Фенотипи при ХОББ

Резюме

В 21 век вниманието на лекари и изследователи все повече е насочено към индивидуалния пациент. Конкретно при хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) се правят опити за намиране на общите характеристики на ХОББ сред големи групи болни. Целта на настоящия обзор е да покаже постигнатото в тази посока. Клиничен фенотип е понятие, което включва характеристики, описващи разликите между отделните пациенти с ХОББ и се отнасят до клинично значими състояния. В много проучвания са правени опити за определяне на отделните фенотипи при ХОББ, но и досега няма единна класификация.

Към класическите фенотипи при ХОББ – емфизематозния и бронхитния, редица автори добавят и фенотипите на острия екзацербатор, ХОББ-астма припокриване, интермедиерни патофенотипи, ХОББ при непушачи или с атопия. Създадени са клинични маркери и биомаркери за оценка на тежестта на ХОББ и обособяване на отделните фенотипни групи.

Смята се, че дефинирането на ХОББ фенотипи чрез прости и практически приложими критерии ще е важна стъпка в посока персонализиране на терапията -  подходящото лекарство, на подходящия пациент, в подходящото време.

Хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) е предотвратима и лечима болест, характеризираща се с ограничение на въздушния поток в дихателните пътища, което не е напълно обратимо, дори и след подходящо лечение. Ограничението на въздушния поток най-често прогресира и е свързано с възпалителна реакция в белите дробове¹.

Растящата в световен мащаб смъртност от ХОББ се свързва с повишеното тютюнопушене, застаряването на населението и намалената смъртност от други заболявания². Разходите, свързани с лечението на ХОББ  в САЩ достигат до 31.9 милиарда долара годишно. Голяма част от тях се изразходват за лечение на острите екзацербации, които са повод за чести прегледи и спешни хоспитализации¹.

В 21 век вниманието на лекари и изследователи все повече е насочено към индивидуалния пациент. Правят се опити да се намерят общите характеристики на ХОББ сред големи групи болни. Целта на настоящия обзор е да покаже постигнатото в тази посока.

В. Celli определя „фенотипа” като „видимият, физически облик на пациентите с ХОББ: всичко, което е част от тяхната структура, функция или поведение”¹. Очаква се пациентите с определен фенотип и сходни клинични характеристики да имат и сходен терапевтичен отговор, поради общите биологични и физиологични механизми³. Тъй като не всеки фенотип има клинично значение, е въведено понятието „клиничен фенотип”- една или няколко характеристики, които описват разликите между отделните пациенти с ХОББ и се отнасят до клинично значими състояния (симптоми, екзацербации, отговор към терапията, прогресия на заболяването и смъртност)⁴.

Удобен метод за определяне на фенотипите при ХОББ е анализът по кластери (cluster analysis). Той се базира на методи за групиране на пациентите въз основа на измерими характеристики, така че те да се разделят на кластери^{5, 6}. Практическата приложимост на кластерите в ежедневната практика е все още спорна. Според A. Agusti фенотипите могат да се определят на базата на отговора, с който човешкият организъм реагира при увреда⁷.

В много проучвания са правени опити за определяне на отделните фенотипи при ХОББ, но и до сега няма единна класификация⁸. Към момента оценката на отделния пациент с ХОББ не включва информация за генотипа и фенотипа му.

M. Han и сътр. определят фенотипа на острия екзацербатор, който е вероятно най-актуалният фенотип в момента, доказан в рандомизирани клинични проучвания. Той се характеризира с остро настъпило влошаване на състоянието на пациента, което изисква промяна в терапията. След всеки епизод на екзацербация пациентите оценяват своето здравословно състояние като „по-лошо” (фиг. 1). При част от тези пациенти, които са били хоспитализирани с „дихателна недостатъчност”, смъртността на първата година достига 50%.  Характерно за тях е по-бързото снижение на стойностите на ФЕО1% . Авторите обособяват подгрупа пациенти с хроничен бронхит с експекторация, добре повлияващи се от лечение с инхибитори на 4 – фосфодиестеразата (roflumilast)^{1, 3, 9}.

Фиг. 1. При пациенти с ХОББ в стабилно състояние, екзацербация може да настъпи под действието на провокиращ фактор. Възстановяването след екзацербацията никога не е пълно. Това предразполага към настъпване на рецидиви¹⁴

P-R. Burgel и сътр. провеждат проучване сред пациенти с ХОББ и определят няколко фенотипа. Фенотип 1 – млади пациенти, с тежък до много тежък стадий на ХОББ. Фенотип 2 са по-възрастни пациенти, с умерен стадий на ХОББ, умерено изразена симптоматика и съпътстващи заболявания, свързани с възрастта. Фенотип 3 са млади пациенти, със среден до тежък стадий на ХОББ, с няколко съпътстващи заболявания и умерена симптоматика. Фенотип 4 - възрастни пациенти със среден до тежък стадий на ХОББ, силно изразена симптоматика, тежки съпътстващи заболявания, включително и инфаркт на миокарда⁶.

Емфизематозният фенотип се свързва с обструкция на въздушните пътища, хиперинфлация и намалена дифузия на газове (DlCO)¹⁰. Чрез компютърна томография (КТ) и измерване на работния капацитет  (кардиопулмонален тест) се селектират пациенти за обем-редуциращи операции, с очаквана по-голяма преживяемост¹.

V. Kim и сътр. обособяват два фенотипа сред пациентите с ХОББ: с и без хроничен бронхит.  Пациентите с бронхитния фенотип са по-млади,  пушачи, с назална симптоматика, богата хрипова находка, смущения в нощния сън поради кашлица и задух, повишен риск от екзацербации (предимно тежки)¹¹. Те са като цяло с по-лошо здравословно състояние и по-ограничен физически капацитет¹². Забележително е, че пациентите от двете групи са със сходни дихателни показатели.

M. Miravitlles и сътр. предлагат 4 различни фенотипа. Първият фенотип е с редки екзацербации (по-малко от 2 годишно), с хроничен бронхит или емфизем. ХОББ-астма overlap фенотипа са млади пушачи с астма, обструкцията е с повишена обратимост (но никога пълна), налице са съпътстващ алергичен ринит, бронхиална хиперреактивност и повишени плазмени нива на IgE. Честотата на този фенотип e 13% от всички случаи с ХОББ. Третият фенотип е чест екзацербатор с преобладаващ емфизем. Той се характеризира с повече от 2 екзацербации годишно. При него не се наблюдава хронична кашлица и продукция на храчки, но се откриват рентгенови данни за емфизем. Четвъртият фенотип е чест екзацербатор с преобладаващ бронхит. При него се наблюдават хронична кашлица и експекторация през повече от 3 месеца в две последователни години. Тези пациенти имат повишен риск от бактериална колонизация и последващи инфекции. Това обяснява честите им екзацербации⁸. Въз основа на това фенотипно разпределение е изградено и терапевтичното поведение в последния вариант на испанските насоки за диагноза и лечение на ХОББ.

Marsh и сътр. разглеждат фенотипните групи пропорционално на честотата на разпространението им. Астматичният фенотип е преобладаващ, среща се при повече от половината от пациентите с ХОББ. Класическият фенотип на хроничен бронхит с или без емфизем и без астма се среща при един от пет пациенти с диагностигиран ХОББ. Обратимостта при бронходилататорния тест, която е запазена марка за астмата, често се среща и при пациенти с ХОББ¹³.

Според Bafadhel фенотипите могат да се обособят като клинични фенотипи, свързани с намерените причинители и възпалителни клетки. Бактериално-свързани - потенциалният патоген е бактериален, необходимо е да има достатъчно високо бактериално число в храчката и положителен резултат от микробиологично изследване. Вирусно-свързани- положителен вирусологичен резултат от храчка, с или без наличието на бактерии. Еозинофилно-свързани: при наличие на еозинофили над 3% от несквамозните клетки^9,14.

Извеждането на фенотипи в зависимост от пола също е крачка към индивидуализиране и персонализиране на терапията. Жените, при еднакви спирометрични показатели с мъжете, имат по-нисък разултат от въпросниците за качеството на живот, по-често проявяват реактивност на дихателните пътища и субективно усещане за по-тежка диспнея. Повечето пациентки с ХОББ, постъпили в болница, са по-млади, по-малко са пушили и имат по-малко съпътстващи заболявания и по-добра кислородна сатурация спрямо мъжете. При жените, също така, се наблюдават по-чести екзацербации¹. Дефинирането на ХОББ фенотипи чрез прости и практически приложими критерии (какъвто е полът например) е важна стъпка в посока персонализиране на терапията⁹ .

Определянето на фенотипите според отговора на човешкият организъм при увреда прави възможно обособяването интермедиерни патофенотипи, които включват: възпаление, тромбоза, фиброза, имунен отговор, пролиферация и апоптоза/некроза. Интермедиерните патофенотипи се проявяват в различна степен при различните болести^{4, 7}.

Фенотип, свързан с лоша прогноза, включва нисък индекс на телесната маса (BMI), прогресивна диспнея, намален двигателен капацитет. Този фенотип е показан за пулмонална рехабилитация и хранителен режим⁷.

Друг обсъждан фенотип е този на непушачите с ХОББ. Честотата на ХОББ при непушачи варира от 22%-25%. Възможни причини за развитие на ХОББ при тази група болни са: горене на биомаса в домакинството, професионален риск, белодробна туберкулоза, астма-overlap, замърсяване на околната среда, нисък социално-икономически статус, чести инфекции на дихателната система в детска възраст, недохранване, пасивно тютюнопушене, радиация и др. Жени с ХОББ, които са непушачки и са изложени на дим от горене на биомаса, имат сходни клинични симптоми, качество на живот и смъртност, както жени пушачки с ХОББ. Разликата е в по-тежката белодробна фиброза¹⁵.

Фенотип ХОББ-астма overlap. При пациенти с астма, които са пушачи, се обособява група със ниска обратимост при бронходилататорен тест¹⁰. Често те се интерпретират самостоятелно като астма или ХОББ, но се приема, че е възможно и паралелно протичане или преминаване от астма в ХОББ. Рискови фактори за развитието на overlap синдром са напредналата възраст, тютюнопушенето, бронхиалната хипереактивност и екзацербациите. Описано е развитието на непълна обратимост след бронходилататорен тест при пациети с дългогодишна астма (16% от астматиците развиват непълна обратимост след 21-33 години проследяване). Често те са по-възрастни мъже (>40 години), бивши или настоящи пушачи (>10 пакетогодини), имат анамнестични данни за атопия, риносинузит, ГЕРБ, честа нощна симптоматика (≥4 пъти/седмично), силно ограничена двигателна активност, чести екзацербации (3-5 годишно)¹⁶. Функционалните им показатели показват ФЕО1 < 68% от предвидената стойност, DlCO е нормален или понижен. Открива се възпаление на дихателните пътища¹⁷.

J. Garcia-Aymerich и сътр. в свое проучване сред пациенти с ХОББ обособяват 3 групи. Група 1 (средна възраст 67 год.) се характеризира с тежка обструкция (ФЕО1 38% от предвидената стойност), по-чести хоспитализации по повод ХОББ в сравнение с другите две групи, изразен емфизем, но без задебеляване на стената на бронхите. Група  2 (средна възраст 69 год.) са с умерена обструкция (ФЕО1 63% от предвидената) и група 3 (средна възраст 67 години) с ФЕО1 58% от предвидената, с обезитет, сърдечно-съдови заболявания, диабет и системно възпаление, чести хоспитализации по повод сърдечно-съдовите заболявания¹⁸. Както се вижда, в цитираното проучване пациентите са на средна възраст над 60 години, докато пациентите с ХОББ и атопия са предимно по-млади мъже, често с наднормено тегло/затлъстяване. Атопията корелира с повишената честота на респираторната симтоматика¹⁹.

Възможен фенотип е и ХОББ с болест на малките дихателни пътища. Като малки дихателни пътища (МДП) се определят тези, които са с вътрешен диаметър <2 мм. МДП допринасят в голяма степен за обструкцията при ХОББ, като в тях се наблюдава възпаление, фиброза и мукусни запушалки. При пациенти с ХОББ количеството на хистон деацетилаза 2 в МДП е понижено и това може да бъде обяснение за наблюдаваните патологични промени в тях²⁰. В своето проучване W-D. Kim и сътр. откриват, че стената на МДП е задебелена при центрилобуларния и панлобуларния емфизем при пациенти с дефицит на α1-антитрипсин. Само при пациентите с центрилобуларен емфизем обаче степента на задебеляване корелира с тежестта на емфизема²¹.

Болестта на МДП може да бъде диагностицирана чрез функционални тестове: изследване на измиването на азота с многократно издишване, КТ с висока разделителна способност или ЯМР. При пациенти с ХОББ и болест на МДП се наблюдава повишена смъртност²⁰.

D. Parr предлага съпътстващите заболявания също да се имат предвид при фенотипизирането на пациенти с ХОББ, защото имат значителен ефект върху здравословното им състояние и повишават риска от смърт^{3, 10}.

В табл.1 е представено обобщено описание на основни фенотипи.

Табл. 1. Обобщено описание
на основни фенотипи.

В табл. 2 са представени някои от използваните клинични маркери за оценка на тежестта на ХОББ, които могат да послужат и като критерии, обособяващи отделните фенотипни групи.

Табл. 2. Някои от използваните клиничните маркери за оценка на тежестта на ХОББ, които могат да послужат и като критерии, обособяващи отделните фенотипни групи.

Биомаркер е „всяка молекула или частица (вкл. клетки, тъкани), които отразяват развитието на болесния процес” според ERS/ATS⁴. В табл. 3 са представени някои от използваните биомаркери за оценка на тежестта на ХОББ.

Обособяването на фенотипите при ХОББ е важно при оформяне на представата за развитието на болестта и важна стъпка в посока персонализиране на терапията – подходящото лекарство, на подходящия пациент, в подходящото време⁹.

Фармакологичното лечение цели да намали симптомите, да намали честотата и тежестта на екзацербациите, да подобри здравния статус и поносимостта към физическо натоварване²². Първите опити за това са изработените национални насоки за поведение при пациенти с ХОББ в Испания и Чехия.

При пациенти с дихателна недостатъчност, хиперкапния и ацидоза е подходяща неинвазивната механична вентилация, а при намалена двигателна активност – пулмонална рехабилитация и диетичен режим¹. Пациенти с ХОББ и атопия се повлияват много добре от лечение с ИКС¹⁹. Терапията при пациенти с ХОББ и хроничен бронхит трябва да е насочена към мукусната продукция и отказване от тютюнопушенето. Тя ще подобри не само симтоматиката, но и качеството на живот¹¹.

Разработват се нови форми (Extra-fine форми) на инхалаторните препарати, които са подходящи за пациенти с болест на МДП^{20, 21}. Повишено внимание трябва да има към пациенти с богата симтоматика (особено задух), редки екзацербации и запазена белодробна функция. Често те са с повишен риск от развитие на сърдечно-съдово заболяване или неоплазма²³.

Не винаги е възможно да се определи фенотипа в ранните стадии на болестта. Вероятно всеки един пациент може да прояви няколко фенотипа, поради неговата уникална биология, но изборът на най- подходящата терапия оправдава мисленето в тази посока.

Табл. 3. Биомаркери за оценка на тежестта на ХОББ, които могат да послужат и като критерии, обособяващи отделните фенотипни групи.

Табл. 4. Някои фенотипи при ХОББ и подходът за тяхното лечение¹:

Литература:

1. Celli B Chronic Obstructive Pulmonary Disease Phenotypes and Their Clinical Relevance Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 461–466
2. Vestbo J, Hurd S, Agustı A et al. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease GOLD Executive Summary Am J Respir Crit Care Med 2013; 187(4): 347–365
3. Han M K, Agusti A, Calverley P et al. Chronic Obstructive Pulmonary Disease Phenotypes The Future of COPD Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 598–604
4. Agusti A, Sobradillo P, Celli B Pulmonary Perspective Addressing the Complexity of Chronic Obstructive Pulmonary Disease From Phenotypes and Biomarkers to Scale-Free Networks, Systems Biology, and P4 Medicine Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 1129–1137
5. Ходжев В. Фeнотипизиране на астма и ХОББ посредством кластерен анализ InSpiro 2011; 2 (14)
6. Burgel P-R, Paillasseur J-L, Caillaud D et al Clinical COPD phenotypes: a novel approach using principal component and cluster analyses Eur Respir J 2010; 36: 531–539
7. Agusti A, Celli B Avoiding confusion in COPD: from risk factors to phenotypes to measures of disease characterisation Eur Respir J 2011; 38: 749–751
8. Miravitlles M, Soler-Cataluña J- J, Calle M et al.  A new approach to grading and treating COPD based on clinical phenotypes: summary of the Spanish COPD guidelines (GesEPOC) Prim Care Respir J 2013; 22(1): 117-121
9. Hurst J Exacerbation Phenotyping in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 625–630
10. Parr D Patient Phenotyping and Early Disease Detection in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Proc Am Thorac Soc 2011; 8: 338–349
11. Kim V, Han M, Vance G et al. The Chronic Bronchitic Phenotype of COPD An Analysis of the COPDGene Study CHEST 2011; 140(3): 626–633
12. Montes de Oca M, Halbert R, Lopez M et al. The chronic bronchitis phenotype in subjects with and without COPD: the PLATINO study Eur Respir J 2012; 40: 28–36
13. Marsh S E, Travers J, Weatherall M et al Proportional classifications of COPD phenotypes Thorax 2008; 63: 761–767
14. Bafadhel M, McKenna S, Terry S et al. Acute exacerbations of COPD: identification of biological clusters and their biomarkers. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 662–670
15. Salvi S, Barnes P Chronic obstructive pulmonary disease in non-smokers Lancet 2009; 374: 733–43
16. Gibson P G, Simpson J L The overlap syndrome of asthma and COPD: what are its features and how important is it? Thorax 2009; 64: 728–735
17. Louie S, Zeki A, Schivo M et al.The Asthma–Chronic Obstructive Pulmonary Disease Overlap Syndrome Expert Rev Clin Pharmacol. 2013; 6(2): 197-219
18. Garcia-Aymerich J, Gómez F,  Benet M  et al. Identification and prospective validation of clinically relevant chronic obstructive pulmonary disease (COPD) subtypes Thorax 2011; 66: 430-437
19. Fattahi F, ten Hacken N, Löfdahl C-G et al.  Atopy Is a Risk Factor for Respiratory Symptoms in COPD Patients Respiratory Research 2013; 14(10)
20. Stewart J, Criner G The Small Airways in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Curr Opin Pulm Med. 2013; 19(2): 109-115
21. Kim W-D, Ling S, Coxson H et al.  The Association Between Small Airway Obstruction and Emphysema Phenotypes in COPD  CHEST 2007; 131:1372–1378
22. Кратки препоръки за диагностика, лечение и превенция на ХОББ- Българско дружество по белодробни болести (БДББ) 2012
23. Hurst J Phenotype-based Care in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Am J Respir Crit Care Med 2012; 186(10):935–944