Георги Момеков, Магдалена Кондева-Бурдина, Николай Данчев
Катедра по фармакология, фармакотерапия и токсикология, Фармацевтичен факултет, МУ-София
Кореспонденция: проф. Георги Цв. Момеков, д.ф.,Фармацевтичен факултет, МУ-София, ул. „Дунав“ 2, София 1000 e-mail: gmomekov@gmail.com
Инхалаторните антагонисти на мускариновите рецептори (M-холинолитици) са втората важна група лекарства, които се препоръчват за фармакологичен контрол като инхалаторни бронходилататори (БДТР) при ХОББ и много по-рядко при астма1-9. Те са компетитивни антагонисти на АЦХ спрямо мускариновите рецептори и така селективно намаляват или отстраняват парасимпатиковата стимулация, асоциирана с бронхоспазъм2,4,6,7,10-13. Повлияват рефлекторния бронхоспазъм, но имат минимално влияние върху локалните медиатори на възпаление и алергия (хистамин и други)2. Намаляват мукусната бронхиална секреция и инхибират бронхиалната експекторация. Това са лекарства, при които структурата на прототипните тропанови алкалоиди (атропин или скополамин), които са третични амини, е модифицирана с оглед повишаване на полярността (въвеждане на четвъртична аминогрупа), с оглед минимизиране на системната експозиция и страничните ефекти10,14. Въвеждането на прототипния кратко действащ медикамент ipratropium bromide е последвано от разработването на дългодействащите антимускаринови антагонисти (ДДМА) tiotropium, aclidinium, umeclidinium, които имат ключово значение за терапията на ХОББ1,2,15-20. В настоящия обзор са представени накратко основните медикаменти и техните фармакологични особености. Тези лекарства са компетитивни антагонисти на мускариновите рецептори в белия дроб, като показват афинитетна или кинетична селективност към M1,3, спрямо М2-рецепторите, експресирани по пресинаптичните мембрани или в миокарда. Фармакодинамичните характеристики на инхалаторните мускаринови антагонисти, използвани като инхалаторни БДТР, са обобщени на табл.1. Фармацевтичните и фармакокинетичните им характеристики са представени в табл. 2.
Краткодействащи мускаринови антагонисти (КДМА, SAMA)
Ipratropium bromidе е синтетично четвъртично амониево съединение, получено чрез въвеждане на изопропилов заместител в азотния атом на атропина. Тази четвъртична амониева група обуславя катионния характер на молекулата, независимо от рН, и респективно ограничава системната бионаличност до 6,9% след инхалиране и едва 2% след перорален прием. Незначителната бионаличност на ипратопиум след инхалиране позволява прицелна блокада на мускариновите рецептори в бронхиалното дърво и значително елиминиране на системните атропиноподобни ефекти. Това е от особено значение, тъй като при инхалиране около 90% от приложената доза се поглъща. Плазменият полуживот на ипратропиум е 3,2 до 3,8 часа, независимо от пътя на въвеждане. Бронходилатиращият ефект се проявява бързо, като над 15% повишаване на ФEO1 се реализира в рамките на 15 минути. Максималният ефект се отчита след 1-2 часа, а прoдължителността на действието е 5 часа2,14.
Ипратропиум е по-слабо ефективен от β-агонистите и независмо от това, че е прилаган за лечение на астма и ХОББ, понастоящем ролята му като БДТР е ограничена. Въпреки предимствата си спрямо атропинa, подобно на него ипратропиум е абсолютно неселективен по отношение на мускариновите рецепторни подтипове, с които се свързва с еднакъв афинитет. Блокирането на пресинаптичните М2 рецептори води до повишено отделяне на АЦХ от вагусовите нервни окончания, което, от своя страна, намалява ефективността на рецепторната блокада и частично компрометира бронходилатиращия ефект на ипратропиум. Понастоящем употребата на ипраторпиум е ограничена2,14. Oxitropium bromide е КДМА, който е производно на скополамина, а не на атропина. Независимо от структурните модификации, окситропиум е сходен фармакологично с ипратропиум 2.
Дългодействащи мускаринови антагонисти (ДДМА, LAMA)
Тiotropium bromide е прототип на ДДМА. Tой е структурно сходен с ипратропиум, но за разлика от него е производно на скополамина, а не на атропина и се характеризира с по-висок афинитет към мускариновите рецептори2,11,18. Независимо от това, че тиотропиум се свързва с всички субтипове мускаринови рецептори, експресирани в дихателните пътища, той, за разлика от ипратропиума, се характеризира с функционална селективност към М3 рецепторите1,2. Това избирателно действие е обусловено от способността на тиотропиум да дисоциира от пресинаптичните М2 рецептори около 10 пъти по-бързо спрямо кинетиката на отделяне от М31, 2. Нещо повече, има данни за това, че тиотропиум е кинетично необратим антагонист на бронхиалните М3 рецептори, т.е. не може ефективно да бъде изместен от ендогенния лиганд АЦХ. Тези фармакологични характеристики са обусловени от наличието на два тиофенови остатъка и от характерния за скополаминовата изходна структура реактивен оксиранов пръстен, който вероятно способства за ковалентно свързване с мускариновите рецептори2.
При инхалиране около 80% от приетата доза се поглъща и 19,5% достигат белия дроб. Тъй като е четвъртично амониево съединение, тиотропиум се характеризира с много ниска перорална бионаличност, която е до 2–3%. Клирънсът на тиотропиум е предимно ренален, като 14% от инхалираната доза се отделя в непроменен вид с урината. Ниската системна бионаличност и интензивният ренален клирънс обуславят минималния риск от системни странични ефекти1,21.
Продължителното действие, високият рецепторен афинитет и функционалната селективност към М3 рецепторите обуславят по-високата ефективност на тиотропиум като БДТР, в сравнение с ипратропиум, и позволяват елиминиране на някои от проблемите, асоциирани с КДМА1,2,10. Тиотропиум се прилага веднъж на 24 часа в доза от 18 μg като средство за лечение на ХОББ. Освен подобряване на функционалния капацитет, тиотропиум осигурява и намаляване на честотата на ЕКЦ и асоциираните хоспитализации. Това поне отчасти е обусловено от наличие на собствена противовъзпалителна активност. Добре известно е, че мускариновите рецептори са експресирани по повърхността на мастоцитите (M1), макрофагите (M3), НТР (M4/M5) и еозинофилите (M3/M4). АЦХ повишава нивата на хемотактичния медиатор левкотриен B4, като така способства за повишаване на неутрофилната миграция. Редица студии показват, че тиотропиум като мощен антагонист на мускариновите рецептори потиска хемотаксиса на НТР и намалява ремоделирането на бронхиалното дърво1,2.
Aclidinium bromide е сходен с тиотропиум и също като него съдържа два тиофенови остатъка, третичен алкохол и е четвъртично амониево съединение, което обаче не е дериват на атропина а съдържа базичен хинуклидиниев фрагмент11. Подобно на тиотропиум, аклидиниум се характеризира с кинетична селективност към M3рецепторите, спрямо M2рецепторите2,16,17,20,22. Аклидиниум има по-бързо начало на бронходилатиращ ефект, в сравнение с тиотропиум. Поради наличие на лабилна естерна функция, която хидролизира под действие на плазмените естерази, за него е характерен изключително бърз системен клирънс, който е обусловен от интензивен чернодробен метаболизъм. Елиминационният полуживот на аклидиниум в системното кръвообращение е кратък, което обуславя по-нисък риск от системни странични ефекти от страна на сърдечно-съдовата система, ВНС и ЦНС, в сравнение с другите представители на фармакологичния клас2,9,16,17,20,22. Аклидиниевият бромид има по-краткотраен ефект от тиотропиум, което налага двукратно приложение на 400 μg, през 12 часа. Този режим на дозиране е демонстрирал ефективността си в рамките на рандомизирани, двойно слепи проучвания от фаза III – ACCORD и ATTAIN, при които се установява надеждна бронходилатация, провлияване на функционалния капацитет и диспнеята при пациенти с ХОББ1,2.
Glycopyrronium (glycopyrrolate) e мускаринов анатагонист, който първоначално е използван при хирургичните интервенции, за да антагонизира страничните ефекти на neostigmine като средство за преустановяване действието на недеполяризиращите миорелаксанти1-3. Гликопирониум се характеризира с известна селективност към M3рецепторите, като афинитетът му към тях е 3–5 пъти по-висок, в сравнение с този към M1 и M2рецепторите; за разлика от тиотропиум и аклидиниум, при гликопирониум има по-слабо изразена кинетична селективност2. Клиничните изпитвания на гликопирониум го характеризират като ефективен, дългодействащ БДТР, с бърз ефект и добър профил на безопасност. При пациентите с ХОББ гликопирониум благоприятно повлиява ФЕО1, редуцира нуждата от КДБА и подобрява функционалния толеранс при физическо натоварване, като ефективността му е съпоставима с тази на други дългодействащи БДТР, в т.ч. тиотропиум, индакатерол и аклидиниев бромид1,2.
Umeclidinium е мощен компетитивен антагонист на М3 рецепторите, характеризиращ се с по-продължително действие от тиотропиум върху изолирани белодробни тъканни срезове, което дава основание да се разглежда като ултра-ДДМА (ULAMA)2,15,23,24. Умеклидиниум се характеризира с ниска системна бионаличност, като 1–2% от приетатa доза се елиминират с урината в непроменен вид. При многократно прилагане се установява незначително кумулиране. Клиничните проучвания показват, че еднократни дневни дози (в диапазона от 250-1000 μg) се понасят добре и са асоциирани със значително подобряване на функционалния капацитет при пациенти с ХОББ. Независимо от това, че дозата от 1000 μg е свързана с по-изразено повишаване на сърдечната честота спрямо плацебо и 250 μg в рамките на първите 4 часа след приложението, при 24-часово холтер-мониториране не се наблюдават значими дозо-зависими ефекти. В рамките на мултицентрово, плацебо-контролирано проучване при пациенти на възраст ≥40 години, с умерена до тежка ХОББ, умеклидиниум в доза от 62.5 μg или 125 μg показва значимо подобрение на БФ, диспнеята и общия статус на пациентите, при отлична поносимост1,2.
Профил на безопасност на мускариновите рецепторни антагонисти (SAМA и LAМA)
Поради афинитетната или кинетична селективност към M3-рецепторите спрямо М2, както и поради ниската системна бионаличност, клинично използваните мускаринови антагонисти за инхалаторно приложение се характеризират с добра поносимост и голяма терапевтична ширина. Най-честите странични ефекти при инхалаторно лечение с мускаринови рецепторни антагонисти са с локален характер и включват ксеростомия и кашлица18. Независимо от това, трябва да се има предвид, че случайното им попадане в контакт с очите е асоциирано с риск от мидриаза, циклоплегия и замъглено зрение, което е с особена значимост при пациенти с глаукома. Описани са случаи на закритоъгълна глаукома, асоциирана с употребата на ипратропиум и тиотропиум. Тези данни следва да се имат предвид, сособено при LAMA и ULAMA, при които има по-продължителна рецепторна блокада25.
При мъже с хиперплазия на простатната жлеза мускариновите рецепторни антагонисти следва да се използват с внимание, тъй като могат да предизвикат задръжка на урина5. Системните ефекти на тиотропиум могат да бъдат по-изразени при бъбречна дисфункция, предвид реналния клирънс на лекарството. Така при пациенти с умерена до тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс ≤ 50 ml/min), които са лекувани с тиотропиум, е наложително строго мониториране25.
Терапевтичното приложение на ипратропиум е било асоциирано с парадоксален бронхоспазъм, който се приписва на блокирането на пресинаптичните М2 рецептори в холинергичните нервни окончания в респираторния тракт, които нормално инхибират освобождаването на АЦХ. В случаите, при които лекарството се прилага с небулизатор, бронхоспазъмът може да е обусловен от хипотоничността на разтвора, както и от наличието на консерванти като бензалкониев хлорид25.
Предвид нормалната екранираща функция на парасимпатикуса спрямо батмотропните и хронотропните симпатикови ефекти, употребата на мускариновите рецепторни антагонисти буди опасения за сърдечносъдови странични ефекти и повишена смъртност1,25. Резултатите от клиничното проучване UPLIFT, както и анализът на данните за безопасност от плацебо-контролираните клинични проучвания на тиотропиум, обхващащи над 19 000 пациенти, показват, че прототипният LAMA (в конвенционалната лекарствена форма за инхалиране на сух прах) не е асоцииран с повишен риск от сърдечносъдова заболеваемост при лечение на пациенти с ХОББ1,2. По-нов систематичен обзор с мета анализ обаче показва, че иновативната аерозолна лекарствена форма на тиотропиум (Spiriva Respimat®) е асоциирана със статистически-значимо повишен риск от смъртност, вероятно поради по-ефективно доставяне до белия дроб с последваща системна резорбция. С оглед изясняване на тези рискове е проведено проучването Tiotropium Safety and Performance in Respimat® (TIOSPIR). Сравнени са дози от 2.5 μg и 5.0 μg (приложени с Respimat®) спрямо 18 μg тиотропиум, приложен с HandiHaler®. Проучването включва и пациенти със сърдечни заболявания и не установява значима разлика в смъртността или честотата на възникване на кардиологични нежелани лекарствени реакции1.
Фиксирани комбинации от LAMA/LABA
Предвид това, че тонусът на бронхиалната мускулатура зависи от баланса между симпатиковата активност и холинергичния тонус, комбинирането на двата основни класа БДТР е свързано с очакван адитивен ефект1. Детайлната оценка на очакваните ползи обаче изисква по-внимателно взиране под повърхността на очакваните фармакологични ефекти. На общо основание има две доминиращи фармакологични ползи от подобна комбинация. От една страна, ДДБА намаляват освобождаването на АЦХ от парасимпатиковите нервни окончания, тъй като по пресинаптичните им мембрани са експресирани β2-рецептори. Това би амплифицирало бронходилатиращия ефект от блокирането на мускариновите рецептори, тъй като отделящият се АЦХ се конкурира компетитивно с ДДМА. От друга страна, прилагането на два алтернативно действащи БДТР е свързано с адитивна релаксация на гладката мускулатура. Освен това ДДМА имат изразен ефект по отношение секрецията на мукус, който не е характерен за бета-агонистите. Наред с тези очевидни съображения обаче редица студии показват, че отделните компоненти взаимно интервенират в клетъчните адаптационни механизми, водещи до развитие на толеранс, което допълнително оптимизира ефективността на бронходилатацията2,3.
В последните години бяха въведени в клинична употреба няколко лекарствени продукта за поддържащо лечение на ХОББ, базирани на фиксирани комбинации от ДДМА и ДДБА2-4,9,15-18,24-28, които са обобщени на Табл.3. Наред с очаквания синергизъм, между два алтернативно действащи БДТР, отделните компоненти взаимно и комплексно интервенират така, че допълнително оптимизират ефективността на бронходилатацията5,8,1,2. Клетъчните и молекулните адитивни фармакологични механизми, при едновременно прилагане на LAMA и LABA, които обуславят клиничните ползи от комбинираните продукти, са обобщени на фиг. 1.
Послания за клиничната практика
1. Антихолинергичните БДТР са от важно значение за лечението на ХОББ, тъй като вагусовият тонус е основният обратим патогенетичен механизъм при това заболяване.
2. Една от основните стратегии за опростяване на фармакотерапията при астма и ХОББ и респективно за подобряване на придържането на пациентите към назначеното лечение е насочена към удължаване на междудозовия интервал. Това поражда необходимостта от ефективни дългодействащи БДТР, осигуряващи надежден контрол върху тонуса на бронхиалната мускулатура и съответната обструктивна симптоматика при еднократен дневен прием. Така в последните години навлязоха и някои ДДМА, както и техни фиксирани двойни комбинации с бета-агонисти.
3. Независимо от теоретичните проблеми, свързани с комбинирането на симпатикомиметик и парасимпатиколитик, особено по отношение на риска от тахикардия и аритмии, клиничният опит с комбинираните продукти показва приемлив профил на безопасност, при оптимизиране на клиничната ефективност.
4. Предстои да се проследи доколко атрактивната стратегия за тройно комбинирани инхалаторни средства на основата на двата класа БДТР и инхалаторни кортикостероиди ще намери достойно клинично приложение.
Литература:
1. Testi R. White Paper – Long-Acting Muscarinic Agents (LAMAs) A New Frontier for COPD and Asthma Treatment. CROMSOURCE 2014: 1-22.
2. Cazzola M, Page CP, Calzetta L, Matera MG. Pharmacology and therapeutics of bronchodilators. Pharmacol Rev 2012; 64(3): 450-504.
3. Cazzola M, Rogliani P, Segreti A, Matera MG. An update on bronchodilators in Phase I and II clinical trials. Expert Opin Investig Drugs 2012; 21(10): 1489501.
4. Cazzola M, Matera MG. Bronchodilators: current and future. Clin Chest Med 2014; 35(1): 191-201.
5. Braido F, Baiardini I, Cazzola M, Brusselle G, Marugo F, Canonica GW. Long-acting bronchodilators improve health related quality of life in patients with COPD. Respir Med 2013; 107(10): 1465-80.
6. Cazzola M, Segreti A, Matera MG. Novel bronchodilators in asthma. Curr Opin Pulm Med 2010; 16(1): 6-12.
7. Cazzola M, Matera MG. Emerging inhaled bronchodilators: an update. Eur Respir J 2009; 34(3): 757-69.
8. Cazzola M. From large clinical trials to management of COPD in the real world. Ther Adv Respir Dis 2009; 3(1): 39-46.
9. Cazzola M, Matera MG. Novel long-acting bronchodilators for COPD and asthma. Br J Pharmacol 2008; 155(3): 291-9.
10. Galanter JM, Boushey HA. Drugs used in asthma. In: Katzung BG, Trevor AJ, eds. Basic & Clinical Pharmacology, 13th Ed. New York: McGraw Hill Education; 2015: 336-54.
11. Patrick GL. Chapter 22. Cholinergics, anticholinergics and anticholinesterases. An introduction to Medicinal Chemsitry, Sixth Edition. Oxford: Oxford University Press; 2017: 620-53.
12. Matera MG, Page CP, Cazzola M. Novel bronchodilators for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Trends Pharmacol Sci 2011; 32(8): 495-506.
13. Cazzola M, Spina D, Matera MG. The use of bronchodilators in stable chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol Ther 1997; 10(3): 129-44.
14. Undem BJ. Pharmacotherapy of asthma. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, eds. Goodman & Gilman‘s The Pharmacological Basis of Therapeutics (11th Ed). 11 ed. New York: McGraw Hill; 2006: 717-36.
15. Blair HA, Deeks ED. Umeclidinium/vilanterol: a review of its use as maintenance therapy in adults with chronic obstructive pulmonary disease. Drugs 2015; 75(1): 61-74.
16. Cazzola M. Aclidinium bromide, a novel long-acting muscarinic M3 antagonist for the treatment of COPD. Curr Opin Investig Drugs 2009; 10(5): 482-90.
17. Cazzola M, Calzetta L, Matera MG. Aclidinium/formoterol fixed-dose combination for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Drugs Today (Barc) 2015; 51(2): 97-105.
18. Dhillon S. Tiotropium/Olodaterol: A Review in COPD. Drugs 2016; 76(1): 135-46.
19. Gibb A, Yang LP. Olodaterol: first global approval. Drugs 2013; 73(16): 1841-6.
20. Joos GF. Aclidinium bromide for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Drugs Today (Barc) 2012; 48(12): 757-63.
21. Spina D. Current and novel bronchodilators in respiratory disease. Curr Opin Pulm Med 2014; 20(1): 73-86.
22. Frampton JE. Aclidinium: in chronic obstructive pulmonary disease. Drugs 2012; 72(15): 1999-2011.
23. Pleasants RA, Wang T, Gao J, Tang H, Donohue JF. Inhaled Umeclidinium in COPD Patients: A Review and MetaAnalysis. Drugs 2016; 76(3): 343-61.
24. Scott LJ, Hair P. Umeclidinium/Vilanterol: first global approval. Drugs 2014; 74(3): 389-95.
25. Calzetta L, Rogliani P, Matera MG, Cazzola M. A Systematic Review With Meta-Analysis of Dual Bronchodilation With LAMA/LABA for the Treatment of Stable COPD. Chest 2016; 149(5): 1181-96.
26. Lal C, Strange C. A review of current and developing fixeddose LABA/LAMA combinations for treating COPD. Expert Opin Pharmacother 2017.
27. Rodrigo GJ, Price D, Anzueto A, et al. LABA/LAMA combinations versus LAMA monotherapy or LABA/ICS in COPD: a systematic review and meta-analysis. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2017; 12: 907-22. 2
8. Cazzola M, Hanania NA. The role of combination therapy with corticosteroids and long-acting beta2-agonists in the prevention of exacerbations in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2006; 1(4): 345-54.