Ендобронхиалната дисплазия при бронхоскопирани пациенти

Резюме

Ендобронхиалната дисплазия е проблемно състояние в бронхология­та погледнато най-малко от две страни. Първата е, че не е съвсем ясно развитието  на тези изменения във времето, а втората – че няма единен подход към дисплазиите също във времето.

Цел. В рамките на проучване на извършените автофлуоресцентни бронхоскопии в клиника по пулмология да се определи  подхода при диагностициране и лечение на ендобронхиалните дисплазии.

Материал и методи. В проучването са включени 303 бронхоскопирани пациенти чрез светлинна бронхоскопия (СБС) и автофлуоресцентна бронхоскопия (АФБ). Информацията беше взета (се взе) от болничната информационна система. Данните бяха въведени като 32 параметъра във файл тип Excel. Използван беше статистически софтуеар SPSS за MacBook Pro.

Резултати. Случаите с дисплазии са 59 (19.5%), от тях  с тежки дисплазии 5 (1.7%). Чувствителноста на СБС за откриване на тези лезии е 45.36%, а специфичността – 88.0%. При АФБ чуствителността е 48.81%, а специфичността – 86.96%. При 35 пациенти в епикризите е отразено, че те ще бъдат проследени ендоскопски. От тях делът на  дисплазиите е 48.6% (17 пациенти), като с тежка дисплазия са 3 (8.6%). Има несъответствие с 42 пациенти, което е 71% . Причината за това е, че не се обръща достатъчно внимание на хистологичния резултат „дисплазия”.

Заключение. Повече от половината пациенти с дисплазии не са определени за проследяване и не са проследени. АФБ има по-добри възможности за диагностициране на преканцерозните лезии. Има насоченост към пациентите с този тип изменения, но няма систематизиран подход.

Ключови думи: светлинна бронхоскопия,  автофлуоресцентна бронхоскопия, ендобронхоиална дисплазия

Endobronchial dysplasia in patients underwent bronchoscopy

V.Andreev¹,  N.Yanev¹,  S.Stanimirov¹, T .Veselinova ²,  I.Ivanov ²,  S.Popovska ²,  P.Hristova³

¹Pulmonary Clinic, University Hospital – Pleven, ²Department of pathological anatomy, ³Department of social and health sciences, Medical University

Abstract

Endobronchial dysplasia is problematic condition in bronchology actually in two aspects. The first one is unclear performance of the lesions during long time and the second – it is not clear our attitude toward dysplasia with time.

Aim. In the frame of the study of already done autofluorescence bronchoscopies at Pulmonary clinic to analyse the approach in diagnose and treatment of endobronchial dysplasias.

Material and methods.  In the study are included 303 patients underwent bronchoscopy by WLB and AFB mode. The data were taken from hospital intranet system. They were filled in as 32 parameters in Excel file. The statistical softwere SPSS and MacBookPro laptop were used.

Results. The cases with dysplasia are 59 (19.5%) and these with severe displasia – 5 (1.7%). In the group of patients who have to be followed up for premalignant lesions they are  17 (48.6%) and with severe dysplasia – 3 (8.6%). The sensitivity of WLB for these lesions is 45.36% and specificity – 88%. For AFB sensitivity is 48.81% and specificity – 86.96%. Among the follow up group of 35 patients the value of dysplasias is 48.6% or 17 patients. There is a discordance with 42 patients which is 71%.This is because there is no sufficient attention towards histological result dysplasia.

Conclusion. More than  50% of patients with dysplasias are not designated for follow up and they were not followed up . AFB has more possibility to diagnose precancerous lesions. There is a good approach towards this group of patients but not systematic one.

Key words: white light bronchoscopy, autofluorescence  bronchoscopy, endobronchial dysplasia

Ендобронхиалната дисплазия (ЕБД) е преканцерозно състояние с неясна  прогресия и все още неопределен алгоритъм за бронхоскопско проследяване. То се характеризира с  увеличен брой слоеве от епителни клетки, неправилно подредени клетки от базалната мембрана до повърхността, загуба на полярност , клетъчен и ядрен плеоморфизъм, увеличено ядрено-цитоплазматично отношение, ядрен хиперхроматизъм и увеличена митотична активност. Степените на ендобронхиалната дисплазия са  лека , умерена и тежка².

В Клиниката по белодробни болести на УМБАЛ – Плевен е проведено проучване с цел да се анализира и определи подхода при диагностиката, проследяването и лечението на ендобронхиалните дисплазии, установени чрез светлинна бронхоскопия (СБС) и автофлуоресцентна бронхоскопия (АФБ).

Обобщени са  данни от 303 флексибилни бронхоскопии за период от 19 месеца. Всички пациенти са били хоспитализирани и са подписали информирано съгласие за бронхоскопия. Използвани са клиничните данни и резултатите от проведените изследвания  от болничната информационна система, систематизирани в програма Excel и обработени статистически чрез програма SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) и Mac Book Pro.

Преди бронхоскопията са направени задължителни изследвания – образни (торакална рентгенография или компютърна аксиална томография), хематологични (кръвна картина, биохимия и коагулационен статус), електрокардиограма и кислородна сатурация (при необходимост кръвно-газов анализ). Четири часа преди изследването е бил спрян приема на храна, течности и перорални медикаменти.

Бронхоскопското изследване е извършено в бронхо­ло­гич­ния кабинет на клиниката с видеобронхоскоп Olympus EVIS LUCERA CV 260SL с фотопринтер за документиране на установените ендоскопски лезии. Обща анестезия е приложена при по-малко от 3% от пациентите. Останалите ФБС са извършени под локална анестезия с Lidocaine 2 % разтвор, поставен първоначално в носните ходове със спринцовка, след това последователно през носния ход върху ларинкса и в трахеобронхиалното дърво до общо количество не повече от 400 mg.  По време на процедурата е използван пулс-оксиметър за мониториране на сърдечната честота и сатурацията на кислорода. При необходимост изследването е провеждано през кислородна маска.

Интубацията с бронхоскопа е извършена трансназално при всички пациенти. Първоначално е извършен оглед в режим на СБС, след това е включен режим АФБ и са отбелязани установените лигавични изменения. Бронхите двустранно са огледани до сегментно ниво. Извършени са биопсични процедури на установените лезии – щипкова, катетър и четкова биопсия. При 5 пациенти е използвана термощипкова биопсия и ендобронхиална електрокоагулация с палиативна или лечебна цел. Биопсичният материал за хистология е поставен във формалин 10% и е транспортиран  в същия ден до Катедрата по патологоанатомия на УМБАЛ – Плевен, където е било извършвано изследването. Материалите от катетъра и четката са фиксирани на предметни стъкла в 90 % спирт и са изследвани в Цитологична лаборатория на същата катедра.

След приключване на бронхоскопското изследване пациентите са наблюдавани в постоперативна зала и 2 часа не са приемали храна и течности.

Ендобронхиалните изменения са разпределени в четири степени , поотделно за  СБС и АФБ, както са представени на табл. 1. 

Табл. 1. Ендобронхиални изменения при СБС и АФБ, наблюдавани с видеобронхоскоп Olympus EVIS LUCERA CV 260SL

Резултатите от ендобронхиалните изменения, наблюдавани при бронхоскопия, са съпоставени с хистологичните резултати  от ендобронхиалните биопсии.  За да се определи какви са възможностите на двата режима на изследване за диагностициране на дисплазия се избраха три варианта на групиране на резултатите.

• При първия се прие, че 1. и 2. степен на ендобронхиални изменения са негативни резултати. Съответно само възпалението и хиперплазията са негативни резултати от биопсичните изследвания. При това разпределение се очаква да бъдат най-добре откривани  премалигнени и малигнени лезии.
• При втория се прие, че 1. и 2. степен на ендобронхиални изменения са негативни резултати. Съответно  възпалението, хиперплазията, леката, умерена и тежка дисплазия са негативни резултати, а carcinoma in situ, микроинвазивния карцином и карцинома са положителни резултати. При това разпределение се очаква най-добре да бъдат диагностицирани малигнените лезии.
• При третия вариант се прие, че при извършване на СБС и АФБ наличието на изменения тип 1 и 4 съответстват на нормална лигавица и на явен тумор и при тях не се очаква да се открие дисплазия, както е при междинните изменения от тип 2 и 3.  Тук ендобронхиални изменения тип 2 и 3 се приемат за положителен резултат . Съответно  леката, умерената и тежката дисплазия се приемат за положителен биопсичен резултат. Всички останали резултати се приемат за отрицателни по отношение на диагностицирането на дисплазията. При това разпределение се очаква да се определят възможностите за диагностициране на дисплазии.

Резултатите от хистологичните изследвания, представени на таблица 2, показват, че при 71 (23.4%) болни  от общо 303 изследвани липсват хистологични резултати. На тях са извършвани биопсии само за цитологично изследване. При останалите 232 резултатите са разпределени в 9 варианта. С окончателна диагноза белодробен карцином са 113 (37.3%), 3 – с карцином in situ (1%), 5 – с тежка дисплазия (1.7%), 14 – с умерена (4.6%) и 40 – с лека (13.2%). Общо 59 (19.5%) от всички изследвани болни са с различна степен на дисплазия.

Табл. 2. Хистологични измения при  изследваните пациенти.

При анализа на епикризите  се установи, че 35 пациенти (11.6%) са определени за проследяване поради наличие на ендобронхиални изменения, различни от карцином, но не са обяснени точните критерии за това (табл. 3). Само 7 (20%) от тези пациенти са с лека дисплазия,  7 (20%) са с умерена и 3 (8.6%) с тежка  или общо 17 (48.6%) от всички за проследяване  пациенти. От общо 59 пациенти с дисплазия са определени за проследяване в епикризите само 17 или 29%.

Табл. 3. Хистологични изменения при пациентите, определени за проследяване

Делът на дисплазиите от всички получени хистологични резултати е 19.5% (59 пациенти). Докато сред предвидените за проследяване 35 пациенти този дял е значително по-голям – 48.6%.

На фигури 1 и 3 са представени ендобронхиални изменения от АФБ, а  съответните им хистологични резултати (тежка и умерена дисплазия) са представени на фигури 2 и 4.

Фиг. 1. АФБ – ясни граници и пурпурно оцветяване , лигавица суспектна за лезия. Тежка дисплазия при хистологичното изследване

Фиг. 2. HE, 100X. Тежка дисплазия. Ендобронхиална биопсия

Фиг. 3. АФБ – тъмно зелено до пурпурно оцветяване, лигавицата е абнормна, но не суспектна за лезия. Умерено тежка дисплазия при хистологичното изследване

Фиг. 4. НЕ, 100Х . Умерена дисплазия на бронхиалната лигавица. Ендобронхиална биопсия

При 31 пациенти са били проведени и в миналото бронхоскопии. Техният дял е  88.6% от определените за проследяване 35 болни. За сравнение, от останалите 268 изследвани само при 2 (5.3%) са били извършвани бронхоскопии в миналото. Това показва „засиления интерес” към пациентите, определени за проследяване.

Тридесет от пациентите са пушачи (85.7%), средно с  37.4 пакет-години.

На таблица 4 са представени получените резултати от хистологичните изследвания, съпоставени с ендобронхиалните изменения при СБС.

Табл. 4. Резултати от СБС

На таблица 5 са представени получените резултати от хистологичните изследвания, съпоставени с ендобронхиалните изменения при АФБ.

Табл. 5. Резултати от хистологичните изследвания съпоставени с ендобронхиалните изменения при АФБ

На таблица 6 са представени трите варианта на разпределение на диагностичните възможности на двата режима на изследване.

Табл. 6.  Диагностични възможности  на СБС и АФБ при трите варианта на разпределение на резултатите

Прави впечатление, че резултатите с двата режима на изследване са доста близки. Най-голяма чувствителност има при приемане на отрицателен резултат възпаление, хиперплазия и всички видове дисплазии (>94%). В този смисъл и двата режима на изследване много добре диагностицират ендобронхиалния карцином. Специфичността, разбира се, е най-ниска (52.83-55.56%). По този начин не може добре да се разграничат малигнените от премалигнените изменения. По-добро диференциране на премалигнените изменения се постига при първия вариант, където имаме приемлива чувствителност (около 80%) и много добра положителна предсказваща стойност (над 88%). АФБ по-добре открива премалигнените изменения от СБС ( 48.81% ), но чувствителността е доста ниска . За сметка на това специфичността е над 86%. Ако трябва да отбележим някакво предимство на АФБ пред СБС, то е в способността  по-добре да диагностицира премалигнените ендобронхиални лезии.

По принцип чувствителността на теста трябва да се увеличава за сметка на по-ниска специфичност , когато определянето на положителен резултат има решаващи последици за болния, но с възможност за лечение , както в случая – вероятност от премалигнено заболяване. Най-честият клиничен проблем е да бъде ли включено в диагностичната схема едно състояние, което само се подозира , но липсват достатъчно данни да бъде отхвърлено. Потвърждаването на една лекарска хипотеза се подпомага от изследвания с висока положителна предсказваща стойност , докато отхвърлянето на хипотезата се подкрепя от висока отрицателна предсказваща стойност.

Етиопатогенезата и еволюцията на ендобронхиалната дисплазия не са свсем ясни. Резултатите от различни проучвания върху преканцерозните лезии са противоречиви. Няма добре обосновано поведение по отношение на методите за диагноза и проследяването на тези изменения.

Ендобронхиалната дисплазия е по-честа при пациенти, имащи други неоплазми, а тютюнопушенето е отново основен рисков фактор. Bota et al. предлагат нискостепенната дисплазия да се проследява на 2 години с АФБ, а високостепенната трябва да се третира ендобронхиално, ако персистира повече от 3 месеца¹.

Други автори считат, че не трябва да се пренебрегва рискът от развитие на малигнени изменения при нискостепенната дисплазия². Breuer et al. намират в 9% до 32% от изследваните случаи с тежка дисплазия развитие на carcinoma in situ или плоскоклетъчен карцином (CIS/SCC). Вероятно на този късен етап на  канцерогенезата в бронхиалната лигавица се намират малигнени клонове, съдържащи се във всеки от участъците с тежка дисплазия. Промените на преканцерозните лезии между различните степени на дисплазия са чести, поради което е трудно да се предвиди крайният резултат.

АФБ е добра възможност за откриване на преинвазивните бронхиални лезии, макар и с ниска специфичност за разграничаване на бенигнени изменения. В едно проучване, сравняващо две системи за АФБ – LIFE (Karl Storz) и AFI (Olympus) се установява диагностична чувствителност 96.7% и 80%, и специфичност – 36.6% и 83.3%³. В настоящото проучване диагностичната чувствителност за СБС и АФБ е 79.43% и 80.57%, а специфичността – 61.7% и 59.57%, респективно по отношение на разграничаване на премалигнени и малигнени лезии от бенигнени изменения. Ние считаме, че АФБ има по-висока диагностична точност за установяване на лигавични дисплазии в сравнение със СБС (48.81% срещу 45.36%). Според George P et al.  не всички високостепенни дисплази прогресират до инвазивен карцином, но вероятността за развитие на белодробен карцином е висока⁴. При проследяване за период от 2 години малка част от пациентите с тежка дисплазия развиват белодробен карцином, при същия брой пациенти лезиите регресират до пълна липса на дисплазия, а при останалите хистологията на лезиите остава непроменена. Установени са и новопоявили се диспластични лезии, което допълнително затруднява бъдещото диагностично поведение.

Съпоставянето на резултати от различни проучвания също създава затруднения. Няма унифицирани критерии за оценка на преинвазивните лезии. Някои автори отчитат промените при повторни биопсии на едно и също място като белег за дисплазия или дори CIS. Може да има морфологична хетерогенност дори в биопсия от една лезия. Други автори считат тежката дисплазия и CIS за лезии с еднакво поведение. Четири от 8 пациенти, лекувани ендобронхиално, развиват метастази. Това налага да се търсят биомаркери за идентификация на пациенти с висок риск от прогресия на неоплазмата. В настоящото проучване авторите не обсъждат този въпрос, но повторните бронхоскопии показват повишено внимание към тези пациенти. АФБ позволява самите преинвазивни лезии да се използват като маркер за прогресия чрез тяхното проследяване.

В проучване при 79 рискови пациенти с умерена атипия в храчка и нормална рентгенография Kennedy et al установяват чрез АФБ 3 инвазивни плоскоклетъчни карцинома и 2 CIS^5,6. При седем пациенти хистологично се установява тежка дисплазия. Общо 5.5% от пациентите са с преинвазивни и инвазивни промени, диагностицирани чрез АФБ. В резултатите на настоящото проучване 1.7% от всички бронхоскопирани пациенти са с установена тежка дисплазия, а от определениете за проследяване 35 пациенти – 8.6. Следователно преценката за извършване на бронхоскопия при пациенти без позитивна за неоплазма цитология на храчка дава подобни резултати.

CIS е различна лезия в сравнение с тежката дисплазия на молекулярно ниво и има различна клинична еволюция според Ishizumi et al. Молекулярният анализ на ендобронхиалните лезии с хипер-, мета- или дисплазия, прогресиращи до  CIS или инвазивен карцином, ще хвърли светлина върху ключовите детерминанти за инвазивен фенотип, различен от този, свързан с увреда от тютюнопушене⁷.

Някои автори приемат тежка дисплазия с ясни дистални граници и невидима на HRCT да се третира  ендобронхиално^8,9. Предварителното стадиране на измененията изисква прилагане на всички методи, включително позитрон емисионна томография и ендобронхиален ултразвук.

Остават няколко отворени въпроса:

• При решение за хирургично лечение на лезиите какво е поведението при налични лезии в нерезецирания бял дроб?
• Може ли ендобронхиалното лечение да гарантира продължителен терапевтичен ефект?
• Как да разграничим високорисковите от стандартните ендобронхиални лезии?

Авторите на настоящото проучване отчитат  и няколко ограничения:

Първо, то не е извършено самостоятелно, а в рамките на друго проучване.

Второ – проучването е ретроспективно и използваните параметри не могат да се променят.

Трето – авторският екип няма достатъчно опит в диагнозата и лечението на ендобронхиалната дисплазия.

Обичайно ендобронхиалните лезии са мултифокални. АФБ има по-висока диагностична стойност за установяване на дисплазия в сравнение със СБС. Описаният в настоящото проучване подход дава добри резултати при пациентите, проследени чрез бронхоскопия. Предстои изграждане на оптимален подход за диагноза, проследяване и лечение на ендобронхиалната дис­плазия.

Литература

1. Bota S, Auliac J, Paris C, et al.  Follow-up of bronchial precancerous lesions and carcinoma in situ using fluorescence endoscopy. Am J Resp Crit Care Med 2001;164: 1688–1693.
2. Breuer R, Pasic A, Smit E,  et al.  The natural course of preneoplastic lesions in the bronchial epithelium. Clin Cancer Res 2005; 11: 537–543.
3. Chiyo M, Shibuya K, Hoshino H, et al.  Effective detection of bronchial preinvasive lesions by a new autofluorescence imaging bronchovideoscope system. Lung Cancer 2005; 48: 307–313.
4. George P, Banerjee A, Read C, et al.  Surveillance for the detection of early lung cancer in patients with bronchial dysplasia. Thorax 2007; 62: 43–50.
5. Kennedy T, Franklin W, Prindiville S, et al. High prevalence of occult endobronchial malignancy in high risk patients with moderate sputum atypia. Lung Cancer 2005; 49: 187–191.
6. Lam S, Kennedy T, Unger M, et al.  Localization of bronchial intraepithelial neoplastic lesions by fluorescence bronchoscopy. Chest 1998; 113: 696–702.
7. Ishizumi T, McWilliams A, MacAulay C, et al.  Natural history of bronchial preinvasive lesions. Cancer Metastasis Rev 2010; 29: 5–14.
8. Sutedja T, Codrington H, Risse E, et al.  Autofluorescence bronchoscopy improves staging of radiographically occult lung cancer and has an impact on therapeutic strategy. Chest 2001; 120: 1327–1332.
9. Daniels JMA, SutedjaTG. Detection and minimally invasive treatment of early squamous lung cancer. Ther Adv Med Oncol. 2013 Jul; 5(4): 235–248.