FLAME – пламъкът, разпалил огъня

Брой № 5 (38) / декември 2016, Новости при бронхообструктивните болести

Целите на лечението на ХОББ се фокусират в две основни насоки – редукция на симптомите и подобряване на физическия капацитет от една страна и понижаване на бъдещия риск от екзацербации (ЕКЦ) и прогресия на болестта. Първата от тях до голяма степен се постига с приложението на съвременното бронходилататорно (БД) лечение, но въпросът с редукцията на ЕКЦ не е съвсем задоволително решен, въпреки наличието на множество медикаментозни и немедикаментозни похвати1. Известно е, че ЕКЦ на ХОББ са свързани с ускорена загуба на белодробна функция и прогресия на болестта, повишена честота на хоспитализациите и смъртност и значимо финансово бреме. В опита за тяхното ограничаване би трябвало при всеки конкретен пациент упорито да бъдат прилагани всички потенциално успешни методи. Интересно е, че склонността към ЕКЦ е сравнително устойчива във времето на индивидуално ниво, което позволява да се отдели фенотип „чест екзацербатор“2. В голяма част от националните препоръки в Европа при пациенти с чести ЕКЦ се препоръчва приложението на фиксирана комбинация от инхалаторен кортикостероид (ИКС) плюс дългодействащ β2-агонист (ДДБА) или антихолинергичен медикамент (АХГ)3. Необходимо е да се отбележи, че тези препоръки са базирани предимно на експертни становища, тъй като не са провеждани рандомизирани клинични проучвания, базирани на актуалната класификация на болестта (по клинични групи А-D)1. Нещо повече, данните пряко сравняващи отделните терапевтични режими по отношение тяхната ефективност върху честотата на ЕКЦ, поставени като първична крайна цел, са оскъдни. По тази причина публикуваните през тази година резултати от първото сравнително изпитване на ефективността на двойната бронходилатация (ДДБА/АХГ във фиксирана комбинация) за редукция на ЕКЦ, съпоставен със считания за стандартен режим от ИКС/ДДБА будят безспорен интерес и ще бъдат разгледани в следващите редове.

   FLAME4 – дизайн, методи и пациенти

FLAME e 52-седмично, многоцентрово, двойно сляпо, двойно маскирано, паралелно групово, нонинфериорити проучване. Първичната крайна цел на изпитването е дали приемът на фиксирана комбинация ДДБА indacaterol (110 μg) и АХГ glycopyrronium (50 μg) еднократно дневно (Ultibro® Breezhaler®) е поне толкова ефективен в превенцията на ЕКЦ на ХОББ за период от една година, колкото приложението на фиксирана комбинация от ДДБА salmeterol (50 μg) плюс ИКС fluticasone (500 μg) в двукратна дневна доза.

Включени са 3362 пациенти с ХОББ, навършили 40 години, с поне една документирана ЕКЦ през предходната година, която е била лекувана с антибиотик и/или системен кортикостероид. Допълнително всички пациенти са били с постбронходилататорен ФЕО1 в интервала 25-60 % от предвидената стойност и минимум 2 точки по MRC скалата за оценка на диспнея. След скрининга всички пациенти са получавали tiotropium 18 μg в продължение на 4 седмици до момента на рандомизацията, след което на всеки пациент са назначавани indacaterol (110 μg) плюс glycopyrronium (50 μg) или salmeterol (50 μg) плюс fluticasone (500 μg) два пъти дневно за 52 седмици в съотношение 1:1 между двете рамена. Проучването е финализирано с 30-дневен период на проследяване след прекратяване на употребата на изпитваните медикаменти. Като лекарство при нужда е използван salbutamol 100 μg.

ЕКЦ на ХОББ са били оценявани с пациентски дневници, попълвани всяка сутрин преди приема на изпитвания медикамент, както и вечер. ЕКЦ се приема при влошаване на поне два от следните симптоми – диспнея, обем на храчките и поява на гнойни храчки, или при наличие на един от тях и допълнително поне един от – възпаление на гърлото, запушване или секреция от носа, фебрилитет без друга причина и кашлица или свирене в гърдите в продължение на поне 2 последователни дни. Тежестта на ЕКЦ е оценена според вида на приложеното лечение и е била съответно отразена в електронната клинична карта на пациента.

Демографските характеристики и историята на болестта са сходни за пациентите в двете рамена. Над 19 % от пациентите са имали две или повече тежки ЕКЦ през предходната година, а над 56% са използвали ИКС по време на скрининга. Около 39% са били настоящи пушачи. Пациентите основно са принадлежали към клинични групи B (24,4%) и D (74,8 %). Средният постбронходилататорен ФЕО1 е 1,2±0,3 L и 44,1±9,5 % от предвидената стойност.

При достигане на първичната крайна цел, основна вторична крайна цел е установяване на предимство на indacaterol/glycopyrronium пред salmeterol/fluticasone по отношение годишната честота на ЕКЦ. Протоколът включва допълнително още 27 вторични цели. Резултати

   Първична крайна цел

Годишната честота на ЕКЦ на изпълнилите протокола пациента е 3,59 в групата с indacaterol/glycopyrronium и 4,03 в групата със salmeterol/fluticasone (което е 11 % редукция на ЕКЦ в групата с двойна БД, при RR 0,89, p=0.003), като горната граница на доверителния интервал е под предварително определената стойност от 1,15, с което е изпълнена първичната крайна цел, т.е. комбинацията indacaterol/glycopyrronium е поне толкова ефективна в превенцията на ЕКЦ на ХОББ, колкото комбинацията salmeterol/fluticasone (Фиг.1). При добавяне и на отпадналите по време на проучването пациенти, данните са сходни – 3,59 и 4,09 годишна честота на ЕКЦ на пациент съответно в рамената с indacaterol/glycopyrronium и salmeterol/ fluticasone (RR=0.88, p<0,001). При вторичен анализ на първичната крайна цел се установява, че indacaterol/glycopyrronium показва и предимство пред salmeterol/fluticasone по отношение редукцията на всички ЕКЦ на ХОББ в рамките на една година, като горната граница на 95% от доверителния интервал при изпълнилите протокола и отпадналите пациенти е под 1.0, с което са изпълнени изискванията за превъзходство.

Вторични крайни цели

В групата пациенти, лекувани с indacaterol/glycopyrronium, се установява статистически значимо удължаване на времето до първата ЕКЦ спрямо тези, получавали salmeterol/fluticasone, съответно 71 и 51 дни или 16 % по-дълъг период до първата ЕКЦ в групата с двойна бронходилатация (HR 0.84, p<0.001) (Фиг.2).

Годишната честота на умерените и тежки ЕКЦ на ХОББ е със 17 % по-ниска в рамото с indacaterol/glycopyrronium, отколкото в това с salmeterol/fluticasone, съответно 0.98 и 1.19 (р<0.001). Подобна зависимост се наблюдава и по отношение на времето до първата умерена или тежка ЕКЦ – 127 дни при лечение с indacaterol/glycopyrronium и 87 дни при терапия с salmeterol/fluticasone, което представлява 22% по-нисък риск, тъй като под 50% от пациентите в рамото с двойна БД са получили ЕКЦ, е възприето времето, за което първите 25% от пациентите са получили първа умерена или тежка ЕКЦ на ХОББ, а не медианата на времето до първа умерена или тежка ЕКЦ.

При анализ на годишната честота на тежките ЕКЦ спрямо изходните нива на еозинофилните левкоцити в периферна кръв (<2 % и ≥ 2%) се установява, че при пациентите с ниски нива на еозинофилите, лекувани с indacaterol/glycopyrronium, честотата на въпросните ЕКЦ е статистически значимо по-ниска, отколкото получавалите ИКС/ДДБА, съответно 0.99 и 1.24 (RR 0.80, p=0.004).

Интересно е, че и при пациентите с по-високи нива на периферните еозинофили резултатите са сходни –  0.98 и 1.15 умерени или тежки ЕКЦ, съответно при двойна БД и при ИКС/ДДБА (RR 0.85; p=0.01). Подобни резултати се получават и при използване на разграничителна граница, различна от 2 % за периферните еозинофили.

Не се наблюдава повлияване на консистентността на резултатите по отношение на годишната честота на всички ЕКЦ или само на умерените и тежки ЕКЦ от провежданото предходно лечение по време на скрининга, вкл. лечение с ИКС.

Данните за отделните подгрупи, сочещи предимство на indacaterol/glycopyrronium, са представени в табл. 1.

По отношение на други вторични крайни цели като белодробна функция, качество на живот и употребата на медикамент при нужда, двойната БД също има предимство пред комбинацията с ИКС, но тези резултати няма да бъдат разглеждани подробно тук, защото фокусът е върху влиянието на двойната БД върху честотата на ЕКЦ.

   Безопасност

Честотата на нежеланите лекарствени реакции (НЛР), включително сериозните, е сходна в двете терапевтични рамена. Общо 24 са били смъртните случаи, като най-често причините са били респираторни или сърдечно-съдови. Пневмония е била наблюдавана при 3.2 % от пациентите лекувани с indacaterol/glycopyrronium и 4.8% при получавалите salmeterol/fluticasone, като разликата е статистически значима (р=0.02)4.

   Дискусия

Независимо, че дизайнът на FLAME е конструиран по типа на т.н. нонинфериорити проучвания, допълнителният анализ на резултати показва категорично предимство на двойната бронходилатация над ИКС/ДДБА комбинацията по отношение на почти всички параметри, свързани с ЕКЦ на ХОББ. Досега възприеманото становище, че пациентите с чести ЕКЦ са категорично показани за включвани в терапевтичната схема на ИКС, търпи сериозен удар.

Предшестващи резултати от сравнително проучване на tiotropium със salmeterol/fluticasone не показаха различие в честота на ЕКЦ в двете изследвани рамена5.

По тази причина дългодействащите АХГ бяха възприети като равностойни на фиксираната комбинация ИКС/ДДБА за превенция на ЕКЦ на ХОББ и получиха съответните препоръки в някои документи6. Доказателствата за ефективността на ИКС и тяхната комбинация с ДДБА при лечението на ХОББ са лимитирани от някои сериозни методологични проблеми. В един съвременен обзор се прави критична оценка на тези данни и се стига до извода, че няма доказан ефект на ИКС по отношение спада на белодробна функция, намаляване на смъртността и редукция на тежките ЕКЦ, който да е независим от приложението на БД. Прецизни post hoc анализи на едно от най-големите проучвания с ИКС/ДДБА, TORCH с включени голям брой пациенти в четири рамена – плацебо, salmeterol, fluticasone и salmeterol/fluticasone и наблюдавани за период от 3 години, показват статистически значима редукция на смъртността с 19% при пациентите в рамената, употребявали salmeterol, но не и при употребявалите ИКС. В същия обзор авторите търсят предиктори за благоприятен отговор към терапията с ИКС и наред с очакваните предложения като анамнеза за астма, висока функционална реверзибилност, еозинофилия в спутум или периферна кръв, изненадващо са посочени като такива и липса на тежка ХОББ (ФЕО1>50% от предвиденото) и липса на чести ЕКЦ7. В тази светлина не е изненадващо, че изследваната във FLAME кохорта с тежко нарушена белодробна функция (средно ФЕО1 около 44% от предвиденото) е показала повече ползи от БД лечение. Нещо повече, в досега провежданите рандомизирани проучвания нито едно не прави опит за разграничаване на типа на ЕКЦ и съответно таргетен терапевтичен подход. Съществуват литературни данни, които представят ЕКЦ  в отделни клъстъри – бактериален, вирусен, еозинофилен и с оскъдно възпаление. Логично е да се предположи някои различия в тяхното терапевтично повлияване8. Пациентите с много тежка ХОББ често са с бактериална колонизация на дихателните пътища, а нейната тежест е в най-тясна корелация с нарушението на белодробната функция9. Нейното наличие при стабилна болест е известно, че амплифицира възпалителния процес в долните дихателни пътища и по този начин е предпоставка за по-чести и по-тежки ЕКЦ10. Известно е, че приложението на ИКС увеличава риска от пневмония и тяхното място при гореописаните случаи също изглежда спорно.

Вземайки предвид част от горните съображения и, несъмнено, използвайки данните от FLAME като доказателство, само преди няколко дни Глобалната инициатива за ХОББ (GOLD) публикува своята последна ревизия. В още горещия документ се наблюдават принципно важни терапевтични промени. БД стават основната препоръчвана начална терапевтична стратегия при пациенти с ХОББ от всички клинични групи, включително при пациентите с чести ЕКЦ от групи С и D. Едва при неповлияване на ЕКЦ от приложението на АХГ (в група С) или от двойна бронходилатация (в група D) се препоръчва добавянето към терапията на ИКС1. С това се слага вероятно и началото на края на налаганата досега парадигма, че ИКС са основния похват за превенция на ЕКЦ на ХОББ.

   Статията е публикувана със съдействието на Novartis

   Литература:

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Revised 2017. www.goldcopd.org

2. Hurst JR, Vestbo J, Anzyeto A, et al. Susceptibility to Exacerbation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 2010; 363:1128-1138

3. Miravitlles M, Vogelmeier K, Roche N, et al. A review of national guidelines for management of COPD in Europe. Eur Respir J 2016 47: 625-637

4. Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, et al. Indacaterol–Glycopyrronium versus Salmeterol–Fluticasone for COPD. N Engl J Med 2016;374:2222-34.

5. Wedzicha JA, Calverley PM, Seemungal TA, et al. The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide. Am J Respir Crit Care Med. 2008 Jan 1;177(1):19-26.

6. Criner GJ, Bourbeau J, Diekemper RL, et al. Prevention of acute exacerbations of COPD: American College of Chest Physicians and Canadian Thoracic Society Guideline. Chest. 2015 Apr;147(4):894-942.

7. Еrnst P, Saad N, Suissa S. Inhaled corticosteroids in COPD: the clinical evidence. Eur Respir J 2015; 45: 525–537

8. Bafadhel M, McKenna S, Terry S, et al. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: identification of biologic clusters and their biomarkers. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(6):662-71.

9. Zalakain R, Sobradilo V, Amilibia J et al. Predisposing factors to bacterial colonization in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 1999 Feb;13(2):343-8.

10. Patel IS, Seemungal TA, Wilks M, et al. Relationship between bacterial colonisation and the frequency, character, and severity of COPD exacerbations. Thorax. 2002 Sep;57(9):759-64.

SA FLAME 24.11.2016 BG


 

Вашият коментар

Информацията в тази страница е предназначена само за лекари или фармацевти.
Като потвърждавате, че сте медицинско лице, Вие поемате цялата отговорност за анализирането и използването й.

Медицински специалист ли сте?

Да     Не