Големите предизвикателства – лечение на астма в ранна детска възраст

Брой № 2 (70) / април 2023, Пулмологични проблеми в педиатрията

„Колкото по-малка е възрастта на децата с астмата, толкова по-ограничени са насоките за поведение, с които разполагаме като клиницисти“, според Szefler1.

 

Въпреки забележителния напредък в разбирането ни за астмата, наличието и разработването на нови лекарства за лечение, съгласно GINA всички пациенти с лека и средно тежка астма се лекуват унифицирано до 4-та стъпка, със стъпаловидно покачване на дозата на ICS (инхалаторните кортикостероди), като монотерапия или в комбинация с LABA (дългодействащ бета-агонист) и/или LTR (левкотриенов рецепторен антагонист), и едва на 5-а стъпка – при пациентите с тежката астма, които съставляват 2 – 5% от децата с астма, се провежда фенотипизиране и стартира таргетно лечение с биологична терапия (Фиг. 1)2.

 

 

 

 

Фиг. 1. Лечение на астма при деца ≤ 5 години, GINA 20222

 

 

Цел на лечението 

 

Две са основните цели на терапевтичните интервенции при детската астма: контрол върху симптомите (кашлица, свиркащо дишане и задух) и „намаляване на бъдещия риск“ – предотвратяване на остри екзацербации1. Крайната цел, да модифицираме естественият ход на заболяването е непостижима със съществуващите в момента медикаменти2.

 

 

Кога трябва да се започне контролиращо лечение? 

 

Според препоръките на GINA решението за започване на ежедневна терапия с контролер зависи от честотата, тежестта и продължителността на симптомите, наред с клиничните прояви и фамилната анамнеза за атопия2. Това са ключовите характеристики, които трябва да ни ръководят при вземането на диагностични и терапевтични решения.

 

 

Инхалаторни кортикостероиди (ИКС) 

 

Първа линия медикаменти за профилактика в тази възраст са ИКС. ИКС засега остават най-ефективните средства в цялата терапевтична схема при деца с еозинофилни астма – ако се приемат ефективно и редовно, водят до пълен контрол на астмата при повечето деца3,4. Лечението с ИКС е свързано с по-нисък риск от рецидиви, по-малко хоспитализации и намалена нужда от прием на β2-агонисти (3,4). ИКС се препоръчват при деца с персистираща симптоматика или при провеждани 2 или повече курса системни кортикостероиди, в рамките на 6 месечен период, защото доказано намаляват тежестта на екзацербациите с 35%5.

 

Лечението с ИКС не предотвратява прогресирането на заболяването, но благодарение на множеството геномни и негеномни ефекти, подобрява контрола и намалява екзацербациите, изискващи системни кортикостероиди5. Въпреки това, все повече се налага мнението, че хетерогенността на свиркащото дишане в ранна детска възраст е свързано с различни модели на възпаление на дихателните пътища и е предпоставка ИКС да не са ефективно лечение за всеки фенотип6-8. Установено бе, че комбинацията от сенсибилизация към инхалаторни алергени и еозинофилия в периферна кръв >300 клетки/µl прогнозира положителен отговор към ИКС9. Тези резултати подкрепят необходимостта от персонализиране на терапията от най-ранна възраст. Въпреки че алергенната сенсибилизация е маркер за чувствителен към стероиди фенотип, по-голямата част от децата с астма в предучилищна възраст (приблизително 75%) са неатопици и изискват друг терапевтичен подход10.

 

 

Интермитентна или ежедневна терапия с ИКС

 

При деца ≤ 5 годишна възраст с повтарящи се или персистиращи прояви на свиркащо дишане се препоръчва ежедневно ИКС, като контролиращо лечение за намаляване на риска от екзацербации. След 3 месечен курс следва преоценка на терапията2. Предлага се и един относително нов подход – използването на високи дози ИКС (интермитентно) за 7– 10 дни при първи признаци на респираторна инфекция, в комбинация с бронходилататор. Този алтернативен вариант се основава на факта, че докато противовъзпалителният ефект на ИКС е резултат от влияние върху генната експресия и последваща клетъчна активация, то „негеномното“ действие е на базата на вазоконстрикция и намаляване на кръвотока в дихателните пътища11.

 

Според GINA 2022 (2) на Стъпка I при пациенти с интермитентно свиркащо дишане, когато БДБА (бързодействащ бетаагонист) не е в състояние да контролира симптомите, може да се обмисли интермитентна терапия с ИКС. Въпреки това, в стъпка II редовното прилагане на ежедневна ниска доза ИКС + БДБА, при нужда, се препоръчва като първи избор на лечение.

 

Остават неясноти относно дозировката на ежедневния ИКС, но всички ръководства застават зад необходимостта от коригиране на дневната доза ИКС до най-ниската, необходима за контролиране на симптомите. Няма ясни доказателства относно оптималната продължителност на лечението, но контролиращата терапия с ИКС трябва да продължи най-малко 3 месеца12. В случай на добър контрол на симптомите, може да се направи преоценка и опит за спиране на ежедневното лечение.

 

 

Странични ефекти 

 

Установен бе хетерогенен отговор към ИКС, както по отношение на ефикасността, така и като ефект върху линейният растеж. Множество проучвания при големи деца демонстрират клинично скромен, но статистически значим негативен ефект върху линейния растеж, приблизително 1,1 cm през първата година от лечението13. Има данни, че 2 годишните деца с тегло <15 kg са по-податливи на забавяне в растежа от ежедневни ниски дози ИКС, като настъпилите промени в тази възрастова група могат да бъдат и в по-малка степен обратими14. Препоръката е да не се надвишава доза от 10 mg/kg/дн. еквивалент на Fluticasone propionate, при деца под 3 г. възраст, за да сведем до минимум рискът от потенциални дългосрочни ефекти върху растежа15.

 

Като цяло се подкрепя тезата, че дългосрочната нискодозова терапия с ИКС се понася добре, с клинично скромни ефекти върху растежа, освен това системната бионаличност може да бъде намалена чрез избор на подходящо инхалаторно устройство15. ИКС терапия има ефект и върху микробиома, и ние все още не знаем последствията от тях. Това отново подчертава необходимостта ИКС да се използват по отговорен и целенасочен начин16.

 

Въпреки категоричните предимства ИКС не са отговора на въпроса как да променим хода на астмата. Препоръката на доайена на съвременната детска пулмология – A. Bush е „Да не даваме лошо име на добър медикамент чрез неподходяща употреба“17. Инхалаторните кортикостероиди са показани за пациенти с документирана еозинофилия на дихателните пътища. На сляпо предписанието на стероиди, без оглед на патофизиологията, не е стандарт за лечение в 21-ви век17.

 

 

Избор на подходящо устройство 

 

Инхалаторната терапията е крайъгълният камък в лечението на детската астма. Изборът на подходящо устройство се счита за също толкова важен, колкото и изборът на медикамент, тъй като правилното боравене с инхалаторите е от съществено значение, за да се гарантира, че пациентите получават предписаната доза. Всяко устройство, използвано за прилагане на аерозолна терапия, има различни механизми на действие, работни характеристики и изисквания за правилна употреба. Инспираторните потоци и белодробните обеми до голяма степен зависят от ръста и нарастват с възраст-та и телесната маса, следователно много деца няма да могат да генерират достатъчен инспираторен поток за правилно използване на инхалаторното устройство до 5 – 6-годишна възраст. Предпочитаният начин на при-ложение, препоръчан от GINA, е дозиран инхалер под налягане (pMDI), прилаган чрез спейсър, с маска за лице при деца на възраст от 0 до 3 години и без такава при тези на възраст от 4 до 5 години18. Този метод на приложение позволява за по-кратно време по-голяма част от медикамента да достига до белия дроб, но изисква координация между вдишване и активиране на инхалера. Използването на спейсер елиминира тази необходимост.

 

Небулизаторите се разглеждат като надеждна, лесна за използване и ефикасна алтернатива на pMDI. Инхалирането отнема 5 – 8 минути и позволява лекарството да бъде използвано от пациенти от всякаква възраст, но с по-малка депозиция – около 10% от аерозолната терапия достига до белите дробове19.

 

 

Левкотриенови рецепторни антагонисти 

 

Антагонистите на левкотриеновите рецептори са единствената перорална форма за превенция на астма. Според GINA първи медикамент на избор, когато е необходима поддържаща терапия, са ИКС, а левкотриеновите рецепторни антагонисти (ЛТA) са алтернативно лечение2. Повечето сравнителни проучвания при деца доказват, че ИКС терапията е по-ефективна от Montelukast20-22. Въпреки това, в клиничната практика много лекари и родители на деца с астма предпочитат Montelukast пред ИКС.

 

 

Странични реакции 

 

През 2008 г. FDA (Food and Drug Administration) съобщи за възможна връзка между употребата на Montelukast и суицидни опити, което наложи актуализация на листовката с информация за невропсихиатрични нежелани лекарствени реакции23. Глобалната база данни VigiBase, поддържана от СЗО, съдържа общо 20 897 доклада за нежелани лекарствени реакции от Montelukast, от които 4 705 (22,5%) отнасящи се за неврологични смущения и 6 828 (32.7%) за психиатрични разстройства: депресия – 7 х по-висок риск при деца и възрастни; агресивно поведение – 30 х по-често при деца; суицидни мисли – 20 х по-висок риск; нощни кошмари – 22 х по-висок риск24.

 

От съществено значение е, че персистиране на невропсихиатричните събития се докладва и след прекратяване на терапията с Montelukast. През март 2020 г. FDA издаде най-високото ниво за предупреждение (Boxed Warning) на медикамент със сериозни или животозастрашаващи реакции, но бе засенчено от пандемията от COVID-19 25.

 

Трябва да отчитаме, че комплайънсът е основен проблем при лечението на астмата. Проведено през 2012 г. проучване установява, че независимо от поддържащата терапия (ИКС, дългодействащ β-2 агонист (ДДБА), ЛТА), само 15–39% от децата са имали пълен прием за период от 1 година26. Медикаментът с най-висок комплайнс е Montelukast, предпочитан поради стероидната фобия и редица предимства – еднократен перорален прием, който не изисква специални умения за прилагане и правилна техника на вдишване. ИКС остават първи избор, като контролираща терапия, но Montelukast може да се обмисли в случай на лош комплайнс. Ползите от Montelukast не надвишават рисковете при някои деца с астма, необходимо е да се взема информирано, добре обмислено решение за лечение, с балансиран избор полза – риск.

 

 

SMART (Single Maintenance And Reliever Therapy) се счита за (Р)еволюция в лечението на леката и средно тежка астма.

 

Според експертите на GINA, актуализацията в препоръките за лечение на лека астма при възрастни, публикувана през 2019 г., се счита за най-фундаменталната промяна в лечението на астмата през последните 30 години2. Доказано е, че комбинацията от ИКС–Formeterol, използвана при необходимост, значително намалява риска от тежки астматични пристъпи. В последната ревизия на GINA се препоръчва за остър пристъп при децата над 6 години2. Всъщност беше установено, че ДДБА може да повлияе на локализираните в ядрото глюкокортикоидни рецептори и да активира тяхната функция, а от своя страна глюкокортикоидите регулират функцията на Р2-рецепторите, като увеличават тяхната експресия, добре известен факт от години27.

 

Комбинацията от ИКС/ДДБА се използва широко, като поддръжка терапия, при деца над 6 години и възрастни, но все още не е добре проучена в предучилищна възраст, и не се препоръчва официално за малката възрастова група.

 

Има доказателства в подкрепа на употребата на дългодействащи мускаринови антагонисти при по-големи деца28. В Европа показанието за Tiotropium наскоро беше актуализирано, като допълнителен поддържащ бронходилататор при деца ≥ 6 години с тежка астма, които са имали една или повече тежки екзацербации за изминалата година29. Клинични изпитвания, обхващащи различни възрастови групи (6 – 11 години и 12 – 17 години), установиха подобрение в белодробната функция с Тiotropium и сравним профил на безопасност, и поносимост с плацебо29.

 

Какво е поведението при децата с неутрофилно възпаление? Най-голямата „празнина“ в настоящия терапевтичен подход идва от факта, че само една четвърт от децата в предучилищна възраст с рецидивиращи бронхообструктивни прояви имат алергенна сенсибилизация и част от тях периферна еозинофилия, следователно ИКС няма да са ефективни. По-голямата част от неалергичната група е с данни за неутрофилно възпаление. Неутрофилно възпаление, асоциирано или не с бактериална инфекция, играе важна роля при свиркащото дишане в предучилищна възраст. И тук е мястото на бактериалната колонизация и микробиома на дихателните пътища, в патогенезата на астмата, като се доказва хронична колонизация с Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae или Streptococcus pneumoniae, дори между екзацербациите, по време на периоди на относителна стабилност на заболяването30. При проведено антибиотично лечение е отчетено 92% подобрение на симптомите. Поразително е, че подобрението е продължило повече от 6 месеца при 81% от деца и 65% от тях са успели или да намалят, или да спрат контролиращото лечение за астма31.

 

Препоръката е при децата с атопичен терен и доказана Moraxella catarrhalis да се провежда целево лечение с антибиотици, докато при неатопиците, които най-често са колонизирани с Haemophilus influenzae или Streptococcus pneumoniae, се препоръчва ваксинопрофилактика и терапевтичен курс с бактериален лизат ОМ-8530.

 

Макролидите, в допълнение към техния добре известен антимикробен ефект, има доказателства, че модулират експресията на клетъчните адхезионни молекули, могат да намалят клетъчната миграция във възпалителното огнище и да инхибират респираторният взрив в полиморфонуклеарните клетки32. Епизодичната терапия с Azithromycin бе въведена като възможност за лечение на тежка интермитентна астма, свързана с инфекции на долните дихателни пътища.

 

Според Papadopoulos „Колкото по-малко е детето, толкова по-късно може да се възползва от медицинския прогрес“33. Това важи в пълна сила за биологичната терапия, която е ендотип-специфична, целева терапия. Какво ни дава биологичната терапия – отминаха дните на продължителната перорална кортикостероидна терапия. Би било жалко, ако днешните педиатрични пациенти достигнат зряла възраст, без да имат шанса да изпитат потенциалните ползи, които биологичната терапия може да има върху тяхната астма и качество на живот.

 

В момента има пет биологични препарата лицензирани за възрастни, от тях само два – Omalizumab и Мepolizumab са разрешени за лечение на астма при деца ≥ 6 години, а Dupilumab е разрешен за астматици над 12 г. и над 6 г. за деца с атопичен дерматит.

 

Omalizumab бе първият биологичен препарат одобрен за приложение при деца ≥ 6 г. от 2009 г. и най-широко използван в педиатричната практика, с доказана безопасност и ефективност. Показан е като допълнителна терапия за подобряване контрола на астмата при деца с тежка персистираща алергична астма, които имат положителен кожен тест или in vitro реактивност към целогодишни инхалаторни алергени, тежки екзацербации на астма, независимо от високата дневна доза на прилаганите инхалаторни кортикостероиди, и повишен серумен общ IgE (IgE > 30 и < 1500 IU/mL)34. Ефикасността и безопасността на Оmalizumab при деца с умерено тежка алергична астма бяха широко демонстрирани в няколко проучвания. Според проучване върху 2453 деца приемащи Оmalizumab за период от 53.7 (50.6 – 56.4) месеца, на 2-рата година от старта на лечението честотата на хоспитализациите спада с 75% и нуждата от перорални кортикостероиди с 30%. Благоприятният ефект се запазва в дългосрочен план, на 1-вата, 2-рата и 3-тата година след спиране на лечението, както следва: 76 %, 44 % и 33 %35.

 

Въпреки това, 34 % от пациентите с тежка астма може да изпитат лош контрол на заболяването, въпреки лечението с Omalizumab и причините остават все още неясни53.

 

Всяка есен, когато стартира новата учебна година, има пик на астматичните пристъпи, свързани с респираторни вирус. В тази насока еднакво ефективни на стъпка 5 са повишаване дозата на ICS или добавянето на Omalizumab2. Въпреки това, ако детето е получило астматичен пристъп в стартовият период, Omalizumab е най-добрата стратегия. В in vitro проучване бе демонстриран антивирусният му ефект – усилва IFN-α отговорите на мононуклеарните клетки в периферната кръв към риновируси и това корелира с клиничния отговор36. Към днешна дата няма убедителни доказателства, че лечението с Omalizumab променя еволюцията на астмата.

 

Мepolizumab намалява честотата на астматичните пристъпи и хоспитализациите, и позволява редуциране на дозата на поддържащите ICS37. Мepolizumab бе одобрен при деца над шест години от EMA (Европейска агенция по лекарствата) през 2019 г., но данните при малки деца са оскъдни и екстраполирани от проучвания за възрастни38. Понастоящем липсват стандартизирани критерии за отговор. Броят на еозинофилите в кръвта и подобряването на белодробната функция се считат за възможни параметри на отговор към Mepolizumab при пациенти с еозинофилна астма, изискващи редовен ИКС39,40. Няма и валидирани препоръки за преустановяване на лечението с Mepolizumab. Насоките са за продължаване на лечението, ако пациентът покаже повече от 50% спад в честотата на екзацербациите на астма, след 12 месеца на Mepolizumab41.

 

Известно е че месецът след пристъп е периодът с най-висок риск за рецидив и смъртни случаи, а неконтролираното възпаление тип 2 също повишава риска. Потенциално значима роля на Мepolizumab, която не е проучена при деца, би била да се използва като допълнителна терапия, в еднократна доза, преди детето да бъде изписано от болница, след тежък пристъп, с цел да се подобри прогнозата и намали рискът от нова екзацербация38.

 

Dupilumab се свързва с α субединицата на IL-4 рецептор и блокира сигналите на IL-4 и IL-13 пътища. И двата пътя са централни двигатели на възпаление тип 2. Експертите го определят като „играча, който ще промени играта“ – лекарство-чудо за тежка астма38. Доказано е че подобрява белодробната функция и в проучване при деца на възраст от 6 до 11 години, с умерена до тежка астма, показва ефикасност и добър профил на безопасност за 2 годишен период на приложение42.

 

В днешно време детската астма все още се лекува с подхода „един размер за всички“, проба и грешка, който не е оптимален за постигане на добър контрол, особено при тежки астматици. Същевременно дните на клиничната диагноза астма и стартиране на лечение, без обективна оценка и измервания са минало. Следователно промяната в парадигмата за диагностиката и традиционното лечение на астмата се превръща в необходимост в ерата на персонализираната медицина. В тази насока бе разработен Omics подходът, който изучава гените, протеините и метаболитите43.

 

 

Литература

 

  1. Castro-Rodriguez JA, Pedersen S. The role of inhaled corticosteroids in management of asthma in infants and preschoolers. Curr Opin Pulm Med. 2013;19(1):54–59.
  2. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 2021. (accessed on 28 March 2022).
  3. Bisgaard H, Allen DB, Milanowski J, et al. Twelve-month safety and efficacy of inhaled fluticasone propionate in children aged 1 to 3 years with recurrent wheezing. Pediatrics. 2004;113(2):e87–e94.
  4. Hofhuis W, van der Wiel EC, Nieuwhof EM, et al. Efficacy of fluticasone propionate on lung function and symptoms in wheezy infants. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):328–333.
  5. Guilbert TW, Morgan WJ, Zeiger RS, et al. Long-term inhaled corticosteroids in preschool children at high risk for asthma. N Engl J Med. 2006;354(19):1985–1997.
  6. Schokker S, Kooi EM, de Vries TW, et al. Inhaled corticosteroids for recurrent respiratory symptoms in preschool children in general practice: randomized controlled trial. Pulm Pharmacol Ther. 2008;21(1):88–97.
  7. Wolfgram PM, Allen DB. Effects of inhaled corticosteroids on growth, bone metabolism, and adrenal function. Adv Pediatr. 2017;64(1):331–345.
  8. Fitzpatrick A. M., Jackson D. J., Mauger D. T. Individualized therapy for persistent asthma in young children, J Allergy Clin Immunol . 2016 Dec;138(6):1608-1618.
  9. Robinson PFM, Pattaroni C, Cook J, et al. Lower airway microbiota associates with inflammatory phenotype in severe preschool wheeze. J Allergy Clin Immunol. 143(4): 1607–1610.e3. 2019.
  10. Hayashi R., Wada H., Ito K., Adcock I.M. Effects of glucocorticoids on gene transcription. Eur J Pharmacol, 500 (2004), pp. 51-62
  11. Barnes P.J. How corticosteroids control inflammation. Br J Pharmacol, 148 (2006), pp. 245-254
  12. Chipps BE, Bacharier LB, Farrar JR, Jackson DJ, Murphy KR, Phipatanakul W, et al. The pediatric asthma yardstick: practical recommendations for a sustained step-up in asthma therapy for children with inadequately controlled asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2018;120:559-579.e11.
  13. Allen DB. Inhaled steroids for children: effects on growth, bone, and adrenal function. Endocrinol Metab Clin North Am 2005;34:555-64.
  14. Loke Y. K., Blanco P., Thavarajah M. Impact of Inhaled Corticosteroids on Growth in Children with Asthma: Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2015 Jul 20;10(7):e0133428.
  15. Murphy K. R., Hong J. G., Wandalsen G., et al. Nebulized Inhaled Corticosteroids in Asthma Treatment in Children 5 Years or Younger: A Systematic Review and Global Expert Analysis. J Allergy Clin Immunol Pract. . 2020 Jun;8(6):1815-1827.
  16. Leitao Filho FS, Takiguchi H, Akata K, et al.. Effects of inhaled corticosteroid/long-acting β2-agonist combination on the airway microbiome of patients with chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled clinical trial (DISARM). Am J Respir Crit Care Med 2021; 204: 1143–1152.
  17. Bush Andrew. Reply to: Challenging the paradigm. Breathe 2022 18: 210174
  18. Castro-Rodriguez JA, Rodrigo GJ. Beta-agonists through metered-dose inhaler with valved holding chamber versus nebulizer for acute exacerbation of wheezing or asthma in children under 5 years of age: a systematic review with meta-analysis. J Pediatr 2004;145:172-7.
  19. Cohn RC. A review of the effects of medication delivery systems on treatment adherence in children with asthma. Curr Ther Res Clin Exp 2003;64:34-44.
  20. Szefler S.J., Carlsson L.G., Uryniak T., Baker J.W. Budesonide inhalation suspension versus montelukast in children aged 2 to 4 years with mild persistent asthma. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2013;1:58–64.
  21. Castro-Rodriguez J.A., Rodrigo G.J. The role of inhaled corticosteroids and montelukast in children with mildmoderate asthma: Results of a systematic review with meta-analysis. Arch. Dis. Child. 2010;95:365–370.
  22. Chauhan B.F., Ducharme F.M. Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2012;2012:CD002314.
  23. FDA Joint Meeting of the Pediatric and Drug Safety and Risk Management Advisory Committees. Neuropsychiatric Events with the use of Montelukast in Pediatric Patients. Joint statement on FDA investigation of Singulair from the ACAAI and AAAAI. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2008 Jun;40(2):64.
  24. Perona A.A., García-Sáiz M., Sanz Álvarez E. Psychiatric Disorders and Montelukast in Children: A Disproportionality Analysis of the VigiBase® Drug Safety(2016); 39: 69–78
  25. Food and Drug Administration (2020). FDA Requires Boxed Warning about Serious Mental Health Side Effects for Asthma and Allergy Drug Montelukast (Singulair); Advises Restricting Use for Allergic Rhinitis: Risks May Include Suicidal Thoughts or Actions. (Accessed August 23, 2021).
  26. Elkout H., Helms P.J., Simpson C.R., McLay J.S. Adequate levels of adherence with controller medication is associated with increased use of rescue medication in asthmatic children. PLoS ONE. 2012;7:e39130.
  27. Wang X, Li Q, Liu R, et al. ADRB2 Arg16Gly polymorphism and pulmonary function response of inhaled corticosteroids plus long-acting beta agonists for asthma treatment: a systematic review and meta-analysis. Can Respir J. 2018;2018:5712805.
  28. Vogelberg C. Preschool children with persistent asthmatic symptoms. Ther Clin Risk Manag. 2019; 15: 451– 460.
  29. Vogelberg C, Moroni-Zentgraf P, Leonaviciute-Klimantaviciene M, et al. A randomised dose-ranging study of tiotropium Respimat® in children with symptomatic asthma despite inhaled corticosteroids. Respir Res. 2015;16:20.
  30. Robinson PFM., Fontanella S., Ananth S. Recurrent Severe Preschool Wheeze: From Prespecified Diagnostic Labels to Underlying Endotypes. Am J Respir Crit Care Med. 2021;204(5):523-535.
  31. Schwerk N, Brinkmann F, Soudah B, et al. Wheeze in preschool age is associated with pulmonary bacterial infection and resolves after antibiotic therapy. PLoS One. 2011;6(11):e27913.
  32. Bush A. Azithromycin is the answer in paediatric respiratory medicine, but what was the
  33. Papadopoulos NG., Čustović A., Cabana MD. Pediatric asthma: An unmet need for more effective, focused treatments. Pediatr Allergy Immunol. 2019 Feb; 30(1): 7–16.
  34. Licari A., Manti S., Marseglia A., et al. Biologics in children with allergic diseases. Curr. Pediatr. Rev. 2020;16:140–147.
  35. Humbert M., Bourdin A., Taillé C. Real-life omalizumab exposure and discontinuation in a large nationwide population-based study of paediatric and adult asthma patients. Eur Respir J 2022 .10;60(5):2103130.
  36. 36. Teach S.J., Gill M.A., Togias A., et al. Preseasonal Treatment with Either Omalizumab or an Inhaled Corticosteroid Boost to Prevent Fall Asthma Exacerbations. J. Allergy Clin. Immunol. 2015;136:1476–1485.
  37. Pavord I.D., Korn S., Howarth P., et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): A multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2012;380:651–659.
  38. Bush A. Which Child with Asthma is a Candidate for Biological Therapies? J Clin Med. 2020 Apr; 9(4): 1237.
  39. Drick N., Seeliger B., Welte T., Fuge J., Suhling H. Anti-IL-5 therapy in patients with severe eosinophilic asthma—clinical efficacy and possible criteria for treatment response. BMC Pulm. Med. 2018;18:119.
  40. Haldar P. Patient profiles and clinical utility of mepolizumab in severe eosinophilic asthma. Biol. Targets Ther. 2017;11:81–95.
  41. Mepolizumab for Treating Severe Refractory Eosinophilic Asthma. NICE Technology Appraisal Guidance [TA431] [(accessed on 20 April 2021)]; Available online: https://www.nice.org.uk/guidance/ta431
  42. Bacharier L.B., Maspero J. F., Katelaris C. H. Dupilumab in Children with Uncontrolled Moderate-to-Severe Asthma. N Engl J Med 2021; 385:2230-2240
  43. Golebski K., Kabesch M., Melén E. Childhood asthma in the new omics era: challenges and perspectives. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2020 Apr; 20(2): 155–161.

 

Вашият коментар