Хиперсензитивен пневмонит – новото в контекста на прогресивните фиброзни заболявания на белия дроб

Брой № 4 (67) / септември 2022, Интерстициални белодробни болести с прогресираща белодробна фиброза.

Резюме: Хиперсензитивният пневмонит е имуномедиирана болест, която се манифестира като интерстициална белодробна болест (ИББ) при предразположени индивиди, след експозиция на идентифициран или неизвестен фактор. Болестта не е рядка, но често разпознаването й се забавя или диагнозата се поставя на етап, в който са настъпили необратими фиброзни изменения в белите дробове.  Познаването на актуалните клинични препоръки за ХП е в полза на пулмолозите, рентгенолозите и патолозите, които диагностицират, проследяват и лекуват пациентите с ИББ.

 

Целите на тази статия са: 

Да припомни образните модели при различните форми на ХП и значението им за поставяне на диагнозата.

Да представи новата класификация на болестта и мотивите за въвеждането й.

Да посочи ползите от образно проследяване на пациента с ХП.

 

Ключови думи: хиперсензитивен пулмонит, образна диагностика, препоръки, прогноза

 

Аbstract: Hypersensitivity pneumonitis (HP) is an immune-mediated disease that manifests as ILD in susceptible individuals after exposure to an identified or unidentified factor. This is not a rare disease, but often its recognition is delayed, and it is diagnosed when irreversible fibrotic pulmonary changes have happened. Knowing the up-to-date clinical guidelines for HP helps pulmonologists, radiologists, and pathologists, who take care for patients with ILDs.

 

Тhe aims of this article are:

To remind the typical imaging findings of the different forms of HP and their importance for establishing the diagnosis

To present the new classification of the disease and reasons for its establishment

To point out the benefits from the imaging follow-up of patients with HP

 

Key words: hypersensitivity pneumonitis, imаging diagnostic, guidelines, prognosis

 

 

Използвани съкращения

 

ИББ  – интерстициална белодробна болест

ИБФ  – идиопатична белодробна фиброза

МДК  – мултидисциплинарна комисия

МДП  – малки дихателни пътища

НФХП  – нефиброзиращ хиперсензитивен пневмонит

ОИП  – обикновена интерстициална пневмония

ФХП  – фиброзиращ хиперсензитивен пневмонит.

ХП  – хиперсензитивен пневмонит

 

 

По определение хиперсензитивният пневмонит (ХП) е възпалителна и/или фиброзираща болест, засягаща едновременно белодробния паренхим и малките дихателни пътища (МДП). Обикновено е резултат от имуномедиирана реакция, провокирана от явен или окултен инхалиран антиген при предразположени индивиди1.

 

Преди наричан екзогенен алергичен алвеолит, ХП е нозологична единица, известна oт много години и преминала през номенклатурата на няколко класификации. Официалната ù честота като процент от случаите на интерстициална белодробна болест (ИББ), варира между 2% и 47% според различни проучвания и регистри, което поражда въпроса съществува ли еднаквост и единност в критериите при дианостицирането ù2,3? Неспецифичната клинична картина често е причина за забавяне при поставяне на диагнозата. Все по-честото установяване на случаи, прогресирали до етап на необратима фиброза и едновременно с това, нарастващият брой фактори от средата и медикаменти, провокиращи болестта, определят необходимостта от своевременното ù разпознаване.

 

През 2020 г. екип от специалисти предлагат първите официални препоръки за диагностика на ХП при възрастни. Според тях на базата на рентгенологичното и/или патохистологично превалиране на фиброза се различават две форми на болестта: нефиброзираща (НФХП) и фиброзираща (ФХП). От клинична гледна точка те отразяват очаквания ход на протичане – обратимо или протрахирано и съответно дългосрочната прогноза, която обичайно е по-лоша при фиброзиращата форма1,4,5. Независимо от формата, поставянето на диагнозата се базира на комбинация от данни за клиничната картина, компютъртомографските (КТ) изменения и белодробния алвеоларен лаваж (БАЛ), който е богат на лимфоцити (лимфоцити над 25%). В някои случаи се доказват и серумни антитела срещу специфични антигени. Съществуването на специфични  диагностични КТ критерии поставя изискване за познаването им от специалистите по образна диагностика и в същото време за разграничаването им от образните промени при други ИББ.

 

Средната възраст, при която пациентите се диагностицират, е 50 – 60 години, но има и случаи на по-млади и деца6. Чести симптоми и при двете форми на болестта включват задух, кашлица и хрипове  (типично в средата на инспириума); по-рядко общи симптоми като загуба на тегло или грипоподобни симптоми.

 

Нефиброзиращата форма на хиперсензитивен пулмонит (НФХП) обикновено не е диагностична дилема, тъй като изявата на симптоматиката често е остра и нерядко самите пациенти в хода на прегледа посочват точно момента от появата на провокиращ фактор в работната или домашната среда. Тези агенти са много разнообразни, варират в различните географски райони и често представляват протеинови антигени, произхождащи от микроорганизми, гъби или животни (например птичи антигени)7. Списък с голяма част от известните антигени и източниците на експозиция може да бъде открит в препоръките от 2020 г.1 Все още част от имунологичните механизми на дисрегулация остават неясни8.

 

Патохистологичният субстрат при НФХП включва бронхиолоцентрично интерстициално възпаление, съдържащо предимно малки лимфоцити в комбинация с богат на лимфоцити хроничен бронхиолит и малки, недобре отграничени, неказеифициращи грануломи в перибронхиоларния интерстициум9,10 Типичните образни промени при тази форма представят аналогичен процес – увреда на МДП. КТ на белите дробове показва недобре отграничени центрилобуларни нодули, промени по типа на аir trapping и инфилтрати тип „матово стъкло“. В много случаи рентгенографията е негативна и цели единствено изключване на друга причина за изявените симптоми. Негативната рентгенография, както е при редица други ИББ, не изключва диагнозата.

 

 

 

Фиг. 1. а) Аксиален срез, показващ множество центрилобуларни нодули тип „матово стъкло“ – белег за увреда на малките дихателни пътища. Характерно за ХП е преобладаването им в горнодяловите сегменти при относително „запазване“ на базалните отдели. При пациента диагнозата НФХП е приета на базата на клиниката, образната находка и след установяване  на външен увреждащ фактор – контакт с прилепи; 

б,в) – аксиални срезове при инспириум и експириум, демонстриращи зони на “air-trapping” като белег за увреда на малките дихателни пътища при друг пациент с НФХП

 

 

Пациентите с нефиброзираща форма, които прекратят експозицията на антигена, имат благоприятна прогноза с възможност за стабилизация и пълно възстановяване11. На този етап с различна успеваемост при тях се използват кортикостероиди, имуносупресори или комбинации от двете групи медикаменти. На фиг. 2 е представен друг пациент, диагностициран с НФХП, лекуван с кортикостероиди, който обаче продължава да съжителства с домашните си птици. След около две години, на фона на персистираща експозиция на външния антиген, след клинично влошаване и образна преоценка,  пациентът попада в групата с по-лоша прогноза – тази на фиброзиращия ХП. Разпознаването на болестта – клинично и образно, активното търсене на сенсибилизиращ външен антиген и отстраняването му от средата, са важен елемент за превенция на евентуална прогресираща фиброза и последващо необратимо влошаване на дихателната функция.

 

 

 

Фиг. 2. Прогресия на нефиброзиращa до фиброзиращата форма на ХП. 

(а,б,в) аксиални срезове от инициалното КТ изследване на  69 годишен пациент с оплаквания от кашлица и новопоявил се лек задух. Виждат се пръснати фокуси матово стъкло и промени по типа на air trapping, отрязващи увреда на малките дихателни пътища, характерна за НФХП. Две години по-късно, поради клинично влошавне, е проведено повторно изследване. На него (г, д, е) са налични и нови промени – груби ретикуларни изменения с бронхоцентрично разпределение и тракционни бронхиектазии, като белег за фиброза. 

 

При диагностициране на фиброзиращата форма на ХП обикновено пациентите са по-възрастни, оплакванията им са протрахирани, имат по-нисък изходен витален и дифузионен капацитет и по-висок процент лимфоцити в БАЛ в сравнение с пациентите с НФХП9,12. Патохистологично, ФХП се отличава от НФХП по това, че подлежащата хронична интерстициална пневмония и бронхиолита са усложнени с фиброза – центриацинарна и субплеврална9,13. Моделът на фиброзираща интерстициална пневмония при ФХП може да включва промени, припокриващи се патохистологично с тези на обикновената интерстициална пневмония (OИП)14.

 

КТ промените при ФХП реално отразяват комбинация от двата типа патохистологични промени  – белези на увреда на МДП и белези на фиброза (фиг. 2 г, д, е; фиг. 3; фиг. 4б; фиг. 5 и фиг. 6). На КТ на белите дробове фиброзата се представя най-често с неправилни линеарни структури и груби ретикуларни промени, нарушаващи обичайната архитектоника на белодробния паренхим. Могат да се видят тракционни бронхиектазии и промени тип „пчелна пита“, които не са преобладаващи. Типичното разпределение на фиброзата (фиг. 3) е произволно и дифузно. Често срещан и отличителен белег е бронхоцентричният ход на фиброзните изменения. Относителното запазване на белодробните основи може да улесни диференциалната диагноза от други ИББ, протичащи с фиброза. За разлика от ФХП, при идиопатична белодробна фиброза (ИБФ)  фиброзните промени имат специфична предилекция и доминират двустранно базално, субплеврално (фиг. 4). Друг специфичен за ФХП образен белег, който улеснява разпознаването му, е т. нар. „3-density-sign“ (в превод „белег на трите плътности“) (фиг. 5).

 

 

 

Фиг. 3. Аксиален срез 3а и коронарна реконструкция 3б на пациент с ФХП, представящи белези за увреда на малките дихателни пътища в комбинация с фиброзни промени. Последните са дифузни, произволно разпределени със слабо превалиране в централните зони.

 

 

 

Фиг. 4. Сравнение между разпределението на фиброзните промени при пациент с ИБФ и ФХП.

а) – пациент с ИБФ, образен модел на ОИП – загуба на обем, тракционни бронхиектазии, ретикуларни и тип пчелна пита промени със субплеврално, периферно превалиране; 

б) – пациент с ФХП. Фиброзните изменения са дифузно разпределени с известна бронхоцентричност. Освен разпределението, отличително за ФХП, се виждат и белези за увреда на МДП

 

 

 

Фиг. 5. (а) и (б) представят характерния за ФХП белег на трите плътности или „three density sign” – рязко демаркирани една от друга лобуларни зони с различна КТ плътност – такива с повишена плътност (матoво стъкло), с понижена плътност, израз на обструкция на МДП (air-trapping) и лобули с нормална структура. Моделът на трите плътности в комбинация с фиброзните изменения обяснява до голяма степен защо при пациентите с ФХП често дихателните нарушения се представят едновременно  от обструктивен и рестриктивен тип криви.

 

 

 

Фиг. 6. Аксиални срезове и коронарна реконструкция на пациент с ФХП. Образните промени покриват критериите за съвместими с ХП – зони ‚матово стъкло‘, фокуси на air trapping, като израз на увреда на малките дихателни пътища в комбинация с фиброзни изменения. Последните са атипично разпределени, несиметрични и превалират вляво. При пациента е идентифициран външен увреждащ инхалаторен фактор (експозиция на конопени влакна). БАЛ е богат на лимфоцити. 

 

 

Според последните препоръки, образните изменения, установени при пациенти, суспектни за ФХП, имат различна тежест при поставяне на диагнозата и се подразделят на  типични за ФХП, съвместими с ФХП и недетерминирани за ФХП1. Детайлното познаване на тези критерии изисква актуализиране на познанията на интерпретиращите рентгенолози и активното им участие в екип с пуломолозите при постаяване на диагнозата. Важно е да се отбележи, че образното регистриране на модел на ОИП не е изключващ белег за диагнозата ХП. Образното презентиране на ФХП с модел на ОИП е сигнал за очаквано лоша прогноза14-16.

 

ФХП присъства в диференциалната диагноза на всички пациенти с фиброзиращи ИББ. Не по-малко важно от познаването на диагностичните образни критерии е разпознаването на прогресията на фиброзните изменения във времето (фиг. 7). Допълнителна КТ-базирана количествена оценка на фиброзата, която се осъществява чрез валидирана софтуерна обработка на образите, може да осигури обективното измерване на фиброзата и съответно – по-точното и количествено проследяване. Някои пациенти с ФХП демонстрират „по-бърза“ от очакваната прогресия на фиброзата – прогресия, наподобяваща тази при ИБФ. Редица проучвания се опитват да разграничат различни фенотипове при ФХП именно чрез количествена КТ оценка на образни биомарекери  (напр. белодробен съдов обем) и така своевременно да отсеят рисковете за агресивна прогресия при определени пациенти17. При тях именно се очакват ползи от антифибротична терапия, подобни на тези при пациентите с ИБФ18,19.

 

 

 

Фиг. 7. Прогресия на образните промени при пациент, диагностициран с ФХП. 

Фигури (а) и (б) представят изходните образни изменения при 52-годишен пациент с установен увреждащ фактор в работната среда (автобои). 

Фигура (в) и (г) демонстрират нови зони „матово стъкло“, увеличаване на площта на ретикуларните промени и на бронхиетазиите една година след инициалното изследване. През този период пациентът е провеждал нередовно лечение с кортикостероиди. Пациентът покрива критериите за образна прогресия на болестта, като успоредно с това е регистрирано влошаване на респираторната функция.

 

 

Установяването на белези за образна прогресия при ФХП в комбинация с влошаване на респираторната функция (aбсолютна редукция на ФВК ≥5% в рамките на едногодишно проследяване или абсолютна редукция на DLco (коригиран за Hb) ≥10% при едногодишно проследяване) са сигнал за клинициста за преоценка на терапевтичната стратегия и за следване на препоръките за лечение на ИББ с прогресиращ фиброзен фенотип15,19.

 

Освен образната прогресия на фиброзата на фона на предприето лечение, други фактори, асоциирани с лоша прогноза, са високата възраст на пациентите с ФХП, по-нисък изходен витален капацитет, пулмонална хипертензия (sPAP > 50mm Hg), липса на лимфоцити в БАЛ, персистираща експозиция и невъзможност за индетифициране на увреждащ антиген15,20,21. Важно е да се отбележи, че при 30% до 50% от случаите с ХП, проследявани в референтни центрове за ИББ, външният антиген остава неустановен22. Въпреки че обичайно тютюнопушенето се счита за „протективен“ фактор, пушачите с установен ФХП имат по-лоша прогноза от непушачите23,24.

 

Съвременната диагностика на ИББ цели своевременното поставяне на сигурна диагноза чрез прилагане на минимално инвазивни методи. Пулмологът селектира суспектните пациенти на базата на клиниката и анамнезата им. При пациентите, при които се установят типични за една от формите на ХП промени в КТ на белия дроб, докаже се експозиция на външен антиген и богат на лимфоцити БАЛ, поставянето на диагнозата ХП не изисква допълнителни изследвания (табл. 1). Всички други пациенти с различна комбинация от тези показатели е препоръчително да преминат през мултидисциплинарна комисия (МДК). Последната включва пулмолог, рентгенолог с опит по отношение на ИББ и патолог, в случай, че е проведена биопсия. Допълнително взимане на хистологичен материал е препоръчително да се случва след дискусия от МДК при пациенти с умерена или ниска вероятност за диагнозата или при такива, при които до момента не е поставена алтернативна диагноза1. Екипната работа не приключва с диагностицрането на ХП. Ефективното проследяване на пациента, което например може да осигури ранното регистриране на прогресия от нефиброзираща до фиброзираща форма на ХП или периодичната количествена оценка на фиброзата на фона на антифибротична терапия, отново изисква добра колаборация между образния диагностик и пулмолога.

 

 

 

Табл. 1. Алгоритъм за диагностична оценка на пациенти с възможен ХП. ТББ – трансбронхиална биопсия, предлага се при пациенти с потенциален НФХП; ТБКБ*- трансбронхиална криобиопсия, предлага се при пациенти с потенциален НФХП според опита на локално ниво; ХББ**- хирургична белодробна биопсия, рядко се обмисля при пациенти с НФХП ( модификация по Raghu1)

 

 

 

Табл. 2. ХП, диагностициран на базата на комбинация от образни промени, оценка на експозицията, лимфоцити в  БАЛ и хистологична находка. Всички нива на сигурността са обект на мултидициплинарна дискусия. БАЛ(+) е БАЛ с лимфоцити ≥ 30% . (модификация по Raghu1)

 

 

Заключителни послания за клиничната практика

 

ХП е хетерогенна болест с вариабилна прогноза. Сигурното поставяне на диагнозата, особено на фиброзиращата му форма, изисква оценка на различни диагностични параметри. Една основна част от тях са специфичните КТ образни изменения, които отразяват патохистологичните такива. Детайлното им познаване, от една страна, улеснява неивазивното диагностициране на ХП, от друга – заедно с клинико-функционалните показатели и динамиката в КТ находката, обективно проследява хода на болестта. Така своевременно образът може да алармира за промени, предопределящи лоша дългосрочна прогноза, а съответните пациенти да бъдат лекувани селективно.

 

 

Литература:

 

  1. Raghu G, Remy-Jardin M, Ryerson JC, et al. Diagnosis of Hypersensitivity Pneumonitis in Adults. Am J Respir Crit Care Med Vol 202, 3, pp e36–e69, Aug 1, 2020 DOI: 10.1164/rccm.202005-2032ST
  2. Thomeer MJ, Costabe U, Rizzato G, et al. Comparison of registries of interstitial lung diseases in three European countries. Eur Respir J Suppl 2001
  3. Coultas DB, Zumwalt RE, Black WC, Sobonya RE. The epidemiology of interstitial lung diseases. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:967–972
  4. Johannson KA, Elicker BM, Vittinghoff E, et al. A diagnostic model for chronic hypersensitivity pneumonitis. Thorax 2016;71:951–954
  5. Vasakova M, Morell F, Walsh S, Leslie K, Raghu G. Hypersensitivity pneumonitis: perspectives in diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2017
  6. Fernandez Perez ER, Kong AM, Raimundo K, et al. Epidemiology of hypersensitivity pneumonitis among an insured population in the United States: a claims-based cohort analysis. Ann Am Thorac Soc 2018;15:460–469
  7. Vasakova M, Selman M, Morell F, et al. Hypersensitivity pneumonitis: current concepts of pathogenesis and potential targets for treatment. Am J Respir Crit Care Med 2019;200:301–308
  8. Adegunsoye A, Oldham JM, Demchuk C, et al.Predictors of survival in coexistent hypersensitivity pneumonitis with autoimmune features. Respir Med 2016;114:53–60
  9. Takemura T, Akashi T, Ohtani Y, et al. Pathology of hypersensitivity pneumonitis. Curr Opin Pulm Med 2008;14: 440–454
  10. Castonquay M, Ryu J, Yi E, Tazelaar H. Granulomas and giant cells in hypersensitivity pneumonitis. Hum Pathol 2015;46:607–613
  11. De Sadeleer L, Hermans F, De Dycker E, et al. Effects of corticosteroid treatment and antigen avoidance in a large hypersensitivity pneumonitis cohort: a single-centre cohort study. J Clin Med 2018
  12. Gimenez A, Storrer K, Kuranishi L, et al. Change in FVC and survival in chronic fibrotic hypersensitivity pneumonitis. Thorax 2018
  13. Kitaichi M, Shimizu S, Tamaya M, et al. Pathology of hypersensitivity pneumonitis. In: Sharma OP, editor. Clinical focusseries, hypersensitivity pneumonitis. New Delhi, India: Jaypee Brothers Medical Publishers; 201314.
  14. Chiba S, Tsuchiya K, Akashi T, et al. Chronic hypersensitivity pneumonitis with a usual interstitialpneumonia-like pattern: correlation between histopathologic and clinical findings. Chest 2016;149:1473–1481
  15. Creamer AW, Barratt SL. Prognostic factors in chronic hypersensitivity pneumonitis. Eur Respir Rev 2020; 29: 190167 [https://doi.org/10.1183/16000617.0167-2019]
  16. Walsh SL, Sverzellati N, Devaraj A, et al. Chronic hypersensitivity pneumonitis: high resolution computed tomography patterns and pulmonary function indices as prognostic determinants. Eur Radiol 2012;22:1672–1679
  17. Jacob, Bartholmai BJ, Egashira R, et al. Chronic hypersensitivity pneumonitis: identification of key prognostic determinants using automated CT analysis BMC Pulmonary Medicine (2017) 17:81 DOI 10.1186/s12890-017-0418-2
  18. Salisbury ML, Myers JL, Belloli EA, et al. Diagnosis and treatment of fibrotic hypersensitivity pneumonia: where we stand and where we need to go. Am J Respir Crit Care Med 2017
  19. Raghu G, Remy-Jardin M, Richeldi L, et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an Update) and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med Vol 205, Iss 9, pp e18–e47, May 1, 2022DOI: 10.1164/rccm.202202-0399ST
  20. Hanak V, Golbin JM, Hartman TE, et al. High-resolution CT findings of parenchymal fibrosis correlate with prognosis in hypersensitivity pneumonitis. Chest 2008
  21. Gimenez A, Storrer K, Kuranishi L, et al. Change in FVC and survival in chronic fibrotic hypersensitivity pneumonitis. Thorax 2018, Apr;73(4):391-392.
  22. Fernandez Perez ER, Swigris JJ, Forssen AV, et al. Identifying an inciting antigen is associated with improved survival in patients with chronic hypersensitivity pneumonitis. Chest 2013, Nov;144(5):1644-1651
  23. Ohtsuka Y, Munakata M, Tanimura K, et al. Smoking promotes insidious and chronic farmer’s lung disease, and deteriorates the clinical outcome. Intern Med 1995; 34: 966–971
  24. Mooney JJ, Elicker BM, Urbania TH, et al. Radiographic fibrosis score predicts survival in hypersensitivity pneumonitis. Chest 2013; 144: 586–592

 

Вашият коментар