Тодор Попов, алерголог
Терминът–компромис
През 1965 година Уилям Брискоу за първи път употребява термина „хронична обструктивна белодробна болест“ (ХОББ) като опит да обедини съществуващите тогава отделни болестни единици понятия „хроничен бронхит“, „астматичен бронхит“ и „емфизем“1. Словосъчетанието и неговото съкращение биват възприети от медицинската общност независимо от споровете за удачността му. В същината на ХОББ е заложено противоречието на припокриващите се в различна степен при отделните пациенти патология на големите дихателни пътища (хроничен бронхит) и промените в алвеолите (емфизем)2. Независимо от очевидната хетерогенност от всякаква гледна точка на сборния термин ХОББ, продължава търсенето на обединяващи отделните компоненти връзки, които да дадат нови диагностични и терапевтични насоки. Съзрял с времето е въпросът за ролята на малките дихателни пътища (МДП) в развитието на ХОББ.
Събиране на доказателства – имунологични изследвания
Директни доказателства за значението на МДП при ХОББ се представят от хисто-патологични изследвания. Джеймс Хог и сътрудници публикуват през 2004 година в New England Journal of Medicine резултатите от анализа на дисекционен материал от 159 пациенти в различни стадии на ХОББ3. Те обръщат специално внимание на малките (<2 мм) дихателни пътища (ДП), в лумена на които се открива натрупване на ексудат и инфилтриране на стените им с възпалителни клетки на вродения и придобит имунитет (неутриофили, макрофаги, CD4 клетки, CD8 клетки, В клетки) с образуване на лимфоидни фоликули. Тези промени се съчетават с промени в структурните елементи на стените на тези ДП (ремоделиране).
През 2016 година излиза обзор на Питър Барнс, посветен основно на имунологичните механизми при ХОББ, засягащи предимно белодробния паренхим и периферните МДП4. Последствията са прогресивно и до голяма степен необратимо ограничаване на въздушния поток. Освен увеличения брой алвеоларни макрофаги и неутрофили, участие в процеса вземат различни подтипове Т-лимфоцити (преобладаващо TC1, ТН1 и ТН17 клетки). Тези клетки, заедно с активираните структурни клетки (включващи епителни, ендотелни клетки и фибробласти), отделят различни медиатори на възпалението, включително цитокини, хемокини, растежни фактори и липидни медиатори. Въпреки че повечето пациенти с ХОББ имат преобладаващо неутрофилно възпаление, някои имат увеличен брой еозинофили, което може да бъде оркестрирано от ТН2 клетки и вродени лимфоидни клетки от тип 2 чрез освобождаване на интерлевкин-33 (IL-33). Оксидативният стрес играе ключова роля в разгръщане на възпалението при ХОББ при пушачи чрез активиране на транскрипционния ядрен фактор κB (NF-κB), нарушаване на антипротеазната защита, увреждане на клетъчната ДНК и съответно клетъчно стареене, създаване на резистентност към кортикостероиди чрез инактивиране на хистон-деацетилаза 2. Ускореното стареене в белите дробове на пациенти с ХОББ се придружава с отделяне на възпалителни протеини от стареещите клетки в белодробния паренхим/ МДП. Напредъкът в развитието на техники за откриване на подходящи за прицелно лечение биомаркери е залог за създаването на персонализирани прецизни лечебни подходи на съответните фено-/ ендотипове на пациенти с ХОББ.
Неинвазивни методи за оценка на малките дихателни пътища
Детайлните морфологични изследвания на МДП се извършват посредством инвазивни или ex-vivo методи. Развитието на неинвазивни методи е безусловно необходимо за диагностициране на специфичната болестна форма на пациентите с ХОББ и за тяхното проследяване във времето. На табл. 1 са представени в синтезиран вид предимствата и недостатъците на прилаганите към 2009 година методи за оценка на МДП според Никола Шикелоне5.
Чрез неинвазивните методи, приложени самостоятелно или комбинирани с други методи, може да се направи индиректна оценка за състоянието/ролята на МДП в болестния процес при ХОББ. Така Роберт РодригезРоазен изследва газовия обмен при 150 пациенти с различна по тежест ХОББ и връзката му с показателите на вентилацията6. Аномалиите в съотношението вентилация /перфузия, установени с техниката за елиминиране на инертни газове, дават основание на изследователите да заключат, че е налице дисбаланс, предимно перфузионна хетерогенност, непропорционално превишаваща ограничението на въздушния поток при пациенти в ранните стадии на ХОББ. Това може да се обясни, ако при ХОББ първоначалните патологични промени са в най-малките ДП, паренхима и белодробните съдове при минимални спирометрични смущения.
Използването на импулс-осцилометрия (impulseoscillometry system, IOS) за установяване на дисфункция на МДП е сравнително лесно и не създава особени трудности на пациентите. Ернесто Крисафули и сътр. използват метода за сравнение на пациенти с дисфункция на МДП и тези с нормална периферна находка по отношение на клиничното протичане на ХОББ. Изводът е, че установената с импулс-осцилометрия дисфункция на МДП се увеличава пропорционално на тежестта на ХОББ7. Проблем на метода са вариабилитета на показателите и субективния елемент при отчитането им.
Възходът на образните техники
Обструкцията на въздушния поток се влияе както от засягане на МДП, така и от емфизематозните изменения на алвеолите. Поставя се въпросът къде е първичният „удар“ на патологичния процес – дали разрушаването на МДП води след себе си деструктивни промени в алвеоларните сакове, или първичното увреждане е в последните. Не е ясно и влиянието на тези компоненти на белодробната периферия върху спада на белодробната функция като функция на времето. Изследователи от 21 центъра в САЩ по проекта COPDGene проследяват 1508 пациента с различни стадии на ХОББ, като всеки пациент е оценяван на 2 пъти през интервал от 5 години по отношение на спада на вентилаторната им функция и чрез образна техника с висока резолюция8. Те използват нов подход, наречен „картографиране на параметричния отговор“ (parametric response mapping, PRM), който сравнява компютърно-томографски образи при вдишване и при издишване. По този начин се оценяват дали е налице „функционална болест на малките дихателните пътища“, от една страна, степента на емфизем, от друга, както и връзката им с намаляването на форсирания експираторен обем за 1 секунда (ФЕО1). Очертава се зависимост между намаляването на ФЕО1 и промените на МДП, която е най-изразена при началните стадии на ХОББ, където скоростта на намаляване на ФЕО1 е най-голяма.
Нов връх във възможностите на образната диагностика, съчетана с други изследвания, е публикуваната през тази година в Lancet Respiratory Medicine работа на международен консорциум от изследователи с водеща роля на Университета на Британска Колумбия9. Проучването е крос-секционно, използва репрезентативна тъкан от бял дроб, получена от пациенти в стадий 1, 2 или 4 на ХОББ и от пушачи с нормална вентилаторна функция. Тъканните проби са обработени с комбинация от техники – хибридизиране на микрокомпютърно-томографски изображения с ултрависока резолюция с прецизно сдвоено хистологично изследване. Този хибриден подход дава възможност за стереометрична оценка на броя и морфологията на терминалните и транзиторни бронхиоли, размера на въздушното пространство в крайните периферни структури и алвеоларната повърхност (Фиг. 1). Този подход позволява да се локализират и оценят количествено и качествено МДП. Полученият краен резултат показва, че засягането на МДП има водеща роля при лека и умерена ХОББ, от което следва, че ранна интервенция за модифициране на болестта е уместна именно при тези пациенти.
Заключение
Вникване в причините за ранната ХОББ и ролята на МДП в развитието ѝ може да доведе до по-чувствителни диагностични стратегии за установяване на субклинично протичане на болестта, както и прилагане на превантивно лечение, което да е прицелено в основните патологични процеси, определящи индивидуалния облик при отделните пациенти.
Литература:
1. Fishman AP. One hundred years of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med, 2005; 171: 941-8.
2. Mitzner W. Emphysema–a disease of small airways or lung parenchyma? N Engl J Med, 2011; 365: 1637-9.
3. Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med, 2004; 350: 264553.
4. Barnes PJ. Inflammatory mechanisms in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol, 2016; 138: 16-27.
5. Scichilone N, Battaglia S, Olivieri D, Bellia V. The role of small airways in monitoring the response to asthma treatment: what is beyond FEV1? Allergy, 2009; 64: 1563-9.
6. Rodriguez-Roisin R, Drakulovic M, Rodriguez DA, et al . Ventilationperfusion imbalance and chronic obstructive pulmonary disease staging severity. J Appl Physiol (1985), 2009; 106: 1902-8.
7. Crisafulli E, Pisi R, Aiello M, et al. Prevalence of Small-Airway Dysfunction among COPD Patients with Different GOLD Stages and Its Role in the Impact of Disease. Respiration, 2017; 93: 32-41.
8. Bhatt SP, Soler X, Wang X, et al. Association between Functional Small Airway Disease and FEV1 Decline in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med, 2016; 194: 178-84.
9. Koo HK, Vasilescu DM, Booth S, et al. Small airways disease in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a cross-sectional study. Lancet Respir Med, 2018; 6: 591-602.