GINA и GOLD в търсене на фенотипи

„Acrius appetimus nova, quam iam perta tenemus“ (лат.)

По-упорито се стремим към новото, отколкото да пазим вече придобитото

Бронхиалната астма (БА) и хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) сa най-често разпространените хронични белодробни болести^1,2. Основно предизвикателство, пред което са изправени пулмолозите, е фактът, че двете болести имат сходен спектър от симптоми и се характеризират с експираторно ограничение на въздушния поток, но имат различна същност и патогенеза. И обратно, въпреки че двете болести се представят с отделни лица и патогенетична характеристика, е възможно между тях да има значително клинично припокриване, което създава трудности при лечението. Изхождайки от това, лекарите трябва внимателно да преценят редица променливи при определяне на правилната диагноза и подходящата стратегия за лечение.

До този момент насоките за клиничната практика, дадени в GINA и GOLD, се опитаха да разграничат двете болести по клинично значими начини, включващи комбинация от епидемиологични и клинични характеристики^1,2.

Историята на насоките за лечение на ХОББ е пример за опростяване на сложна реалност. Диаграмата на Venn, включена в насоките за лечение на ХОББ на American Thoracic Society (ATS) през 1995 г., демонстрира сложност­та на болестта и нейната различна клинична характеристика³. Въпреки това ограничените алтернативи за фармакологично лечение по това време прави ненужно да се идентифицират различните видове пациенти за клиничната практика. Еволюцията на разбирането за универсално лечение доведе до избор на фармакологично лечение, базирано почти изцяло на тежестта на обструкцията на въздушния поток, въведена в документите на GOLD 2001 и последователните им ревизии до тази на GOLD 2013 документи^1,4.

Въпреки практическите насоки за лечение на двете болести обаче, определянето на диагнозата и стратегиите за управление на БА и ХОББ са силно хетерогенни и симптомите на много пациенти остават лошо контролирани, независимо от придържането към препоръките на тези документи. Последни данни от проучвания, свързани с фенотипизирането изясниха хетерогенността при тези болести на дихателните пътища и може би представляват най-добра възможност за подобряване на диагностиката, прогнозиране на резултатите и персонализиране на лечението при пациенти с БА и ХОББ^5,17,18.

Последната актуализация на GOLD премести акцента на принципите за лечение на стабилната ХОББ напред, като включи концепцията за симптоми и рискове при решението относно провежданата терапия¹. Въпреки това, в GOLD не се споменава и не е включена концепция за клинични фенотипи. Приема се, че ХОББ включва хетерогенна група болести и не всички пациенти отговарят на всички средства за лечение. От друга страна, идентификацията на отговор към терапията е от решаващо значение при хроничните заболявания, за да се осигури най-подходящо лечение и да се избегнат ненужните лекарства. Класически дефинираните фенотипи при ХОББ, включващи хроничен бронхит и емфизем, заедно с наскоро описаните фенотипи на припокриване на ХОББ-астма и честите екзацербатори, позволяват проста класификация на пациентите, които споделят общи клинични характеристики и резултати и по-важното – подобен отговор към съществуващото лечение. Тези клинични фенотипи могат да помогнат на лекарите да идентифицират пациенти, които отговарят на специфични фармакологични интервенции. Например честите екзацербатори са единствените лица с индикация за противовъзпалително лечение при ХОББ. Сред тях тези с хроничен бронхит са единствените кандидати да получат фосфодиестераза-4 инхибитори⁶. Пациенти с фенотип на припокриване на ХОББ и астма показват засилен отговор към инхалаторни кортикостероиди, а тези с фенотип на редки екзацербатори трябва да получават само бронходилататори. Тези строго определени клинични фенотипи биха могли да бъдат включени в насоките за лечение.

Неотдавнашното преразглеждане на GOLD промени парадигмата и предложи лечение, насочено към интензивността на симптомите, измерена чрез MRC скалата за диспнея (Medical Research Council dyspnoea scale), САТ – теста (COPD Assessment Test) и риска за лоши резултати (идентификация на степента на обструкция на въздушния поток и/или честотата на обострянията) в триизмерна оценка, както е препоръчвано от Lopez-Campos^1,7. Това разделение значително подобрява разглеждането на пациента като цяло, а не само в зависимост от степента на обструкция на въздушния поток, но въпреки това в документа не се споменава за избор на лечение, основан на клиничната характеристика на пациентите. През последното десетилетие се наблюдава експоненциално нарастване в научните изследвания в областта на ХОББ, като успешно са разработени нови възможности за лечение на заболяването, заедно с нови доказателства за използването на старите лекарства при някои от пациентите с ХОББ^5,8,9. Става все по-ясно, че не всички пациенти отговарят еднакво на всички лекарства (независимо от тежестта на симптомите и/или нивото на рисковете), и от решаващо значение за успеха на лечението е да се определят респондерите на лечението^8,10. Следователно, фенотипът трябва да може да класифицира пациентите в подгрупи с прогностична стойност и да дава възможност да се определи най-подходящата терапия за постигане на по-добри резултати от клинична гледна точка.

Насоките на GINA показват, че aстмата е хронично възпалително заболяване на дихателните пътища с клинични прояви, които могат да се контролират с под­ходящи противовъзпалителни медикаменти². Па­циентите обикновено се представят със симптоми като епизодичен задух, хрипове, стягане в гърдите, и кашлица и, както при пациентите с ХОББ, оценката на функцията на белите дробове е полезна при оценяване тежестта на заболяването. В допълнение към оценката на белодробната функция, тежестта се основава на оценка на дневните и нощни симптоми и честотата на използване на бронходилататор, като за разлика от ХОББ астмата е описана като състояние с епизодичен характер, както от гледна точка на симптомите, така и от гледна точка на нарушението на белодробната функция. Както лечението на ХОББ е свързано с тежестта на болестта, така и при астма основна цел е постигането на клиничен контрол чрез премахване на обострянията, минимални симптоми, използване на спасяващи медикаменти, максимални нива на активност и нормална белодробна функция².

Въпреки че практическите препоръки са полезни при прилагането на общите принципи при голям брой пациенти в първичната здравна мрежа, при специалистите не е така. При тях често се очаква да предоставят експертни познания в обстоятелства, при диагностични и лечебни проблеми, което често се случва в практиката и насоките се оказват недостатъчно помагало. Например случаите на клинична хетерогенност. Хетерогенността при пациенти с астма е отдавна призната в редица функции, включително степен на ограничение на въздушния поток, отговор на бронходилататор, честотата на обостряния и отговора към лечение, особено към инхалаторни кортикостероиди (ИКС). Фенотип базирани подходи към лечението на астма включват функции като клетъчни типове на възпалението на дихателните пътища и различни молекулни пътища, съвместно с клиничните характеристики^{11,12,13,14,15}.

Ясно е, че подходът за лечение съгласно клиничните фенотипи представлява важна промяна в управлението на ХОББ и астма – от лечение, фокусирано върху тежестта на ограничение на въздушния поток, респ. контрол на болестта, към персонализиран подход, насочен към клиничната характеристика. Необходими са нови изследвания, включващи подгрупи за анализ на отговор по клинични характеристики, или дори обособяване на ограничени до фенотипи за изследване на отговора към лечението групи от пациенти с общи характеристики^6,9,16,17,18. Резултатите от тези проучвания ще помогнат за персонализиране на лечението. Дефинирането на бързо разпознаваеми клинични фенотипи в разработените насоки за диагностика и лечение би помогнало на клиницистите да изберат най-ефективното лечение за своите пациенти. Независимо от това този подход следва да бъде валидиран в бъдещи клинични проучвания. Известно е, че лечението на БА е свързано с използването на противовъзпалителни медикаменти (ИКС) и приложението на бронходилататори с удължено действие е указано в по-напреднали етапи на болестта, докато при лечението на ХОББ приложението на бронходилататори с удължено действие е средство на първи избор за лечение. Пречупени през призмата на разбирането за различните фенотипни характеристики, горните данни могат да доведат до тълкуванието, че идентификацията на клиничния, клетъчния и молекулния фенотип може да определи клиничното приложение на наличните медикаменти, особено при пациенти, които не се вместват в общоприетите насоки за лечение ^1,2,17,18.

• Астма и ХОББ са болести със значителна фенотипна хетерогенност и потенциал за клинично припокриване.
• Фенотипната хетерогенност при пациенти с астма или ХОББ може да се определи въз основа на клинични, физиологични, молекулни и рентгенологични промени.
• Внимателната оценка на фенотипа при пациенти с астма и с ХОББ има потенциални последици за управлението на заболяването, позволява персонализиран подход към грижата за пациента.

• Най-подходящите методи за идентифициране на нови клинични фенотипи.
• Стабилността на различни фенотипни характеристики във времето.
• Дали определянето на конкретни фенотипи ще позволи по-целенасочени подходи, които повишават ефикасността за настоящите и бъдещи терапии за ХОББ и астма.

Идентифицирането на нови фенотипи при БА и ХОББ е предизвикателство пред световната пулмологична общност. Необходимо е по-нататъшно изясняване на хетерогенността на ХОББ и БА посредством клинично и биологично фенотипизиране. Това би дало възможност за по-точно разбиране на патогенетичните механизми на болестта и по-правилно насочване на лечението, особено в случаи, когато пациентите не се контролират с първа линия на приложеното медикаментозно лечение. Поради разнообразието на фенотипите, за да бъде по-добре разбрано всяко едно състояние, трябва да се осмисли и приложи възможността да се развива не ‚‘универсален‘‘, а индивидуален подход към пациента с крайна цел подобряване на грижите и намаляване на потенциалните неблагоприятни последици от ненужно лечение. Дали и до колко новите насоки на GINA и GOLD ще осветлят проблема за фенотипизирането и ще дефинират препоръки за лечение, базирани на фенотипа, е въпрос на експертна оценка и обобщаване на резултатите от инициираните клинични изпитвания. Очакванията в тази посока са големи, т.к. както е видно от древни времена „По-упорито се стремим към новото, отколкото да пазим вече придобитото“.

Литература

1. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2013. Available from: www.goldcopd.org.
2. Global strategy for asthma management and prevention. December 2012, update. Available at: www.ginasthma.org/guidelines-gina-report-global-strategyfor-asthma.html. Accessed January 7, 2013.
3. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: S77–S120.
4. Pawels RA, Buist AS, Calverley PMA, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) workshop summary. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1256–1276.
5. Miravitlles M. A new approach to grading and treating COPD based on clinical phenotypes: summary of the Spanish COPD guidelines (GesEPOC); Prim Care Respir J 2013; 22(1): 117-121
6. Rennard SI, Calverley PMA, Goehring UM, et al. Reduction of exacerbations by the PDE4 inhibitor roflumilast – the importance of defining different subsets of patients with COPD. Respir Res 2011; 12: 18.
7. Lopez-Campos JL. Treatment strategies in chronic obstructive pulmonary disease: a proposal for standardisation. Arch Bronconeumol 2010; 46: 617–620.
8. Anderson D, MacNee W. Targeted treatment in COPD: a multisystem approach for a multi-system disease. Int J Chron Obst Pulm Dis 2009; 4: 321–335.
9. Albert RK, Connett J, Biley WC, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011; 365: 689–698.
10. Miravitlles M. Arguments in favor of inhaled corticosteroids in COPD by phenotype instead of by severity. Arch Bronconeumol 2011; 47: 271–271.
11. Wenzel SE. Asthma: defining of the persistent adult phenotypes. Lancet 2006;368:804-13.
12. Green RH, Brightling CE, McKenna S, et al.Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:1715-21.
13. Wood LG, Baines KJ, Fu J, Scott HA, Gibson PG. The neutrophilic inflammatory phenotype is associated with systemic inflammation in asthma. Chest 2012;142:86-93.
14. McGrath KW, Icitovic N, Boushey HA, et al. A large subgroup of mild-to-moderate asthma is persistently noneosinophilic. Am J Respir Crit Care Med 2012;185:612-9.
15. Good JT, Kolakowski CA, Groshong SD, et al. Refractory asthma: importance of bronchoscopy to identify phenotypes and direct therapy. Chest 2012;141:599-606.
16. Magnussen H, Bugnas B, van Noord J, et al. Improvements with tiotropium in COPD patients with concomitant asthma. Respir Med 2008; 102: 50–56.
17. Miravitlles M., et al. Perspective: Treatment of copd by clinical phenotypes; Eur Respir J 2013; 41: 1252–1256
18. Carolanet B.J., et al. Clinical phenotypes of chronic obstructive pulmonary disease and asthma: Recent advances; J Allergy clin immunol march 2013; 627-635