Еозинофилна грануломатоза с полиангиит (Churg-Strauss синдром) – къде се намираме сега?

Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (formerly Churg–Strauss syndrome): where are we now?

Matthieu Groh, Pagnoux C, Guillevin L

Eur Respir J 2015; 46: 1255–1258

Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg–Strauss) (EGPA)

Consensus Task Force recommendations for evaluation and management

Matthieu Groh , Pagnoux C, Baldini C et al.

European Journal of Internal Medicine 26 (2015) 545–553

Васкулити, асоциирани с антинеутрофилно цитоплазматично антитяло – (ААВ), класифицирани още като засягащи малките съдове васкулити, включват грануломатоза с полиангиит (грануломатоза на Вегенер), микроскопски полиангиит (МПА) и еозинофилна грануломатоза с полиангиит (ЕГПА) или синдром на Churg–Strauss. Въпреки че притежават много общи характеристики, ЕГПА се различава от останалите видове поради асоциираното ù протичане с астма, периферна и тъканна еозинофилия. При 30-70% от случаите с ЕГПА се установява наличието на антинеутрофилни цитоплазматични антитела (АНЦА), но по правило в много по-редки случаи в сравнение с останалите ААВ. Поставянето на диагнозата синдром на Churg– Strauss се затруднява допълнително от сходните характеристики на заболяването с хипереозинофилните синдроми (ХЕС)².

През последните десетилетия се отбелязва съществен прогрес в познанията в областта на патофизиологията и лечението на ААВ. Докато преди появата на глюкокортикоидната и имуносупресивната терапия преживяемостта е била изключително ниска (20% за 2 години), то в днешни дни достига до 80% за 5 години. През 2009 г. EULAR (European League Against Rheumatism) публикуват препоръки за терапията на ААВ, но тъй като честотата на ЕГПА е ниска (7–13 случая на 1 000 000 жители) в сравнение с останалите васкулити, засягащи малките и средните съдове, то тези препоръки се отнасят по-скоро само за ГПА и МПА. Все още клиничните проучвания сред болните с ЕГПА са твърде малко, което затруднява диагностичния и терапевтичния подход.

Ето защо, поради  нарастващите нужди в тази област, Европейското респираторно дружество съвместно с Асоциацията за развитие на вътрешната медицина (Foundation fort he Development of Internal Medicine in Europe) се заемат със специалната задача да формират препоръки в дефиницията, диагнозата и лечението на ЕГПА. За тази цел са организирани няколко срещи в периода между 2009 и 2013 г., в които вземат участие 23-ма специалисти от различни области на медицината (пулмолози, интернисти, нефролози,ревматолози, патолог и алерголог) от 5 европейски страни, САЩ и Канада.

Работната група използва всички налични обзори по темата, както и научно базираните клинични доказателства до този момент и, разбира се, своя собствен опит, за да създадат 22 отделни препоръки. Основните насоки ще бъдат споменати по-долу в текста.

1. Диагностичен подход при ЕГПА

ЕГПА е рядко заболяване, но сравнително често срещано сред болните с астма. Въпреки това в болшинството от случаи остава неразпознато. Когато клиничната изява на заболяването включва астма, еозинофилия, белодробни инфилтрати и засягане на синусите, както и наличието на извънбелодробни васкулитни прояви (пурпура) и е налична хистологична верификация на измененията, тогава диагнозата ЕГПА се поставя с лекота. В останалите случаи, преди изявата на васкулит и/или астма, ЕГПА може да  наподоби еозинофилна астма, еозинофилна пневмония и др., което налага изработването на индивидуален, стъпков диагностичен подход.

На първо място е необходимо задълбочено изследване на възможните причини за хипереозинофилия (ХЕ). Някой от тях са фамилна ХЕ, лекарствено индуцирана ХЕ, токсокариаза и инфекция с Strongyloides stercoralis. Винаги трябва да бъдат взимани предвид и други хелминтни инфекциии според населената географска ширина, хигиенните и диетичните особености на страната. Други диагностични тестове включват скрининг за HIV–инфекция, наличие на специфични антитела срещу Aspergillus, скрининг за паранеопластична хипереозинофилия (белодробен карцином, Хочкинов и Нехочкинов Т- клетъчен лимфом). Наличието  на хепато- и спленомегалия, анемия и липсата на отговор към КС–терапия са суспектни за клонална (неопластична) ХЕ. В диференциално-диагностичния план се включва и идиопатичната хронична хипереозинофилна пневмония, тъй като и двете заболявания могат да започнат с хроничен синуит, белодробни инфилтрати и периферна еозинофилия.

Все още липсват ясни диагностични критерии за ЕГПА. Това налага извършването на специализирани тес­тове, които да потвърдят диагнозата. С голяма диагностична стойност е наличието на характерните васкулитни изменения при вземането на биопсичен материал от суспектна за изменения тъкан. Най-често това е кожна или мускулна биопсия и по-рядко тъканна проба от ендокард, бъбреци и ГИТ – тракт. Разбира се, задължително е изследването за наличие на АНЦА. При доказването им диагнозата ЕГПА е силно подозирана, но липсата им не я отхвърля. Трябва да бъде отбелязано, че около 50 % от случаите на синдром на Churg- Strauss са позитивни за p–АНЦА (перинуклеарни – АНЦА или миелопероксидазна (MPO – АНЦА)). Докато откриването на c–АНЦА (цитоплазматични – АНЦА или PR3 – АНЦА (антипротеиназа – АНЦА)) е нехаректерно и диагнозата трябва да бъде преразгледана.

2. Не съществува надежден биомаркер, който да измерва активността на ЕГПА.

3. След поставяне на диагнозата ЕГПА е необходима оценка на вероятните органни засягания – белодробно, бъбречно, сърдечно, ГИТ и/или нервно засягане.

Бронхиалната астма е налична почти винаги при появата на ЕГПА, а в някой случаи тя последва първоначална васкулитна изява. Следователно е необходимо рутинното провеждане на рентгенография  и/или КТ на гръден кош и спирометрия. Наличието на бъбречно, сърдечно и/или ГИТ-засягане се свързва с неблагоприятна прогноза и налага стартирането на имуносупресивна терапия. Сърдечното засягане е водеща причина за смъртност сред пациентите с ЕГПА. Поради този факт се препоръчва рутинна оценка чрез провеждането на рентгенография на гръден кош, ехокардиография, ЕКГ, изследване на тропонин I и NT-pro BNP. Новите образни методи за изследване на сърцето са с по-добра чувствителност. Такива са MRI и ПЕТ-скенирането, но данните, получени от тях, са все още с неясна клинична значимост. ГИТ-засягане и по-специално исхемичната болест се асоциира също с лоша прогноза. Пациентите с абдоминална болка, гадене, повръщане, мелена и/или хематемеза са показани за извършването на радиографска и/или ендоскопска оценка. Провеждането на бъбречни функционални тес­тове и уринен анализ трябва да бъдат извършени при първа изява на болестта, както и рутинна оценка при проследяването ù. Електромиографско изследване е необходимо при наличие на симптоми като миалгия и полиневропатия.

4. Дефиниция за ремисия на ЕГПА.

ЕГПА е в ремисия, когато липсват клинични системни прояви на заболяването (изключвайки астма и уши–нос–гърло (УНГ) засягане). Бронхиалната астма и УНГ-манифестациите не са израз на васкулитно засягане, както и техният ход не се повлиява от  различна от глюкокортикостероидната (ГКС) имуносупресивна терапия. Според експертите тези характерни изяви на болестта трябва да бъдат оценявани самостоятелно. Идеалната дефиниция за ремисия би била липсата на клинични симптоми и биологични отклонения при пациенти, които се прекратили ГКС- прием  и друга имуносупресивна терапия. Тъй като подобен изход при ЕГПА е малко вероятен, повечето членове на комисията приемат за допустимо приложението и при ремисия на минимална поддържаща дневна доза ГКС от порядъка на 7.5мг/дн.

5. Дефиниция за релапс на  ЕГПА  – поява на нови  или влошаване на стари клинични изяви ( изключвайки астма и УНГ- засягане), изискващи промяна в редовната терапията или покачване на поддържащата доза.

Екзацербацията на астма или синузит не се отчита като релапс на заболяването, но въпреки това се препоръчва започването на терапия за овладяване на състоянието.

6. ГКС са средството на избор за постигане на ремисия.

ГКС са крайъгълният камък в терапията на ЕГПА. При животозастрашаващи органни засягания препоръките са за провеждане на пулс терапия в дози – 7.5-15 мг/кг/дн. При въвеждаща терапия дозировките са от порядъка на 1 мг/кг/дн за 2-3 седмици с последваща постепенна редукция (в най-добрия случай до 0.3 мг/кг/дн след 3 месечен период  и 0.15 мг/кг/дн след 6 месеца) до достигане на минимална ефективна доза или прекратяване на терапията, когато е възможно. Поддържащата доза трябва да бъде адаптирана според индивидуалните нужди, чрез която да се постигне превенция на системните изяви на ЕГПА и добър контрол на астмата. Оптималната дозировка би трябвало да бъде под 7.5 мг/дн, за да бъдат предотвратени неблагоприятните странични реакции вследствие на продължителната ГКС употреба. В болшинството от случаи тази цел е недостижима и необходимата дневна дозировка е около 12.5 мг, което налага използването и на ГКС заменящи терапии.

7. При наличие на животозастрашаващо и/или органно засягане (сърдечно засягане, алвеоларна хеморагия, фулминантен мононеврит мултиплекс) се препоръчва индуциращ ремисия режим на терапия с комбинираното приложение на ГКС и друг имуносупресант (например циклофосфамид).

Приложението на циклофосфамид е с еквивалентна ефективност, както при ежедневното му приложението (2мг/кг/дн), така и при интравенозни пулсови терапии. При пулсовия режим първите три инфузии (15 мг/кг/дн) се прилагат на всеки две седмици с максимална доза на инфузия 1.2 г. Следващите пулсови терапии – 3-6 могат да бъдат аплицирани на 3 седмици. Смята се, че пулсовото приложение е свързано с повече релапси, но редуцира дългосрочната болестност и смъртност. При приложението на този медикамент се изисква стриктно проследяване на възможните токсични прояви. Трябва да бъде провеждана и профилактика на гонадната токсичност с гонадотропни релизинг–аналогови хормони, както и превенция относно възникването на пневмоцистна пневмония с co-trimoxazole (400 мг/дн).

8. Поддържаща терапия (с azathioprine или metho­trexate) се препоръчва при пациенти с живтозастрашаващо и/или органно засягане след индуциращия ремисия режим.

Според проспективни проучвания  след приложението на индуциращ ремисия режим преживяемостта се равнява на 97 % и 92 % съответно при 5 и 8 годишно проследяване. Но процентът на релапсите също остава висок – от 73.8%  до 85.7%. Това предполага, че както при останалите ААВ, при ЕГПА е необходима също поддържаща терапия. Тя може да стартира 2-3 седмици след последния пулс с циклофосфамид или няколко дни след перорално приетата доза. Медикаментите на избор са azathioprine в доза 2мг/кг/дн и methotrexate – 10/30 мг/седмично със суб­ституиране на фолиевите нужди.  Оптималната продължителност на поддържащата терапия е неясна, но се препоръчва 18-24 месечни курсове.

9. Самостоятелното лечение с ГКС се препоръчва за болни без животозастрашаващо и/или органно засягане. При определена група пациенти, при които не може да бъде достигната поддържаща дневна доза <7,5 мг след 3-4 месечна терапия се допуска допълнителна имуносупресивна терапия.

10. Плазмареферазата е неефективна при ЕГПА, но е показана при определени случаи с наличие на АНЦА, бързо прогресиращ гломерулонефрит или пулмо-ренален синдром.

11. Rituximab влиза в приложение при определена група пациенти с наличие на АНЦА, бъбречно засягане или липса на ефект от останалите възможни терапевтични схеми.

Rituximab е одобрен за индуциращ ремисия медикамент при ГПА и МПА, отчитайки ефект и като поддържащ медикамент. Въпреки че все още не е лицензиран за употреба при ЕГПА, работната група смята, че е показан при определени случаи като АНЦА-позитивни пациенти с бъбречно засягане или липса на ефект от друга терапия. Rituximab може да бъде използван, когато друг вид цитотоксичен медикамент е противопоказан за приложение или употребата му е нежелана (например, за да се предотврати гонадна цитотоксичност сред млади пациенти).

12. Интерферон-α може да бъде прилаган като втора или трета линия терапия сред определена група пациенти.

Интерферон-α демонстрира добър, но транзиторен ефект. Също така употребата му е свързана със значителен брой странични реакции. Тези факти правят неприемливо приложението му като първо средство на избор.

13. Левкотриеновите рецепторни антагонисти също могат да бъдат използвани при лечението на ЕГПА.

14. Приложението на живи ваксини при пациенти с ЕГПА е контраиндицирано при прием на имуносупресираща терапия и/или по-висока от 20мг/дн ГКС-доза. Докато употребата на инактивирани ваксини, както и на противогрипна и антипневмококова, трябва да бъде насърчавано.

15. Други препоръки на работната група са свързани с развитието на центрове за обучение, провеждането на физиотерапия при наличие на периферна нервна увреда и моторен дефицит, избягване на тютюнопушенето и други дразнители. При тромбоемболичен инцидент (ДВТ и/или белодробна емболия) се препоръчва терапия идентична със световните стандарти при тези състояния. Липсват данни относно необходимостта от продължително антикоагулантно лечение при наличие на активност на основното заболяване.

Тези препоръки не трябва да бъдат смятани като дефинитивен наръчник за диагноза и лечение на ЕГПА, а по-скоро като консенсусни твърдения, които да подпомогнат работата на клинициста и да насърчат научната работа в необходимите насоки. Например едно от бъдещите обещаващи средства за лечение на ЕГПА е меполизумаб ( моноклонално IL-5 антитяло), но все още се изчакват крайните резултати от проведените до момента интернационални рандомизирани плацебо-контролирани проучвания.

Въпреки многото съществуващи неясноти при синдрома на Churg – Strauss, не бива да бъде пренебрегван и значителния напредък в разбирането му през последните десетилетия. Не трябва да спира и работата в областта за ефективното лечение на това комплексно заболяване.