Фиксирана комбинация за лечение на бронхиалната астма

Брой № 5 (38) / декември 2016, Новости при бронхообструктивните болести

Фиксираната комбинация FLUTICASONE PROPIONATE/FORMOTEROL FUMARATE за лечение на бронхиалната астма – защо е по-добрият избор?

Бронхиалната астма (БА) засяга около 300 млн. души по света. Тя е сериозен световен здравен проблем, засягащ всички възрастови групи, представлява една от главните причини за чести посещения на спешните центрове и отсъствия от работа и генерира значителни разходи на здравеопазните системи на отделните държави 1.

В Европейския съюз (ЕС) астмата е причина за 0,6% за хоспитализациите и за 0,2% от смъртните случаи. 78 млн. деца на възраст до 14 години и 204 млн. възрастни на възраст между 15 и 44 години имат астма. Хоспитализациите поради обостряния на болестта за посочените възрастови групи са съответно 167000 и 82000 годишно. Годишните разходи за лечениe на астмата в ЕС възлизат на 14,4 млрд. евро, от които 8 млрд. за лекарства и 11,5 млрд. за грижи за пациентите. Директните загуби поради астма (т.е. на здравеопазните системи) възлизат на 23,3 млрд. евро, а индиректните (т.е. поради загуби в производството) – на 25,1 млрд евро2.

По данни от Националното здравно изследване от 2011 г. 39,5 млн души, включително 10,5 млн. деца в САЩ са диагностицирани с БА, като за периода 2001-2011 делът на астматиците е нараснал с 28%3,4. През 2007 г. в САЩ са генерирани общо 56 млн. долара разходи за лечение, от трудозагуби и преждевременна смърт на болни от астма5. БА е била причина за 3404 смъртни случая, 439 400 хоспитализации, 1,8 млн. посещения в спешни отделения и 14,2 млн. посещения в кабинетите на личните лекари през 2010 г.6.

Отрицателното влияние на недобре лекуваната астма върху качеството на живот на пациентите и икономическото бреме, което тя оказва върху здравно-осигурителните системи показват значението на постигането на добър контрол на болестта.

Основна характеристика на БА е нейната вариабилност. Редица фактори причиняват различната изява на симптомите ѝ и промяната в нивото на контрол на болестта – фактори от околната среда, придружаващите болести, техниката на инхалиране на медикаментите, физическата активност7.

Промяната в метеорологичните условия при смяната на сезоните и сезонните епидемии от респираторни инфекции са сред най-честите причини за хоспитализации или посещения в спешните центрове, като пикът се наблюдава през есента, а спадът – през лятото8. Други фактори на околната среда, допринасящи за вариабилността на БА, са експозицията на алергени, плесенни спори, цигарен дим, индустриални замърсители на въздуха, препарати, използвани за дезинфекция и почистване на дома и работните помещения. С не по-малко значение са индивидуалните фактори, водещи до променен контрол на астмата – правилната техника на инхалиране на медикаментите, придружаващите болести, особено алергичния ринит и гастро-езофагеалния рефлукс, някои физиологични състояния като менструалния цикъл7 .

Определянето на индивидуалните фактори, водещи до загуба на контрол на болестта при отделния пациент, е важна част от изготвянето на личния план за справяне с вариабилността на астмата. Друга важна точка от този план е обучението на пациентите – как да инхалират предписаните медикаменти, какво съдържат те, как и след колко време започват да действат, какво да правят, когато имат засилване на симптомите, показващо предстояща екзацербация (ЕКЦ). По този начин информираността се превръща в основното средство, използвано за преодоляване на вариабилността на БА7.

Дългосрочните цели на лечението на астмата включват постигане на добър контрол на симптомите, поддържане на нормална физическа активност, намаляване на риска от възникване на ЕКЦ, фиксиране на бронхиалната обструкция, ограничаване на страничните ефекти от терапията9. ЕКЦ на астмата влошават качеството на живота на пациентите, водят до инвалидизирането им, дори в редки случаи могат да са причина за смърт. Те са причина за отсъствия от работа или училище и за значителни разходи на средства на здравеопазните системи10-12. Основаващото се на контрола фармакологично и нефармакологично лечение на астмата представлява непрекъснат цикъл на донагласяне на терапията, оценка на ефекта и анализ на постигнатите резултати9.

За лечение на астмата се изпозлват 2 групи медикаменти:

- контролери за поддържащо лечение: инхалаторни кортикостероиди (ИКС), дългодействащи β2-агонисти (ДДБА) и дългодействащи антихолинергици (ДДАХГ), доставяни чрез устройство тип „фина мъгла“) – потискат възпалението в дихателните пътища (ДП), контролират симптомите, намаляват риска от възникване на ЕКЦ и забавят спада на белодробната функция (БФ);

- релийвъри (спасяващи) (бързодействащи β2-агонисти (БДБА) – използват се при нужда за облекчаване на симптомите по време на ЕКЦ.

Изборът на определен медикамент или фиксирана комбинация от медикаменти се основава на тяхната ефикасност, ефективност и профил на безопасност1.

Медикаментите се доставят в белия дроб чрез устройства – дозирани аерозоли под налягане (pressurizedmetered-doseinhalers, pMDI) и сухи прахови инхалатори (drypowderinhalers, DPI)13. DPI, за разлика от pMDI, не са подходящи за употреба при пациенти с тежка обструкция на ДП, както и от малки деца14-16. Размерът на инхалираните частици е от значение за мястото на депозицията им – според изследване на Rudolph et al. частици с аеродинамичен диаметър, по-голям от 6 μm, се отлагат в орофарингса, тези с диемтър между 4 и 6 μm – в централните ДП, а тези с диаметър между 2 и 4 μm (какв ито се отделят от pMDI) – в периферните ДП (алвеолите)17. Обяснението за това се крие в способността на белия дроб и по-точно на ДП да „пресяват“ инхалираните частици според размера им и прогресивно да отстраняват по-фините от въздушния поток при преминаването му през устата, ларингса и големите ДП по пътя му към алвеоларните пространства18.

Лечението на астмата основно се провежда с ИКС и ДДБА, най-често предписвани във фиксирани комбинации. При трудно постигане на контрол се повишава дозата на ИКС. ДДБА и ИКС взаимно потенцират действието си. Добавянето на ДДБА намалява дозата на ИКС и по този начин се предотвратяват страничните ефекти на кортикостероидите (КС), които и без това при ИКС са минимални. Когато не може да се постигне контрол на симптомите на фона на лечение с висока доза ИКС, комбиниран с ДДБА, към терапията се добавя ДДАХГ, доставян чрез инхалатор тип „фина мъгла“. Към основните медикаменти за лечение на астмата може да се добавят средства, повлияващи възпалението като левкотриенови модификатори и/или теофилин1.

Използването на фиксираните комбинации ИКС/ ДДБА за лечение на астма започва през 1998 г. с въвеждането на комбинацията fluticasone propionate/salmeterol xinafoat. През 2000 г. на фармакологичния пазар се представя нова фиксирана комбинация – budesonide/formoterolfumarate, а през 2006 – beclomethasone dipropionate/formoterol fumarate19-28. В препоръките за лечение на астмата на Световната инициатива за астмата (GINA) от 2014 г. особено предпочитание се дава на приложението на фиксираните комбинации ИКС/formoterol при пациенти с висок риск за ЕКЦ, като тези комбинации могат да се прилагат и при нужда като рилийвъри29. От скоро на фармакологичния пазар се предлага фиксираната комбинация fluticasone propionate/formoterol fumarate (pMDI). Клиничната му ефикасност и профил на безопасност са изследвани в 14 фаза II и фаза III клинични изпитвания. Проведено е сравнение на ефикасността му с тази на неговите компоненти, fluticasone или formoterol, приложени самостоятелно като монотерапии или едновременно посредством отделни инхалатори, както и с други налични комбинирани терапии за лечение на астма. Резултатите са показали добра ефективност по отношение на повлияване на симптомите на пациентите, на сутрешния преддозов форсиран експираторен обем за 1 секунда (ФЕО1) и на върховия експираторен дебит (ВЕД). Профилът на безопасност на fluticasone propionate/ formoterol fumarate е благоприятен, подобен на по-рано публикувани профили на безопасност на други фиксирани комбинации ИКС/ДДБ30.

Ефективността и профилът на безопасност на fluticasone propionate/formoterol fumarate са изследвани от Schmidt et al. в неинтервенционално проспективно многоцентрово клинично проучване, представено на годишния Конгрес на ERS в Лондон през 2016 г. на постерна сесия. Проучването е проведено в периода ноември 2012 г. – юли 2015 г. и е включвало 3 терапевтични рамена: лечение с фиксираната комбинация fluticasone propionate/formoterol fumarate, приложена в дози съответно 50/5 μg, 125/5 μg и 250/10 μg. Оценени са били контрола на астмата, тежките ЕКЦ, качеството на живот на пациентите, БФ (ФЕО1,ВЕД), страничните ефекти. Резултатите показват клинични значимо подобрение в контрола на астмата и свързаното с нея качество на живот, подобрение на ФЕО1 и ВЕД, особено при пациенти с нарушена белодробна функция. Благоприятният ефект от лечението е постигнат след едномесечно приложение на изпитваната комбинация и е бил поддържан през 12-месечния период на наблюдение. Съобщените странични ефекти от авторите при резултатите от проучването им ясно демонстрират ефективността и безопасността на фиксираната комбинация fluticasone propionate/formoterol fumarate в реалния живот и правят изпитвания медикамент добра възможност за лечение на пациентите с астма31.

Papi et al., изследвайки честотата на ЕКЦ на астмата, изискващи лечение с перорални (О) КС (ОКС-ЕКЦ) в две дългосрочни проучвания с фиксираната комбинация fluticasone propionate/formoterol propionate 250/10 μg (pMDI), установяват по-ниска честота на тези ЕКЦ, в сравнение със съобщената в проучвания с други фиксирани комбинации ИКС/ДДБА. Според тях причината за това е свързана с по-добрите фармакологични и фармакомеханични характеристики на fluticasone и formoterol, в сравнение с другите медикаменти от техните класове 32.

Изследване, сравняващо риска за възникване на ОКС-ЕКЦ на БА на фона на лечение с fluticasone спрямо budesonide или beclomethasone, показва съответно с 26% до 41% по-нисък риск при fluticasone. В трите изследвани групи пациенти е била установена статистическа значимост в полза на fluticasone33. Получените данни могат да се обяснят с по-голямата липофилност на fluticasone спрямо тази на budesonide и beclomethasone, поради което той е с по-слаба разтворимост във водната фаза на течността, покриваща повърхността на ДП, с удължено контактно време с епитела на ДП и с по-голям афинитет към глюкокортикоидните рецептори, т.е. fluticasone е с по-голямо задържане в тъканите34-37. Освен това, fluticasone ефективно потиска ензимът CYP 3A5, който играе основна роля от цялото семейство цитохром Р450 3А, метаболизиращо трите изследвани КС, като по този начин той инхибира собствения си белодробен метаболизъм38,39. От друга страна, budesonide и beclometha sone стимулират CYP 3A5 и по този начин увеличават белодробното си разграждане40,41. Представените особености на белодробния метаболизъм на budesonide и beclomethasone обясняват защо около 30% от астматиците са резистентни на лечение с КС42,43.

Изследване на Агенцията по храните и лекарствата на САЩ (USFoodandDrugAdministration, FDA) е показало намаление с 32% на риска за свързани с астмата хоспитализации при пациенти, лекувани с formoterol и budesonide (самостоятелно или във фискирана комбинация) в сравнение с монотерапия с budesonide44. Фармакологични изследвания са показали съществени разлики по отношение на предпазващата от ЕКЦ роля на formoterol спрямо salmeterol32. Възпалителните цитокини, чиито нива са значително повишени по време на ЕКЦ, намаляват гладкомускулната релаксация, предизвикана от salmeterol с 40%, за разлика от тази, предизвикана от formoterol – с 16%. Освен това, КС напълно неутрализират предизвиканото от цитокините потискане на ефекта на formoterol върху гладката мускулатура на ДП, а не упражняват подобен ефект при salmeterol. Двата сравнявани ДДБА (formoterol и salmeterol) се различават по молекулните си структури, което води до различни конформационни състояния на активирания β2-адренорецептор. Salmeterol активира в по-голяма степен, сравнено с formoterol, инхибиторните протеини на рецептора, поради което е с по-малка вътрешна ефикасност и с необратимост от КС на предизвиканото от цитокините потискане на ефекта му45. Съществена разлика между formoterol и salmeterol е налице и в механизма на елиминирането им от гладкомускулните клетки и с ефекта на
ИКС върху него. КС потискат органичната катионна транспортна молекула (ОКТМ) и така потискат елиминирането на катионния formoterol от гладкомускулните клетки, като с това повишават концентрацията му в тъканите. Този ефект не се наблюдава при липофилния salmeterol, който не е субстрат на ОКТМ46. Друга причина за различната ефективност на formoterol спрямо salmeterol е резистентността към оксидативния стрес на предизвиканото от formoterol производство на цикличен аденозинмонофосфат, за разлика от това, предизвикано от salmeterol47.

Изложените данни за фармакологичните разлики между fluticasone и formoterol и медикаментите от съответните им класове обясняват по-ниското ниво на ОКС-ЕКЦ, наблюдавано при пациентите, лекувани с фиксираната комбинация fluticasone/formoterol, спрямо другите комбинации ИКС/ДДБА32.

В заключение, фармакологичните свойства на съставките на фиксираната комбинация fluticasone propionate/ formoterol fumarate са причина за бързото начало и продължителното ѝ действие в малките ДП. Fluticasone propionate/formoterol fumarate е с добра поносимост и с профил на безопасност, сходен с този на другите фиксирани комбинации ИКС/ДДБА, използвани за лечение на астмата. Той е с добра ефективност по отношение на постигане и задържане на контрол над симптомите, приложението му води до подобрение на БФ и качеството на живот на пациентите.

Статията се публикува със съдействието на Mundipharma Medical.

Литература:

1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2016 (update), availableat: www.ginasthma.org

2. http://www.erswhitebook.org/chapters/the-burden-of-lung-disease/

3. CDC. National Health Interview Survey (NHIS) data: 2011 lifetime and current asthma. Atlanta, GA: US Department of Health and Human Services, CDC: 2012. Available at http://www.cdc.gov/asthma/nhis/2011/ data.htm. Accessed January 24, 2013.

4. CDC. National Health Interview Survey (NHIS) data: 2001 lifetime and current asthma. Atlanta, GA: US Department of Health and Human Services, CDC:2004. Available at http://www.cdc.gov/asthma/nhis/01/ data.htm. Accessed March 16, 2012

5. Barnett SBL, Nurmagambetov TA. Costs of asthma in the United States: 2002–2007. J Allergy Clin Immunol 2011;127:145–52

6. Centers for Disease Control and Prevention. Asthma Facts—CDC’s National Asthma Control Program Grantees. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, 2013

7. Yawn BP. Factors accounting for asthmavariability: achieving optimalsymptom control for individual patients. Prim CareRespir J 2008; 17(3): 138147

8. Silverman RA, Stevenson L, Hastings HM. Age-related seasonal patterns ofemergency department visits for acute asthma in an urbanenvironment. AnnEmerg Med 2003;42:577-86

9. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2015 (update), availableat: www.ginasthma.org

10. Bahadori K, Doyle-Waters MM, Marra C, et al. Economic burdenof asthma: A systematic review. BMC Pulm Med 2009;9:24

11. Accordini S, Bugiani M, Arossa W, et al. Poor controlincreases the economic costof asthma. A multicentre population-based study. Int ArchAllergy Immunol 2006;141:189–198

12. Hoskins G, McCowan C, Neville RG, et al. Risk factors and costs associated withan asthma attack. Thorax2000;55:19–24

13. Smith SJ, Bernstein JA. Therapeutic uses oflung aerosols. In: A.J. Hickey Ed., Inhalation Aerosols:Physical and Biological Basis for Therapy. MarcelDekker, NY, USA, 1996; 233-269

14. Chrystyn H, Price D. Not all asthma inhalers are the same: factors to consider when prescribing an inhaler. Prim Care Respir J 2009;18:243–9

15. Roche N, Huchon GJ. Rationale for the choice of an aerosol delivery system. J Aerosol Med 2000;13:393–404

16. Virchow JC, Crompton GK, Dal Negro R et al. Importance of inhaler devices in the management of airway disease. Respir Med 2008;102:10–19

17. Rudolph,G, Gebhart J, Heyder J, et al. Mass deposition from inspired polydisperseaerosols. Ann Occup Hyg, 196, 32(suppl. 1), 919-938

18. Mitchell JP, Nagel MW. Particle Size Analysis of Aerosols from Medicinal Inhalers. KONA 2004; 22

19. Crompton G. A brief history of inhaled asthma therapy over the last fifty years. Prim Care Respir J 2006; 15: 326–31

20. Chu EK, Drazen JM. Asthma: one hundred years of treatment and onward. Am J RespirCrit Care Med 2005; 171: 1202–8

21. Connolly CK, Alcock SM, Prescott RJ. Management and control of asthma as assessed by actual/best function and corticosteroid use 1980-1993/4. Eur Respir J 1998;12: 859–64

22. GlaxoSmithKline. Our History. 1990. Available from: http://www.gsk.com/ about/history.htm (Accessed September 2010).

23. Inke SA. Formoterolfumarate (API). 2005. Available from: http://www. lesvi.com/imag/eng/products/api/formoterol_fumarate.pdf (Accessed September 2010).

24. http://www.thepharmaletter.com/file/59098/1st-approval-for-oxis-turbuhaler-astras-future-3rd-biggest-drug.html. 1996. (Accessed September 2010).

25. http://www.thepharmaletter.com/file/12652/seretide-launched-in-ukand-shows-promise-in-comparative-trials.html. 1999. (Accessed September 2010).

26. AstraZeneca International. 2003. Available from: http://www.astrazeneca.com/media/latest-press-releases/2003/704?itemId=3892165. (Accessed September 2010).

27. http://www.medscape.com/viewarticle/545043. 2006. (Accessed September 2010).

28. AstraZeneca International. 2006. Available from: http://www.astrazeneca. com/media/latest-press-releases/2006/5274?itemId=3891718 (Accessed September 2010).

29. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2014 (update), availableat: www.ginasthma.org

30. Юрукова В. Мястото на Flutiform®(флутиказонпропионат/формотеролфумарат) в лечението набронхиална астма. Inspiro 2014; 4(28): 24-27

31. Schmidt O, Kanniess F, Oepen P, Langer-Brauburger B. Fluticasone propionate/formoterol therapy for asthmatic patients: results of a noninterventional study. ERS International Congress 2016; Abstract book: abstract #4118, available at: http://www.ers-education.org/events/ international-congress/london-2016.aspx

32. Papi A, Mansur AH, Pertseva T, et al. Long-Term Fluticasone Propionate/ Formoterol FumarateCombination Therapy Is Associated with a Low Incidenceof Severe Asthma Exacerbations. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2016; 29(0): 1–16

33. Adams N, Lasserson TJ, Cates CJ,Jones PW. Fluticasoneversus beclomethasone or budesonide for chronicasthma in adults and children. Cochrane Database SystRev 2007;CD002310

34. Thorsson L, Edsbäcker S, Källe´n A, Löfdahl CG. Pharmacokinetics and systemic activity of fluticasone viaDiskus and pMDI, and of budesonide via Turbuhaler. Br JClin Pharmacol 2001;52:529–538

35. Möllmann H, Wagner M, Meibohm B, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluationof fluticasone propionate after inhaled administration.Eur J Clin Pharmacol 1998;53:459–467

36. Esmailpour N, Högger P, Rohdewald P. Binding ofglucocorticoids to human nasal tissue in vitro. Int ArchAllergy Immunol 2000;122:151–154

37. Baumann D, Bachert C, Högger P. Dissolution in nasalfluid, retention and anti-inflammatory activity of fluticasonefuroate in human nasal tissue ex vivo. Clin Exp Allergy2009;39:1540–1550

38. Moore CD, Roberts JK, Orton CR, et al. Metabolic pathways ofinhaled glucocorticoids by the CYP3A enzymes. DrugMetab Dispos2013;41:379–389

39. Murai T, Reilly CA, Ward RM, Yost GS. The inhaledglucocorticoid fluticasone propionate efficiently inactivatescytochrome P450 3A5, a predominant lung P450 enzyme.Chem Res Toxicol 2010;23:1356–1364

40. Roberts JK, Moore CD, Ward RM, et al. Metabolism of beclomethasone dipropionate by cytochromeP4503Aenzymes. J Pharmacol Exp Ther 2013;345:308–316

41. Hukkanen J, Väisänen T, Lassila A, et al. Regulation of CYP3A5 by glucocorticoidsand cigarette smoke in human lung-derived cells. J PharmacolExp Ther 2003;304:745–752

42. Chan MT, Leung DY, Szefler SJ, Spahn JD. Difficult-tocontrolasthma: Clinical characteristics of steroid-insensitiveasthma. J Allergy Clin Immunol 1998;101:594–601

43. Szefler SJ, Martin RJ, King TS, et al. Asthma Clinical Research Network of theNational Heart, Lung, and Blood Institute: Significant variabilityin response to inhaled corticosteroids for persistentasthma. J Allergy Clin Immunol

44. AstraZeneca Briefing Document. [November 3, 2008] Reviewof the benefits and risks of formoterol-containingproducts.www.fda.gov/ohrms/dockets/ ac/08/briefing/2008- 2002;109:410–4184398b1-03-AstraZeneca.pdfwww. fda.gov/ohrms/dockets/ac/08/briefing/2008-4398b1-03-AstraZeneca.pdf. AccessedOctober 29, 2014.

45. Adner M, Larsson B, Säfholm J, et al. Budesonide prevents cytokine-induced decreaseof the relaxant responses to formoterol and terbutaline, butnot to salmeterol, in mouse trachea. J Pharmacol Exp Ther2010;333:273–280

46. Horvath G, Schmid N, Fragoso MA, et al. Epithelial organic cationtransporters ensure pH dependent drug absorption in theairway. Am J Respir Cell Mol Biol 2007;36:53–60

47. Rossios C, To Y, Osoata G, et al. Corticosteroid insensitivity is reversed by formoterol viaphosphoinositide-3-kinaseinhibition. Br J Pharmacol 2012;167:775–786


 

Вашият коментар

Информацията в тази страница е предназначена само за лекари или фармацевти.
Като потвърждавате, че сте медицинско лице, Вие поемате цялата отговорност за анализирането и използването й.

Медицински специалист ли сте?

Да     Не