Еозинофилни пневмонии

Еозинофилните пневмонии (ЕП) са разнородна група от нарушения, които се съпътстват от еозинофилни инфилтрации на въздухоносните пътища, алвеолите или интрестициума¹.

ЕП могат да са първични (идиопатични ЕП) или да се проявят вторично, в резултат на употребата на някои лекарства, токсични субстанции, малигнени процеси или гъбични инфекции¹. Могат да се проявят като самостоятелна болест, засягаща само белите дробове, или да има засягане и на други органи и системи, както е синдрома на Churg-Strauss и идиопатичния хипереозинофилен синдром.²

ЕП могат да се проявяват като остра или хронична пневмония или като синдром на Льофлер. В настоящия обзор ще бъдат разгледани само идиопатичните ЕП. Идиопатичната хронична пневмония има постепенно начало и симптомите са с давност над 1 месец. Тя се манифестира с постепенно засилваща се диспнея, кашлица, загуба на тегло, умора, субфебрилитет и нееднородни инфилтрати, предоминиращи в горните лобове и в периферните зони на белите дробове, като е възможно да мигрират. Идиопатичната остра пневмония се развива за по-малко от месец при млади и здрави индивиди, с прогресираща диспнея, треска, болки в гърдите и възможна дихателна недостатъчност. Отключващ момент може да бъде скоро започнало тютюнопушене. Образното изследване показва типичните „ground-glass” засенчвания и въздушни уплътнения, с двустранни плеврални изливи и интерлобуларни задебеления. Често липсва кръвна еозинофилия, но диагнозата се потвърждава от доказването на алвеоларната еозинофилия. Терапията често е кортикостероидно лечение за 2-4 седмици, без рецидив².

Еозинофилни пневмонии с неизвестен причинител (идиопатични):

• Идиопатични еозинофилни пневмонии (ИЕП) със засягане само на белите дробове.
• Обикновена белодробна еозинофилия (ОБЕ) – Синдром на Льофлер*.
• Остра еозинофилна пневмония (ОЕП).
• Хронична еозинофилна пневмония (ХЕП).
• Идиопатична еозинофилна пневмония със засягане и на други органи и системи.
• Churg-Strauss Синдром.
• Идиопатичен хипереозинофилен синдром (лимфоцитарен или миелопролиферативен вариант).

Еозинофилни пневмонии с известен причинител:

• Еозинофилна пневмония, причнинена от паразити.
• Еозинофилна пневмония от други инфекциозни причинители.
• Лекарство- индуцирана еозинофилна пневмония.
• Алергична бронхо-пулмонална аспергилоза и свързани с нея синдроми (включително бронхоцентрична грануломатоза).

Други белодробни синдроми с възможна еозинофилия

• Организираща пневмония, астма, идиопатична белодробна фиброза, лангерхансовоклетъчна хистиоцитоза, злокачествени процеси, саркоидоза, криптогенна организираща пневмония ( КОП)

Eo са предоминиращо тъканни клетки³. Продукцията на техните прекурсори в костния мозък се регулира основно от Т- лимфоцитите, и то Th-2 фенотип. Основният интерлевкин, произвеждан от Т-лимфоцитите е IL-5. Той играе важна роля за узряването и живота на Ео. IL-3 и гранулоцито-макрофареалният колоний стимулиращ фактор (GM-CSF) са също с важна роля. Продукцията на всеки един от тези цитокини се регулира от други цитокини. IL-4, IL-13 и еотаксините също са важни за Ео, както и адхезионните молекули като съдовоклетъчна адхезионна молекула 1 (VCAM-1) и P-selectin. Нещо повече, CCR-3 (C-C chemokine receptor type 3), рецепторът за еотаксини и други хемокини изглежда са най- важните за привличането на Ео към тъканите^4..

Нивото на Ео в периферната кръв е в резултат от баланса между произвеждането им в костния мозък и миграцията на Ео в тъканите. Обикновено те са 3-5 % от белите кръвни телца, в съответствие с абсолютния брой на Ео (АБЕ) от 350 до 500 /µl. Еозинифилията може да бъде лека (АБЕ до 1500/µl), умерена (АБЕ 1500-5000/µl) и тежка ( АБЕ над 5000/µl).^5,6 Понякога броят на тъканните Ео може да е много по-висок, отколкото този в периферната кръв. Затова нивото на Ео в периферната кръв често не корелира с тъканни увреди, свързани с еозинофилия. Белодробната биопсия е най- меродавна за доказване на повишени тъканни Ео, но тя не се използва рутинно за доказване на болести, свързани с еозинофилия. БАЛ (бронхо-алвеоларния лаваж) се използва често за доказване на болести, свързани с еозинофилия, като увеличеният брой на Ео в БАЛ корелира с увеличения брой на Ео в тъканите. Наличието на >2% Ео е абнормно, като често е в резултат на лекарства или паразити, при СПИН или идиопатични еозинофилни пневмонии нивото на Ео може да е >5 %⁷.

Идиопатичните еозинофилни пневмонии се класифицират клинично на 3 вида: Обикновена белодробна еозинофилия (ОБЕ) или синдром на Льофлер, Остра еозинофилна пневмония (ОЕП) и Хронична еозинофилна пневмония (ХЕП) (Табл. 1)¹.

Табл. 1. Идиопатични еозинофилни пневмонии

Идиопатична хронична еозинофилна пневмония (ИХЕП)

Първите случаи на ИХЕП са описани от Кристофоридис и Молнар през 1960 г.¹.

Епидемиология и рискови фактори. По-често се среща в региони с ниска честота на паразитни инфекции като Европа и Северна Америка. Предоминира при жени спрямо мъже в съотношение 2:1. Може да засегне всяка възраст, като средната възраст е 45 години, с пик през четвъртата декада, честота <6% при пациенти под 20 години. Около половината от пациентите имат предистория за атопия. В 2/3 от пациентите с атопия има анамнеза за астма, също може да има анамнеза за лекарствена алергия, носна полипоза, уртикария и/или екзема. Много малък процент от пациентите са с тютюнопушене^1,2.

Клиника. Симптомите имат прогресивен характер, като често диагнозата се слага месеци след първите симптоми. Най-чести симптоми са кашлица (93%), диспнея (92%), фебрилитет (77%), загуба на тегло (75%). Загубата на тегло е с над 10 кг и може да имитира злокачествен процес. Тези симптоми са с давност обикновено повече от месец. Рядко се срещат болки в гръдния кош, артралгии, миалгии. Физикалната находка може да е нормална, но може да има свиркания или пукания. Екстрапулмоналните симптоми са изключително редки. ИХЕП може да отключи Синдром на Churg-Straus или да е част от картината на този синдром^1,2.

Диагноза. Ео в периферната кръв са увеличени в над 90 % от пациентите. При повечето има повишено СУЕ и CRP, IgE е увеличен в 50 до 75% от случаите, но стойностите му са < 2000 kU/L. По-високи стойности може да са вероятни за алергична бронхо-пулмонална аспергилоза. ФИД показва нормални стойности в 1/3 от пациентите, в 1/3- обструктивен синдром и в другата 1/3 – рестриктивен. Дифузионният капацитет е понижен при половината от пациентите. Рентгенологично се наблюдават периферни инфилтрати. На високорезолютивен КТ засенчванията са често билатерални, с предоминиране в горните лобове, със съпътстващи периферни „ground-glass” засенчвания (Фиг. 1). На фона на лечение с кортикостероиди (КС) тези промени търпят обратно развитие. БАЛ находката е характерна и доказателствена с над 25% Ео (между 12% и 95%). Биопсия при ИХЕП не се налага^1,2,8,9.

Фиг. 1. HCRT на пациент с ИХЕП: a) горни лобове, б) долни лобове

Лечение и прогноза. ИХЕП отговаря изключително бързо на КС лечение. Още на втория ден след започване на лечение се наблюдава подобрение в симптомите и изчезване на засенчванията на образното изследване. При половината от пациентите може да настъпи рецидив. При повечето пациенти се изисква дългосрочно лечение с КС (средно 82 седмици). Има случаи и на спонтанно отшумяване. Необходимо е дългосрочно наблюдение на пациентите, заради честите рецидиви^1,2.

Идиопатична остра еозинофилна пневмония (ИОЕП)

Епидемиология и етиология. Идиопатичната остра еозинофилна пневмония за първи път влиза като диагноза в клиничната практика през 1989 г. Тя се среща при напълно здрави млади индивиди, без анамнеза за астма, с предоминиране на мъжки пол (2:1), може да протече с остра дихателна недостатъчност и да се оприличи с ARDS синдром. (виж Табл. 2). Често възниква след започване на тютюнопушене, рязко увеличаване на броя на цигарите или промяна в навиците на пушене. Някои специфични дейности, като експозиция на прах, мотоциклетизъм, строителни дейности у дома, садене на цветя в оранжерия, измиване на корабни танкове с бензин, могат да са отключващ фактор. Случаи на ИОЕП са описани при пожарникарите от Ню Йорк при спасителните операции в Световния търговски център, където те са дишали въздух, замърсен с голямо количество силикати, азбест, горивен прах^1,2.

Клиника. Бързо начало, което прилича на началото на остра бактериална пневмония. Бързо появилата се диспнея е налична в 100% от пациентите. Пациентите имат суха непродуктивна кашлица (80%). Задухът от лек може да прогресира до остра дихателна недостатъчност за часове. Често има втрисане с температура до 38⁰С, а болки в гръдния кош по типа на плеврална се наблюдават в 73% от пациентите. При половината от пациентите може да има миалгия. Тахипнея, тахикардия и крепитации има в 80 % от пациентите. В 20 % може да няма аускултаторна находка. Често тези пациенти попадат в интензивни сектори и белодробна вентилация. Симптомите са често налични до седмица, но при някои може да има и подостър ход – до 1 месец^2,10,11.

Табл. 2. Диагностични критерии за ИХЕП².

Диагноза. От лабораторните изследвания при 100 % от пациентите има хипоксемия. При пациентите с тахипнея се наблюдава респираторна алкалоза. Липсва еозинофилия в периферната кръв за разлика от ХЕП. Може да има повишени нива на IgE. При плеврална пункция пунктатът е ексудат с повишен процент на Ео¹⁰. ФИД показва обструкция на малките дихателни пътища с нисък дифузионен капацитет. Рентгенографски картината на ИОЕП e като на белодробен оток, със значими засенчвания и задебелени интерлобуларни септи (линии на Kerley B) и плеврални изливи. Инфилтратите са дифузни и нямат характерното периферно разположение както при ИХЕП (Фиг. 2 и Фиг. 3).

Фиг. 2. Рентгенологичен образ на ИХЕП¹: дифузни алвеолари инфилтрати с малки изливи.

Фиг.  3. КТ на гръден кош при пациент с ИОЕП; „ground-glass”засенчвания, заделени интерлобуларни септи и двустранни плеврални изливи

БАЛ може да постави диагнозата при тези пациенти и да я отличи от бързо развиваща се дифузна пневмония и ARDS. При пациентите с ИОЕП има повишение на Ео около 37 % до 54 % в БАЛ, докато при пациентите с ARDS има повишение на неутрофилите и ниски Ео. Биопсия не се налага, но ако се направи, се вижда дифузна инфилтрация с Ео на интерстициума и на алвеоларните пространства и картината на дифузна алвеоларна увреда (Фиг. 4)¹.

Фиг. 4. Биопсия на бял дроп на пациент с ИОЕП

За диагнозата на ИОЕП се използват критериите на Phillit (Табл. 3)¹².

Табл. 3.

Лечение и прогноза. Лечението с КС е обикновено между 2-4 седмици¹². Наблюдава се бърз отговор на лечението. След започване на терапията симтомите търпят бързо обратно развитие. Рентгенологичната находка се нормализира в рамките на 1 месец². За разлика от ИХЕП, ИОЕП не рецидивира. Все пак при някои пациенти може да се развие свръхчувствителност към цигарен дим или някои токсини, така че се препоръчва бъдещото им избягване. В литературата са съобщени само няколко случаи на смърт^1,2.

Синдром на Льофлер (СЛ) (Loffler Syndrome или Обикновена белодробна еозинофилия – ОБЕ)

Описан за първи път от Льофлер през 1932 година, този синдром е преходен респираторен синдром, асоцииран с еозинофилия в периферната кръв и нееднородни, често мигриращи инфилтративни засенчвания на рентгеновата снимка¹. Класическят синдром е описан за първи път при инфекция с Аscaris lumbricoides, като тя е най-честата причина за появата му¹³.

Етиология и епидемиология. Най-честа причина за появата му са чревни хелминтиази и тьй като те се срещат най-често при деца, съответно те боледуват по-често от възрастните. И други паразитози или токсини могат да предизвикат появата му. СЛ може също да е индуциран от лекарства, но може да е без първичен причинител, т.е. да е идиопатичен¹³.

Клиника. Често симптоми липсват, физикалната находка е нормална. Понякога може да наподобява астма, с която да се прави диференциална диагноза. Лабораторните изследвания показват умерена еозинофилия (5-20%). В БАЛ може да има еозинофилия, IgE може да е повишен¹³.

Диагноза. Рентгенологично могат да се наблюдават едностранно или двустранно инфилтрати. Повечето пациенти имат засенчвания с големина няколко сантиметра, които да се сливат помежду си. Често тези засенчвания са мигриращи. (Фиг. 5)¹³. БАЛ се налага рядко, но ако се направи, се наблюдава повишен брой на еозинофилите в лаважа. Хистологично се наблюдава еозинофилна инфилтрация на бронхите и блонхиолите. Ако причината е паразитоза, паразитните форми не се намират в белите дробове.

Фиг. 5. Рентегография на 54-годишен мъж с леко засенчване (стрелки) (А) – и миграция на сянката 20 дни по- късно (Б)

Самоограничаващите се инфилтрати и липсата на симптоми го отличава от ИОЕП и ИХЕП. Употребата на КС за лечение почти не се налага¹. Обикновено пациентите са наблюдавани амбулаторно¹³.

Когато към белодробната еозинофилна пневмония се добавят и екстраторакални прояви, се говори за системни еозинофилни болести. Такива са Синдромът на Churg-Strauss и Идиопатичният хипереозинофилен синдром².

Синдром на Churg-Strauss (СЧС) или Васкулит на Churg-Strauss

Алергичен ангиит и грануломатоза са описани за първи път от Churg и Strauss през 1951 г. като некротизиращ васкулит, засягащ малките и средно големите съдове, асоцииран с еозинофилни инфилтрати и грануломи¹⁴. СЧС се характеризира с васкулит на малките съдове, дефиниран като хипереозинофилно грануломатозно възпаление, засягащо респираторния тракт и асоциирано с астма и еозинофилия. СЧС е класифициран заедно с грануломатозата на Вегенер и микроскопичния полиангиит като анти-неутрофилни цитоплазмени антитела (ANCA ) – асоцииран ангиит¹.

Етиология и епидемиология. Причините са неясни. Смята се, че абнормният имунен отговор е пусков момент, но се обсъждат и генетични причини, в съчетание с фактори от околната среда. При някои пациенти синдромът стартира след лечение на астма с левкотриенови антагонисти¹⁶. Този синдром се среща рядко, най-вече между четвъртата и петата декада от живота, без предоминиране на пол.

Клиника. СЧС е много вариабилен синдром. Може да има леки до тежки и полиорганни симптоми, заплашващи живота. Най-често СЧС минава през 3 фази: риносинуит, астма, която прогресивно става кортикостероид-зависима и може да прогресира до фиксирана обструкция на въздухоносните пътища; кръвна и тъканна еозинофилия и поява на васкулит от 3 до 9 години след появата на астмата². Описват се и три стадия на СЧС, всеки с характерни симптоми, но не винаги преминаващ през трите фази. 1) Алергична фаза – изразява се с астма, която се влошава, алергичен ринит (който не е деструктивен за разлика от Вегенеровата грануломатоза), синуит; 2) Еозинофилна фаза - наличие на хипереозинофилия в тъканите и кръвта, които причиняват най-често следните симптоми: загуба на апетит, втрисане, загуба на тегло, кашлица, кореми болки и симптомите на прогресираща астма; 3) Васкулитна фаза – протича с тежък системен васкулит, засягащ сърце, кожа, периферна нервна система, мускули, кости и гастро-интестинален тракт. Може да има и засягане на бъбреците. В зависимост кои органи са по–засегнати от васкулита може да се наблюдават обриви, ставни болки и отоци, симптоми на периферна нервна система, болки в корема, диария, гадене, повръщане, диспнея, хемоптиза, нарушения в сърдената честота, хематурия¹⁵.

Диагноза. Нивата на IgE са повишени и често корелират с активността на болестта. В 40 % от пациентите са повишени ANCA. Клиничната изява има връзка с ANCA. ANCA-позитивните пациенти по-често развиват алвеоларни хеморагии, гломерулонефрит и множествен мононеврит, докато ANCA-негативните пациенти имат по-често сърдечни увреди. ANCA обаче нямат отношение към рецидивите или прогнозата¹⁷. БАЛ типично показва високи нива на еозинофилите. ФИД показват често обструктивен синдром, като при част от пациентите се развива фиксирана бронхообструкция. Рентгенологично често се наблюдават белодробни инфилтрати, които са преходни и несиметрични (Фиг. 6)¹. При 1/3 от пациентите може да има плеврални изливи, а при някои се наблюдават увеличени хилусни лимфни въз­ли¹⁷. Хистологично се наблюдават периваскуларни грануломатозни инфилтрати с еозинофили (Фиг. 7)¹.

Фиг. 6. КТ на гръдна клетка на пациент със СЧС, с инфилтрат в лявата периферна зона¹

Фиг. 7. Хистологичен материал след белодробна биопсия на пациент със СЧС¹

Лечение. Лечението с КС значително променя хода на СЧС. Около 50 % от нелекуваните пациенти умират до 3 месеца след появата на васкулита. При пациенти, лекувани с орални КС, се докладва около 9 години средна преживяемост. Астмата се лекува с инхалаторни КС. Лечението с орални КС, заедно с бронходилататори и инхалаторни КС значимо подобрява белодробната функция и контрола на астмата. Анти-CD 20 моноклонално антитяло rituximab е показало ефект при други ANCA- асоциирани васкулити¹⁸.

Идиопатичният хипереозинофилен синдром се характеризира с еозинофилия в периферната кръв над 1500/ µL за повече от 6 месеца, като липсват паразитни или други причини за вторична еозинофилия, както и симптоми от увредените органи в резултат на хипереозинофилията.

Етиология и епидемиология. ИХС се развива най-често между 30 и 40-годишна възраст, като предоминира мъжки пол спрямо женски в съотношение 7:1. Причините при повечето пациенти остават неизвестни, все пак могат да се посочат 2 варианта за ИХС: миелопролиферативен вариант, при който пациентите имат делеция на хромозома 4q12, с постоянно активиран протеин за синтез на тирозинкиназа (Fip1L1-PDRGF); и лимфоцитен вариант, при който има свръхпродукция на еозинофили в резултат на активираните Т-клетки с инфилтрат в лявата периферна зона¹.

Клинична картина. Чести симптоми са умора, нощно изпотяване, анорексия, загуба на тегло, пруритус, кашлица и втрисане. Засягането на сърцето (с ендокардиална фиброза, рестриктивна кардиомиопатия, сърдечна недостатъчност, клапни увреди и мурална тромбоза) са най- честите усложнения на ИХС и честа причина за смърт. При 40 % от пациентите има белодробно засягане с хронична кашлица, често засилваща се през нощта. Пациентите могат да имат бронхиална хиперреактивност или астма. Дългогодишният ИХС може да доведе и до белодробна фиброза¹. Тромбоемболия (по-често артериална, отколкото венозна) може да се наблюдава при 2/3 от пациентите. Миелопролиферативният вариант се среща по правило при мъже и много наподобява на хроничния миелопролиферативен синдром (хепатомегалия, спленомегалия, анемия, тромбоцитемия, повишени нива на витамин В₁₂ и левкоцитна алкална фосфатаза, както и циркулиращи множество лимфоцитни прекурсори).² Лимфоцитният вариант е по-често представен с кожни прояви, като сърбеж, екзема, уртикария или ангиоедема. Често са засегнати белите дробове и гастро-интестиналния тракт. При тези пациенти има опасност от прогресия към Т-клетъчни лимфоми¹.

Диагноза. Лабораторните изследвания показват значителна еозинофилия, между 30-70%, като общият брой на белите кръвни клетки надхвърля 10 000/ µL. Пациентите с миелопролиферативния вариант имат повишен витамин В₁₂, триптаза, анемия, тромбоцитопения. БАЛ е показателен с еозинофилия над 73%. На образно изследване може да се видят „ground glass” засенчвания основно в периферията, понякога плеврални изливи, лимфаденопатия¹.

Лечение. То се провежда според етиологията. Миело­пролиферативният вариант отговаря много добре на тирозин-киназни инхибитори като imatinib. Тези пациенти, които са с лимфоцитния вариант на синдрома, а също и органни увреди, застрашаващи живота, се лекуват с КС. С успех са използвани и busulfan, hidroxyurea, cyclophoasphamide, azathioprine, interferon-a, cyclosporine-A, etoposide. Задължителна е консултацията с хематолог и онколог¹.

Анамнезата и физикалният преглед на пациента остават най-важни за определяне на причината за появата на еозинофилните пневмонии. Анамнеза за пътуване в някои тропически страни, отглеждане на котка, куче, е важна за изключване на паразитно-причинени пневмонии, протичащи с еозинофилия. Наличие на еозинофилия в периферната кръв е характерно за ИХЕП, Синдром на Льофлер, идиопатичен хипереозинофилен синдром, гъбични инфекции, докато при ОЕП обикновено броят на еозинофилите в кръвта е нормален. При всички има повишен брой еозинофили в тъканите (респ. белите дробове), което прави БАЛ доказателствен при тези диагнози (наличието на еозинофилия над 20 % ). КС са на избор при повечето идиопатични еозинофилни болести, но те могат да влошат паразитни и гъбични инфекции, затова изследването за такива е препоръчително. Изследването на фецес за паразити също е показано. Повишените нива на IgE не е специфичен белег. Наличието на ANCA може да е в подкрепа на СЧС. Благоприятното повлияване с КС е в подкрепа на ИОЕП и ИХЕП. Желателно е дългосрочното проследяване на пациентите с идиопатични еозинофилни пневмонии.

_____

*Синдромът на Льофлер може да е идиопатичен, но може да е и с известен причинител

Литература:

1. Nitin Y, Bhatt M.D., James N, Allen M.D – Update on eosinophyllic lung Disease, Semin Resp Crit Care Med , 2012; 33(5):555-571
2. Cottin V, idiopathic eosinophylic pneumonia ERS Monograph, 2011;54:118-139
3. Blanchard C, Rothenberg ME, Biology of eosinophyl. Adv Immunol 2009;101:81-121
4. Ponath PD, Qin S, Post TW et al., Molecular clonning and characterisationof a human eotaxin receptor expressed selectivellyon eosinophils. J Exp Med 1996; 183(6)2437-2448
5. Gotib J. WHO-defined eosinophylic disorders: 2011 Am J Hematol 2011;86 (8)677-688
6. Simon D, Simon HU. Eosinophyllic disorders J Allergy Clin Immunol 2007;119(6)1291-1300
7. Allen JN Davis WB, Pacht ER. Diagnostic significance of increased broncho-alveolar lavage fluid eosinophils. Am Rev Resp Diseases 1990; 142(3)642-647
8. Marchand E, Reyaud-Gaubert M, Lauque D, Dirieu J, Tonnel AB. Cordier JF Idiopatic chronic eosinophyllic pneumonia. A clinical and follw up study of 62 cases. Medicine ( Baltimore)1998;77 (%)299-312
9. Jederlinic PJ,Sicillian L, Gaensler EA Chronic eosinophyllic pneumonia. Medicine ( Balitimore) 1998;67 (#) 154-162
10. Pope- Haman AL, Davis WB, Allen ED, Christoforidis AJ, Allen JN. Acuteeosinophyllic pneumonia Medicine ( Baltimore)1996;75 (6)334-342
11. Allen Jn, Pacht ER, Gadek JE, Davis WB Acute eosinophyllic pneumonia as a reversible cause of noninfectious respiratory failure N Engl J Med 1989;321 (9) 569-574
12. Chin KR, Kyung HM, Nam YY, Ji EL< na RL, Man PC and Kyeongman J. Clical characteristics and corticosteroid treatment of acute eosinophyllic pneumonia, Eur Resp J 2013, 41:402-409
13. Girish DS, Sharma MD,Loffler Syndrome, 2012, Apr, Medscape reference Drugs, Diesease&Procedures
14. Churg J, Strauss L, Allergic granulomatosis, allergic angiitis and periarteriitis nodosa Am J Pathol 1951; 27 (2)277-301
15. Mayo Clinic Staff, Churg- Strauss Syndrome, Jully 2013, Original Article No DS00855
16. Wechsler ME, GarpestadE, Flier SR et al, Pulmonary infiltrates, eosinophyllia, and cardiomyopathyfollowing corticosteroid withdrawal in patients with asthma receiving zafirlucast. JAMA1998;279(6)455-457
17. Sable-Fourtassou R, CohenP, mahr A et al, French vasculitis Study group. Antineutrophyl cytoplasmic antibodies and leucitriene receptor antagonists Ann Intern Med 2005;143(9) 632-638

18. Cartin-ceba R, Keogh KA, Specks U, Sethi S,fervenza FC.Rituximab for the treatment of Churg Strauss Syndrome with renal involvment Nephrol Dial Transplant 2011;26 (9)2865-2871