et al. представят още две характеристики на тази група пациенти – те имат по-малко емфизем, но по-дебели стени на ДП в сравнение с болните  само с ХОББ и са носители на вариации на гена CSMD1, асоцииран с емфизема, както и на SOX5 гена, играещ роля в белодробното развитие и асоцииран с ХОББ^9,16,17. Въпреки че данните от генетичния анализ не достигат статистическа значимост, което се споделя от Hardin et al., те считат, че тези резултати са в унисон с т.нар. „холандска хипотеза“, според която ХОББ и астма споделят общи генетични рискови фактори, модифицирани от факторите на околната среда^9,18-20.

След написаното до тук логично следва въпросът ACOS равно ли е на сумата от ХОББ и астма? Как в едно може да се „обединят“ две различни болести – с прогресираща и частично обратима бронхиална обструкция и с обратима, дори и без лечение бронхиална обструкция^6,7? В промененото през 2014 г. определение за астмата акцентът пада върху хроничното възпаление в ДП⁷. По този начин то се доближава до определението за ХОББ и с това – до „холандската хипотеза“. И при двете болести има хронично възпаление на ДП, но има разлики в клетките (предимно неутрофили при ХОББ, предимно еозинофили и мастоцити при астма), във възпалителните молекули (интерлевкини (IL)-1, 6 и 8 при ХОББ, IL-4 и 5 при астма)^21,22. Най-вероятно причина за тези разлики са факторите на околната среда – тютюнопушенето причинява неутрофилно възпаление, а алергените – еозинофилно^21,22. Може ли да изкажем хипотезата, че пациентите с ACOS са били астматици като деца, но поради тютюнопушенето в зряла възраст еозинофилното им възпаление е преминало в неутрофилно? Подобно схващане споделят Zeki et al., според които ACOS възниква в детска възраст, като в основата му стоят честите инфекции, атопията, тютюнопушенето, но се диагностицира късно поради дефинициите за болестите и основаващият се на ръководствата подход към обструктивните белодробни болести²³. Това води до евристично отклонение при пациентите с ACOS от четвъртата и петата декада на живота, които биват определяни като „пациенти с ХОББ“ или „пациенти с частично реверзибелна астма“²³. Според Zeki et al., това става още по-видно при по-възрастните пациенти (над 65 г.), при които ACOS се разпознава по-често поради вариабилния отговор на назначената според ръководствата терапия, по-честото използване на ресурсите на системата за здравеопазване и поради множеството придружаващи болести^1,4,23-26.

В консенсуса се препоръчва стъпаловиден подход за поставяне на диагнозата ACOS – първоначално се потвърждава наличието на хронична болест на ДП, а впоследствие – категоризирането ѝ на астма, ХОББ или ACOS с помощта на спирометрични и при необходимост други изследвания⁸.

На първата стъпка от диагностичния процес се определят болните с риск да имат хронична болест на ДП и се изключват другите причини за симптоми от страна на дихателната система. Внимателно се анализират данните от анамнезата за хронична кашлица, производство на храчки, задух, свиркания в гръдния кош, чести инфекции на долните ДП, поставена по-рано от лекар диагноза ХОББ или астма. Допълнително се преценяват рисковите фактори – тютюнопушене, експозиция на други вредни частици и/или газове от околната или професионалната среда, употреба на инхалационни медикаменти. Оценява се физикалното състояние (данни за хиперинфлация или дихателна недостатъчност, патологична аускултаторна находка – свиркания или хрипове). Провежда се рентгенологично изследване, с което може да се отхвърлят някои диагнози като белодробен карцином, бронхиектазии, туберкулоза, интерстициални белодробни болести, сърдечна недостатъчност⁸.

Втората стъпка от диагностичния процес включва отдиференциране на ХОББ от астма по определени критерии – възраст на първата изява на симптомите, характер на симптомите, белодробна функция, фамилна анамнеза, по-рано диагностицирани астма или ХОББ, развитие на симптомите във времето, данни от рентгеновия преглед (табл. 1)⁸.

Таблица 1. Различия между ХОББ и астма.

Третата стъпка включва провеждането на спирометрия – тя е важна за оценката на пациентите с хронична болест на ДП и трябва да се проведе или при първото посещение на пациента при лекаря, или при повторна визита. Ранното потвърждаване или отхвърляне на диагнозата може да предотврати ненужно лечение или да забави провеждането на други изследвания. Спирометрията потвърждава наличието на ограничение на въздушния поток, но не е достатъчна при разграничаването между астма с фиксирана обструкция, ХОББ и ACOS. Измерването на върховия експираторен дебит (ВЕД) не е алтернатива на спирометрията, но ако се провежда с един и същи уред през 1-2 седмици може да подпомогне потвърждаването на диагнозата астма чрез вариабилността на показателя. Нормалният ВЕД не изключва наличието на астма или ХОББ. При ACOS също може да има значителна вариабилност на белодробната функция (табл. 2)⁸.

Таблица 2. Спирометрия при ХОББ, астма и ACOS.

Четвъртата стъпка включва започването на лечение с ИКС, ДДБА, ДДАХГ, лечение на придружаващите болести, ваксинации, спиране на тютюнопушенето (табл. 3)⁸.

Таблица 3. Лечебен подход при ХОББ, астма и ACOS.

Легенда: ДДБА – дългодействащи β₂-агонисти; ИКС – инхалаторни котикостероиди; ДДАХГ – дългодействащи антихолинергици.

Петата стъпка от диагностичния процес включва провеждане на специализирани изследвания при пациенти с персистиращи симптоми въпреки лечението. Необходимо е да се отхвърлят диагнози като бронхиектазии, метатуберкулозна пулмосклероза, пулмонална хипертония, сърдечносъдови болести, белодробни фибрози (табл. 4)⁸.

Таблица 4. Специализирани изследвания, които понякога се използват
за разграничаване между ХОББ и астма.

Легенда: FENO – фракция на азотния оксид (NO) в издишания въздух.

Тютюнопушенето, което е основният етиологичен фактор при ХОББ, освен неутрофилно възпаление, причинява и резистентност към КС^6,27,28. Корти­ко­ре­зис­тент­ност­та, от своя страна, е причината за трудностите в лечението на астмата²². Тежката бронхиална астма с фиксирана обструкция се характеризира с неутрофилия, подобно на ХОББ²⁹. Еозинофилното възпаление при ХОББ се свързва с по-голяма реверзибилност след БД³⁰. Астматиците пушачи имат повече неутрофили в своите ДП, отколкото еозинофили и с това наподобяват ХОББ³¹. От друга страна, по време на острите екзацербации на ХОББ нараства броят на еозинофилите в лигавицата на ДП³². С увеличаването на продължителността на болестта характеристиките на възпалението при астма и ХОББ се уеднаквяват, като нараства КС резистентност²³. Пациентите с ACOS са с тежка, трудна за лечение обструкция и с чести екзацербации. Изхождайки от парадигмата, че в лечението на астмата основна роля играят ИКС, а в лечението на ХОББ – бронходилататорите, както и че ИКС намаляват честотата на екзацербациите, логично можем да заключим, че и трите групи медикаменти имат роля в лечението на ACOS, което, както се вижда от табл. 3, е залегнало и в консенсуса^8,33,34. Kerstjens et al. показват, че добавянето на тиотропиум (Respimat) към терапията на пациенти с лошо контролирана астма значително намалява честотата на екзацербациите и осигурява трайна бронходилатация³⁵. Аналогични са данните на Beeh et al.³⁶. Подобно на тях Tagaya et al. в своето изследване също показват, че добавянето на тиотропиум към терапията на болните с ХОББ и астма има благоприятен ефект върху белодробната функция¹¹.

В заключение можем да кажем, че дискусията за ACOS ще продължи. Тепърва ни предстои да видим дали тя ще ни приближи повече към „холандската хипотеза“ за единна обструктивна болест на ДП, или ще породи обособяването на нов фенотип на ХОББ – с изразена реверзибилност на обструктивния синдром, което, от своя страна, би наложило промяна в определението за болест­та. Времето и медицината на доказателствата ще покажат!

Литература:

1. Gibson PG, Simpson JL. The overlap syndrome of asthma and COPD: what are its features and how important is it? Thorax 2009; 64: 728-35
2. Kauppi P, Kupiainen H, Lindqvist A, et al. Overlap syndrome of asthma and COPD predicts low quality of life. J Asthma 2011; 48: 279-85
3. Andersen H, Lampela P, Nevanlinna A, Saynajakangas O, Keistinen T. High hospital burden in overlap syndrome of asthma and COPD. Clin Respir J 2013; 7: 342-6
4. Soriano JB, Davis KJ, Coleman B, et al. The proportional Venn diagram of obstructive lung disease: two approximations from the United States and the United Kingdom. Chest 2003; 124: 474–481
5. ERS Annual Congress, 2014, Abstract book, Poster discussion session 213: „Asthma or COPD: comorbid condition or a poorly understood single disease?“ p. 135
6. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, revised 2014, available at: www.goldcopd.org
7. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2014 (update), available at: www.ginasthma.org
8. Diagnosis of Diseases of Chronic Airflow Limitation: Asthma COPD and Asthma – COPD Overlap Syndrome (ACOS). Based on the Global Strategy for Asthma Management and Prevention and the Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2014, available at: www.goldcopd.org and www.ginasthma.org
9. Hardin M, Cho M, McDonald M-L, et al. The clinical and genetic features of COPD-asthma overlap syndrome. Eur Respir J 2014; 44: 341–350
10. 10.        Kharevich O, Lapteva I, Lapteva E. Factors associated with irreversible airway obstruction in patients with asthma. ERS Annual Congress, 2014, Abstract book, Poster discussion session 213: „Asthma or COPD: comorbid condition or a poorly understood single disease?“ P1760; p. 135
11. 11.        Tagaya E,  Kirishi S, Masanobu I, et al. Clinical characteristics of the overlap syndrome of asthma and COPD in older adults. ERS Annual Congress, 2014, Abstract book, Poster discussion session 213: „Asthma or COPD: comorbid condition or a poorly understood single disease?“ P1761; p. 135
12. 12.        Sergeeva G,  Emelyanov A,  Korovina O, et al. Exacerbations in patients with chronic obstructive lung disease (COPD) and concomitant asthma. ERS Annual Congress, 2014, Abstract book, Poster discussion session 213: „Asthma or COPD: comorbid condition or a poorly understood single disease?“ P1767; p. 135
13. 13.        Jo T, Yamauchi Y, Okudaira R, et al. The influence of bronchial asthma as a comorbidity of COPD on the COPD assessment test (CAT). ERS Annual Congress, 2014, Abstract book, Poster discussion session 213: „Asthma or COPD: comorbid condition or a poorly understood single disease?“ P1770; p. 135
14. 14.        Schiffer T, et al. COPD and the asthma-COPD-overlap-syndrome. ERS Annual Congress, 2014, Abstract book, Poster discussion session 213: „Asthma or COPD: comorbid condition or a poorly understood single disease?“ P1762; p. 135
15. 15.        Argjiri D, Ndreu E, Petre O, et al. The asthma-COPD, overlap syndrome, our clinical experience. ERS Annual Congress, 2014, Abstract book, Poster discussion session 213: „Asthma or COPD: comorbid condition or a poorly understood single disease?“ P1769; p. 135
16. Kong X, Cho MH, Anderson W, et al. Genome-wide association study identifies BICD1 as a susceptibility gene for emphysema. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 43–49
17. Hersh CP, Silverman EK, Gascon J, et al. SOX5 is a candidate gene for chronic obstructive pulmonary disease susceptibility and is necessary for lung development. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 1482–1489
18. Postma DS, Kerkhof M, Boezen HM, et al. Asthma and chronic obstructive pulmonary disease: common genes, common environments? Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 1588–1594
19. Postma DS, Boezen HM. Rationale for the Dutch hypothesis. Allergy and airway hyperresponsiveness as genetic factors and their interaction with environment in the development of asthma and COPD. Chest 2004; 126: Suppl. 2, 96S–104S
20. http://en.wikipedia.org/wiki/Dutch_hypothesis
21. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, revised 2010, available at: www.goldcopd.org
22. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2010 (update), available at: www.ginasthma.org
23. Zeki A, Schivo M, Chan A, et al. The Asthma-COPD Overlap Syndrome: A Common Clinical Problem in the Elderly. J Allerg 2011; doi:10.1155/2011/861926
24. Diaz-Guzman E, Mannino D.M. Airway obstructive diseases in older adults: from detection to treatment.  J Allerg Clin Immunol 2010; 126(4): 702–709
25. Gibson P.G, McDonald V.M., Marks G.B. Asthma in older adults. Lancet 2010; 376(9743): 803–813
26. Sköld C.M. Remodeling in asthma and COPD—differences and similarities. Clin Respir J 2010; 4(1): 20–27
27. 27.       Chaudhuri R, Livingston E, McMahon A.D, Thomson L, Borland W, Thomson N.C. Cigarette smoking impairs the therapeutic response to oral corticosteroids in chronic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168(11): 1308–1311
28. Thomson N.C, Chaudhuri R, Livingston E. Active cigarette smoking and asthma. Clin Exper Allerg 2003; 33(11): 1471–1475
29. Tsoumakidou M, Tzanakis N, Kyriakou D, Chrysofakis G, Siafakas N.M. Inflammatory cell profiles and T-lymphocyte subsets in chronic obstructive pulmonary disease and severe persistent asthma. Clin Exper Allerg 2004; 34(2): 234–240
30. Perng D.W, Huang H.Y, Chen H.M, Lee Y.C, Perng R.P. Characteristics of airway inflammation and bronchodilator reversibility in COPD: a potential guide to treatment. Chest 2004; 126(2): 375–381
31. Chalmers G.W, MacLeod K.J, Thomson L, Little S.A, McSharry C, Thomson N.C. Smoking and airway inflammation in patients with mild asthma. Chest 2001; 120(6): 1917–1922
32. Jeffery P.K. Remodeling and inflammation of bronchi in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2004; 1(3): 176–183
33. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, revised 2011, available at: www.goldcopd.org
34. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2011 (update), available at: www.ginasthma.org
35. Kerstjens H.A.M, Engel M, Dahl R, et al. Tiotropium in Asthma Poorly Controlled with Standard Combination Therapy. N Engl J Med 2012; 367: 1198-207

36. Beeh K-M, Moroni-Zentgraf P, Ablinger O, et al. Tiotropium Respimat® in asthma: a double-blind, randomised, dose-ranging study in adult patients with moderate asthma. Respir Res 2014; 15:61, http://respiratory-research.com/content/15/1/61