Glycopyrronium при ХОББ: от GLOW1 до GLOW6

Брой № 2 (26) / юни 2014, Хронична кашлица

Хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) се характеризира с прогресивно ограничение на въздушния поток, което води да диспнея, намален физически капацитет, хронична кашлица и експекторация1. Бронходилататорите, включително дългодействащи­те мускаринови антагонисти (ДДМA), са в основата на настоящото фармакологично лечение на ХОББ. Gly­copyrronium е ДДМА, който се прилага веднъж дневно за лечение на ХОББ. Предходни проучвания са показали, че glycopyrronium веднъж дневно осигурява постоянна 24-часова бронходилатация, има бързо начало на действие и се толерира добре от пациенти с умерено-тежка и тежка ХОББ2-4. За да се определи ефикасността и безопасността на glycopyrronium, е осъществена програмата GLycopyrronium bromide in COPD airWays (GLOW), която включва 6 проучвания.

Критерии за включване в програмата са:

  • възраст ≥ 40 години
  • настоящи или бивши пушачи (история за тютюнопушене ≥10 пакето-години)
  • FEV1/FVC <0,7 и FEV1 ≥30% до <80% от предв. след прилагане на бронходилататор (GLOW3 FEV1≥ 40%).

Необходимо е пациентите да спрат приема на дълго-действащи бронходилататори преди започването на „run-in” периода (поне 7 дни за ДДМА и 48 ч. за дълго-действащите β2 агонисти (ДДБА) или ДДБА/ИКС комбинация). Пациенти, които преди това са били на комбиниран препарат (ДДБА/ИКС), се превключват на еквивалентна доза инхалаторен кортикостероид (ИКС). Salbutamol/albuterol е разрешен като облекчаващ медикамент.

 

GLOW1

GLOW1 e двойно-сляпо, плацебо контролирано, 26-седмично проучване (Фиг. 1)5.

 

Фиг. 1. Дизайн на GLOW1. (Адаптирано по 5)

 

Първичната крайна цел е да се сравни най-ниския FEV1 (средна от стойностите измерени  23 ч. и 15 мин. 23 ч. и 45 мин. след приемане на дозата) на седмица 12 в сравнение с плацебо.

Вторичните цели са да се сравни ефекта на glycopyrronium спрямо плацебо по отношение на задуха (TDI) и здравословното състояние (SGRQ) след 26 седмици. Други важни вторични цели са време до първата екзацербация на ХОББ и употреба на спасителна терапия за облекчаване на симптомите.

Резултати: Glycopyrronium осигурява значимо подобрение на най-ниския FEV1 след 12 седмици в сравнение с плацебо (терапевтична разлика 108 ± 14.8 mL; p<0.001). Glycopyrronium осигурява постоянни 24-часови профили на FEV1 от ден 1 до седмица 26 спрямо плацебо.

Glycopyrronium осигурява сигнификантно подобрение на TDI и SGRQ след 26 седмици спрямо плацебо (терапевтични разлики съответно 1.04; p<0.001 и -2.81; p=0.004).

Glycopyrronium сигнификантно редуцира риска от първа умерено-тежка/тежка екзацербация с 31% (p=0.023) и употребата на спасителна терапия за облекчаване на симптомите с 0.46 впръсквания на ден (p=0.005) при 26-седмично лечение в сравнение с плацебо.

Общата честота на нежелани събития и сериозни нежелани събития е подобна на тази при плацебо.

Заключение: Glycopyrronium веднъж дневно осигурява сигнификантно подобрение на FEV1 и качеството на живот, сигнификантно намаление на диспнеята, риска от екзацербации и употребата на спасителни медикаменти. Подобрението на FEV1 е бързо, налице е в рамките на 5 min. след приема на първата доза на ден 1 и се поддържа за 24 h. от ден 1 до седмица 26. В допълнение glycopyrronium  е безопасен и добре толериран с ниска честота на странични ефекти, обичайно свързани с антимускариновите агенти.

 

GLOW2

GLOW2 e  многоцентрово, двойно-сляпо, плацебо контролирано с рамо с открит tiotropium, паралелно групово 52-седмично проучване (Фиг. 2)6.

 

Фиг. 2. Дизайн на GLOW2. (Адаптирано по 6)

 

Първичната крайна цел  е да се сравни най-ниският FEV1 на седмица 12 в сравнение с плацебо.

Вторичните цели са да се сравни ефектът на glycopyrronium спрямо плацебо по отношение задуха (TDI) след 26 седмици и здравословното състояние (SGRQ) след 52 седмици. Други важни вторични цели са време до първата екзацербация на ХОББ и употреба на спасителна терапия за облекчаване на симптомите за период от 52 седмици. Допълнителни вторични цели включват най-ниските FEV1 и FVC и инспираторен капацитет в края на ден 1 и на седмици 26 и 52.

Допълнителна изследователска цел е да се сравни открит tiotropium 18 µg веднъж дневно спрямо glycopyrronium и плацебо по отношение на изброените по-горе цели. Трябва да се отбележи обаче, че GLOW2 няма статистическа сила да демонстрира превъзходство на glycopyrronium спрямо tiotropium.

Резултати: На седмица 12 най-ниският FEV1 нараства с 97 mL при glycopyrronium (95% CI 64.6-130.2; p<0.001)  и с 83 mL при  tiotropium (95% CI 45.6-121.4; p<0.001) (Фиг. 3).

 

Фиг. 3. FEV1 на седмица 12 с glycopyrronium и tiotropium спрямо плацебо (Адаптирано по 6)

 

В сравнение с плацебо glycopyrronium осигурява сигнификантно подобрение по отношение на диспнеята (TDI на седмица 26; p=0.002) и  здравословното състояние (SGRQ на седмица 52; p<0.001).

Glycopyrronium сигнификантно намалява риска за умерено-тежки/тежки екзацербации с 34% (p=0.001) и употребата на спасително лекарство за облекчаване на симптомите (p=0.039) в сравнение с плацебо.

Резултатите, постигнати от glycopyrronium  по отношение на първичната и вторичните цели, са сравними с тези на открит tiotropium.

Glycopyrronium показва профил на безопасност и поносимост, сходен на този на плацебо и открит tiotropium.

Заключение: Glycopyrronium осигурява сигнификантно подобрение на белодробната функция, диспнеята, здравословното състояние, екзацербациите и употребата на спасителни медикаменти спрямо плацебо  и е сравним с tiotropium.

 

GLOW3

GLOW3 e многоцентрово, двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано, кръстосано изпитване, с два 3-седмични периода на лечение, разделени от 14-дневен период на отмиване (Фиг. 4)7.

 

 

Фиг. 4. Дизайн на GLOW3.(Адаптирано по 7

 

Първичната крайна цел на проучването е да се оцени ефекта на glycopyrronium 50 веднъж дневно върху издръжливостта при физическо натоварване, измерен чрез времето на издръжливост при субмаксимално велоергометрично измерване с постоянно натоварване (SMET) спрямо плацебо след 3 седмично лечение при пациенти с умерена до тежка форма на ХОББ.

Ключова вторична цел e определяне на инспираторния капацитет (IC). Измерванията са проведени през последните 30 секунди на всеки 2-минутен интервал на натоварване. Вторични цели са измерване на диспнеята (Borg CR 10 скала) по време на SMET и на най-ниския FEV1.

Резултати: Времето за издръжливост при физическо натоварване се е увеличило с 10% на ден 1 и с 21% на ден 21 при glycopyrronium спрямо плацебо (първична крайна цел). Средната разлика (LSM) между леченията е 43,1 секунди на ден 1 и 88,9 секунди на ден 21 (и при двете р <0,001).

При glycopyrronium се наблюдава статистически значима разлика в IC между леченията от 230 mL на ден 1 и 200mL на ден 21 и в сравнение с плацебо: ключова вторична цел (и двете p<0,001).

Резултатът за диспнея при натоварване по скалата на Borg се подобрява с 20% на ден 21 при glycopyrronium спрямо плацебо (p<0,05).

Заключение: Glycopyrronium 50 µg веднъж дневно води до бързо и значимо подобрение в издръжливостта на физическо натоварване от ден 1, със значимо намаляване на белодробната хиперинфлация (доказано от трайното и значимо подобрение на IC) и клинично значимо подобрение на най-ниския FEV1 и диспнеята.

 

GLOW4

GLOW4 е многоцентрово, рандомизирано, отворено, паралелно-групово, 52 седмично проучване, проведено в Япония (Фиг. 5)8.

 

Фиг. 5. Дизайн на GLOW4. (Адаптирано по 8)

 

Целта на проучването е да се изследва безопасността (мониториране и записване на всички нежелани лекарствени събития, жизнени показатели, ЕКГ и лабораторни параметри) и ефикасността (най-нисък FEV1 на седмица 12, пре-дозов FVC на седмица 12, 24, 36 и 52 и време да първа умерено тежка или тежка екзацербация) на glycopyrronium 50 µg веднъж дневно за период от 52 седмици при пациенти с умерена до тежка ХОББ.

Резултати за ефикасност:

Наблюдава се клинично значимо увеличение в сравнение с изходното ниво на пре-дозовия FEV1 за glycopyrronium (101 mL) и tiotropium (173 mL) на седмица 12. Средната промяна спрямо изходната стойност на пре-дозовия FEV1 за glycopyrronium леко намалява на седмица 24 (94 mL), седмица 36 (84 mL) и седмица 52 (68 mL). Подобни промени в пре-дозовия  FEV1 се наблюдават и при tiotropium на седмица 24 (144 mL), седмица 36 (112 mL) и седмица 52 (127 mL).

Glycopyrronium осугурява стабилно средно подобрение спрямо изходното ниво на пре-дозовия FVC след 52 седмици (221 mL на седмица 12, 218 mL на седмица 24, 208 mL на седмица 36 и 195 mL на седмица 52), докато ефектът на  tiotropium постепенно намалява (220 mL на седмица 12, 179 mL на седмица 24, 146 mL на седмица 36 и 126 mL на седмица 52.

Glycopyrronium и tiotropium не се различават сигнификантно по отношение на времето до първата екзацербация.

Резултати за безопасност:

Общата честота на нежелани лекарствени събития е сходна в двете терапевтични групи (glycopyrronium 82.9% и tiotropium 82.5%). Честотата на констипация и сухота в устата е по-ниска в групата на glycopyrronium спрямо tiotropium (констипация 4.9% спрямо 7.5%, сухота в устата 1.6% спрямо 5.0%, съответно). Честотата на сериозни нежелани събития в групата на glycopyrronium е 13.0% спрямо 15.0% в групата на tiotropium.

Две сериозни нежелани лекарствени събития, свързани със сърдечно-съдовата система, са съобщени през 52 седмичния период – сърдечна недостатъчност в групата на glycopyrronium и нестабилна ангина в групата на tiotropium. И за двете не се подозира връзка с изследваното лечение. Не са съобщени смъртни случаи в изпитването. Не са установени клинично значими промени във виталните показатели, ЕКГ или лабораторните показатели.

Заключения: Glycopyrronium показва профил на поносимост и безопасност, подобен на tiotropium при пациенти от Япония с умерена до тежка ХОББ.

Честотата на нежелани лекарствени събития, водещи до прекратяване на лечението, е по-ниска в групата на glycopyrronium спрямо tiotropium.

 

GLOW5

GLOW5 e многоцентрово, сляпо, двойно-заслепено, паралелно-групово, 12-седмично проучване (Фиг. 6) 9.

 

Фиг. 6. Дизайн на GLOW5 (Адаптирано по 9)

 

Първичната крайна цел  е да се сравни glycopyrronium 50 µg веднъж дневно спрямо заслепен tiotropium 18 µg веднъж дневно по отношение на най-ниския FEV1 след 12 седмици лечение. Заслепяването е постигнато чрез двойно-заслепен дизайн, прилагане на медикаментите от трето лице и използване на медикаменти със сходен външен вид и с еднаква схема на приложение.

Вторичните цели са да се сравни ефекта на glycopyrronium спрямо tiotropium по отношение на FVC, пиков FEV1, FEV1 AUC0–4h, IC, диспнея (TDI), здравословно състояние (SGRQ), употреба на спасителна терапия, екзацербации и симптоми на ХОББ.

Резултати: Glycopyrronium показва сравним ефект със заслепен tiotropium по отношение на най-ниския FEV1 на седмица 12 (средна терапевтична разлика 0 mL, 95% CI:-32, 31 mL).

Glycopyrronium показва бързо начало на действие със значимо подобрение на FEV1 AUC0-4h на ден 1 спрямо заслепен tiotropium (Фиг.  7).

 

Фиг. 7. Разлики между FEV1 AUC0-4hпри glycopyrronium и tiotropium на ден 1. (Адаптирано по 9)

 

Glycopyrronium демонстрира сравним ефект с този на tiotropium по отношение на задуха, качеството на живот, употребата на спасителна терапия и честотата на екзацербации.

Glycopyrronium и tiotropium показват сравним профил на безопасност.

Според данните от това проучване glycopyrronium осигурява сходно подобрение на изследваните показатели на седмица 12 спрямо заслепен tiotropium, като резултатите са подобни на тези от GLOW2, където tiotropium е прилаган открито.

Glycopyrronium и tiotropium не се различават сигнификантно по отношение на времето до първата екзацербация.

Заключение: При пациенти с умерено тежка и тежка ХОББ, 12 седмичното лечение с glycopyrronium 50 µg или tiotropium 18 µg осигурява сходна ефикасност и безопасност, като glycopyrronium има по-бързо начало на действие спрямо tiotropium на ден 1.

 

GLOW6

GLOW6 e многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, паралелно- групово, плацебо-контролирано,12-седмично проучване (Фиг. 8)10.

 

 

Фиг. 8. Дизайн на GLOW6. (Адаптирано по 10)

 

Първичната крайна цел  е да се сравни indacaterol 150 µg и glycopyrronium 50 µg  веднъж дневно (IND + GLY) с indacaterol 150 µg веднъж дневно и плацебо (IND + PBO) по отношение на най-ниския FEV1 на седмица 12..

Вторичните крайни показатели са най-ниския FEV1 на ден 1, FEV1 площ под кривата от 30 min до 4 h (FEV1 AUC30min–4h), пиков FEV1, най-ниския FVC на ден 1 и седмица 12, диспнея (TDI), симптоми на ХОББ и употреба на спасителна терапия за период от 12 седмици.

Резултати:

На ден 1 и седмица 12 IND + GLY сигнификантно подобряват най-ниския FEV1 спрямо IND + PBO, с терапевтични разлики от 74 mL (95% CI 46-101 mL, p<0.001) и  64 mL (95% CI 28-99 mL, p<0.001) съответно (Фиг. 9).

 

Фиг. 9. Най-нисък FEV1 на седмица 12. (Адаптирано по 10).

 

IND + GLY сигнификантно подобряват пост-дозовия пиков FEV1, FEV1 AUC30min–4h, най-ниския FVC на ден 1 и седмица 12, диспнеята (TDI) и дневните симптоми на ХОББ спрямо IND + PBO (p<0.05).

Заключения: При пациенти с умерено тежка и тежка ХОББ, съвместното приложение на indacaterol 150 µg и glycopyrronium 50 µg има бързо начало на действие на ден 1 и осигурява значима и постоянна бронходилатация, както и намаляване на диспнеята за период от 12 седмици спрямо монотерапия с indacaterol.

При пациенти с умерен до тежка ХОББ съвместното приложение на indacaterol и glycopyrronium е с добър профил на поносимост.

Изпитването GLOW6 доказва ползите от добавянето на втори дългодействащ бронходилататор.

Обобщение: Проучванията GLOW1-6  осигуряват качествена и значима по количество информация за ефикасността и безопасността на glycopyrronium при лечението на пациенти с умерено тежка и тежка ХОББ.

 

Статията се публикува със съдействието на Novartis.

Литература:

  1. From the Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2014. Available from: http://www.goldcopd.org/.
  2. Fogarty C, Hattersley H, Di SL, Drollmann A: Bronchodilatory effects of NVA237, a once daily long-acting muscarinic antagonist, in COPD patients. Respir Med 2011, 105:337-342.
  3. Verkindre C, Fukuchi Y, Flemale A, Takeda A, Overend T, Prasad N, Dolker M: Sustained 24-h efficacy of NVA237, a once-daily long-acting muscarinic antagonist, in COPD patients. Respir Med 2010, 104:1482-1489.
  4. Vogelmeier C, Verkindre C, Cheung D, Galdiz JB, Guclu SZ, Spangenthal S, Overend T, Henley M, Mizutani G, Zeldin RK: Safety and tolerability of NVA237, a once-daily long-acting muscarinic antagonist, in COPD patients. Pulm Pharmacol Ther 2010, 23:438-444.
  5. D’Urso A, Ferguson G, Noord JA. Efficacy and safety of once-daily NVA237 in patients with moderate to severe COPD: the GLOW1 trial. Respir Res 2011:12:156.
  6. Kerwin E, Hebert J, Gallagher N et al. Efficacy and safety of NVA237 versus placebo and tiotropium in patients with COPD: the GLOW2 study. Eur Respir J 2012;40:1106-1114.
  7. Beeh KM, Singh D, Di Scala L et al. Once-daily NVA237 improves exercise tolerance from the first dose in patients with COPD: the GLOW3 trial. Int J of COPD 2012:7;503-515.
  8. Sekiya M, Kawayama T, Fukuchi Y et al. Safety and efficacy of NVA237 once daily in Japanese patients: the GLOW4 trial (ERS Poster) 2012.
  9. Chapman KR, Beeh KM, Beier J et al. A blinded evaluation of the efficacy and safety of glycopyrronium, a once-daily long-acting muscarinic antagonist, versus tiotropium, in patients with COPD: the GLOW5 study. BMC Pulm Med 2014;14:4.
  1. Vincken W, Autman J, Henley M et al. Efficacy and safety of coadministration of once-daily indacaterol and glycopyrronium versus indacaterol alone in COPD patients: the GLOW6 study. Int J COPD 2014: 9, 215–228.
Влезте или се регистрирайте безплатно, за да получите достъп до пълното съдържание и статиите на списанието в PDF формат.

 

Вашият коментар

Информацията в тази страница е предназначена само за лекари или фармацевти.
Като потвърждавате, че сте медицинско лице, Вие поемате цялата отговорност за анализирането и използването й.

Медицински специалист ли сте?

Да     Не