Използването на бронходилататори при ХОББ е базисен модел на терапевтично поведение и опитите в последните години за комбиниране на бронходилататори за постигане на максимален терапевтичен ефект изглеждат напълно обосновани. Двойната бронходилатация е най-новата надежда в терапията при ХОББ, защото засяга основния патофизиологичен механизъм – трайната бронхообструкция и представя възможност за една по-щадяща, по-ранна и достатъчно ефективна терапия за по-голямата част от пациентите не само с лека, но и с умерена и тежка форма на болестта. В последно време актуален бронходилататорен терапевтичен модел е комбинирането на дългодействащ бета-агонист (ДДБА, LABA) и дългодействащ мускаринов антагонист (ДДМА, LAMA) в инхалаторна форма за еднократно приложение. Тази комбинация е патогенетично обоснована поради адитивните ефекти на двете съставки. Клетките на гладката мускулатура на дихателните пътища експресират β2-адренорецептори, които отговарят на въздействието на техните агонисти (ДДБА) чрез релаксация на гладката мускулатура, а антихолинергиците (ДДМА) блокират съответстващите им рецептори върху същите гладкомускулни клетки и реализират адитивен ефект, като предотвратяват въздействието върху тях на ацетилхолин, който предизвиква бронхообстуркция. Този взаимнопотенциран адитивен и синергичен ефект се очаква да осигури по-ефективна бронходилатация и съответно обемно нарастване на белодробната функция и останалите зависими клинично значими компоненти – задух, хиперинфлация, качество на живот, брой екзацербации и др. Въпреки наличните обнадеждаващи резултати за адитивно-синергичните ефекти на двойната бронходилатация, все още има какво да се изяснява в чисто фармакологичен аспект1. Тези ефекти бяха демонстрирани в студии при комбинираното използване на краткодействащи бронходилататори и показаха значимо подобрение в белодробната функция в сравнение със самостоятелното приложение на отделните агенти2. В по-ранно, сравнително кратко (6 седмици) изследване през 2008 г. при болни с умерена и тежка форма на ХОББ К. Rabe и сътр. вече бяха доказали клинично значимите терапевтични ефекти на комбинираното, нефиксирано приложение на два дългодействащи бронходилататора (тиотропиум и формотерол) и тези ефекти показаха сигнификантно превъзходство над комбинация от инхалаторен кортикостероид и дългодействащ бронходилататор (флутиказон и салметерол)3. Комбинацията ДДБА и ДДМА потвърди хипотезата, че приложението им дори в самостоятелни инхалатори е по-ефективно от монотерапията с всеки един от тях. Тези данни се пренесоха и върху национални и интернационални препоръки, които дават предимство на комбинираното приложение на ДДБА и ДДМА при терапевтична неефективност на монотерапията с тях4. Предстои изясняване на конкретния клиничен фенотип, който би имал максимална полза от бронходилататорната терапия, но E. Bateman и сътр. не успяха в своята студия да открият разлики в терапевтичния ефект при отделни субгрупи, свързани с пол, възраст и използване на инхалаторни кортикостероиди5. Използването на параметъра „реверзибилност” също не даде надежда за излъчване на специфичен „бронходилататорен” фенотип и острата обратимост при тест с бронходилататор беше класифицирана като „неблагонадежден фенотип”6. Опитите да се идентифицира фенотип на клинични респондери към бронходилататорна терапия засега са все още неуспешни и остават предизвикателство към изследователите.
Клиничната програма IGNITE с кодовото наименование QVA149, която включва седем – фаза III – клинични изпитвания с над 5000 пациента, достави достатъчно данни за ефективността на двойната бронходилатация и тя е анализирана подробно в този брой.
По всичко изглежда, че комбинирането на два бронходилататора с продължително действие като основен терапевтичен модел ще навлезе по-широко в терапията на ХОББ и ще заеме мястото на необоснованите тежки терапевтични комбинации, както в по-ранната фаза, така и в напредналите фази на тежката ХОББ. Това се обосновава не само с очаквания по-добър къмплайънс, но и с отличния профил на безопасност на такава комбинация, доказан във всички клинични проучвания. Предоставената възможност за съчетаването им в един инхалатор създава следните предимства: еднократно приложение, два бронходилататора в едно устройство, бързо начало на действие.
Настоящият брой на InSpiro ще ви поведе през клиничните доказателства, за да обоснове пред вас тезата, че ХОББ се нуждае от много прецизен терапевтичен избор с възможно най-щадящата терапевтична комбинация, съобразена с конкретния клиничен фенотип и ръководена от постигнатия клиничен ефект (т.н. „минимална клинично значима разлика” или „праг на клинична значимост”), а не от общи терапевтични парадигми. Тази минимална клинично значима разлика включва не само промените във ФЕО1, който е необходима крайна точка за отчитане на сигнификантните от несигнификантни функционални промени, но и цял комплекс от клинични параметри като задух, качество на живот и др., които могат по-точно да изразят смисъла на понятието клинична значимост.
Надявам се, че когато затворите този брой, ще имате повече яснота по повдигнатите теми и те ще ви помогнат да бъдете по-сигурни и по-убедителни във вашия избор.
Литература
- Roche N and P. Chanez. Bronchodilator combinations for COPD: real hopes or a new Pandora’s box? Eur Respir J 2013; 42: 1441–1445
- Cazzola M, Molimard M. The scientific rationale for combining long-acting beta2-agonists and muscarinic antagonists in COPD. Pulm Pharmacol Ther 2010; 23: 257–267.
- Rabe KF, Timmer W, Sagkriotis A, Viel K. Comparison of a combination of tiotropium plus formoterol to salmeterol plus fluticasone in moderate COPD. Chest 2008; 134: 255–62.
- Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease. 2013. Available from www.goldcopd.org
- Bateman ED, Ferguson GT, Barnes N, et al. Dual bronchodilation with QVA149 versus single bronchodilator therapy: the SHINE study. Eur Respir J 2013; 42: 1484–1494.
- Albert P, Agusti A, Edwards L, et al. Bronchodilator responsiveness as a phenotypic characteristic of established chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2012; 67: 701–708.
