Дора Маринова, СБАЛББ Св. София – София
Дребноклетъчният белодробен карцином (ДКБК) е трети по честота злокачествен тумор на белите дробове и представлява 10-15% от белодробните карциноми (БК). Характерно за него е ниска диференциация, кратко време на удвояване на размера, висока чувствителност към химиотерапия и лъчелечение, но и често рецидивиране1.
Клиничен профил на ДКБК
Според WHO-класификацията на БК, хистологичният вариант ДКБК е малигнен епителен тумор, състоящ се от малки клетки с оскъдна цитоплазма, неясни клетъчни граници, фино гранулиран ядрен хроматин и липса или едва набелязани нуклеоли. Типично е наличието на обширни некрози и висока митотична активност2. Най-често за поставяне на диагноза е достатъчно светлинно микроскопско изследване със стандартно оцветяване с хематоксилин и еозин поради типичната патоморфологична картина. Имунохистохимично в повечето случаи се позитивират невроендокринните маркери N-CAM, хромогранин и/или синаптофизин, както и TTF-1 (в повече от 90%)2,3. Негативни за невроендокринните маркери са около 10% от ДКБК4.
По правило ДКБК е най-честият невроендокринен тумор (НЕТ) на белите дробове. За възникването му е установена силна причинно-следствена връзка с тютюнопушенето – 95% са пушачи5. Най-често се проявява със следните групи от симптоми: конституционални, белодробни, резултат от извънбелодробно разпространение или паранеопластични синдроми (ПНС)5. Често едни от първите симптоми са от страна на метастази в далечни органи – кости, мозък, черен дроб, надбъбречни жлези5. ПНС се срещат с най-голяма честота при този вид НЕТ – синдром на секреция на антидиуретичен хормон, синдром на Cushing, неврологични ПНС – енцефаломиелит, автоимунни невропатии и други5.
За стадиране на ДКБК от началото на 2017 г. се използва Осма редакция на TNM-стадиращата система, подобно на недребноклетъчния белодробен карцином (НДКБК) и карциноидите (виж статията в броя: Калев, Д., Осма редакция за TNM-стадиране на белодробен карцином – различни прогностични визии и начини на употреба). Типична черта на ДКБК е лошата прогноза, като често преживяемостта на пациентите се измерва в месеци6-8. Преживяемостта на болните е ниска – 12% от тях преживяват 2 години, 7% преживяват 3 години и само 5% – 5 години8. Около две трети от пациентите при откриване на болестта са с далечни метастази.
Лечението най-често е комбинирана химиотерапия и лъчелечение поради високата чувствителност на тумора, но се наблюдава и висока честота на рецидиви, които често не са чувствителни на нито един вид терапия. Едва в 5% ДКБК се открива в ранен стадий, когато е възможно оперативно третиране (ако е солитарна маса без метастази в лимфни възли), което удължава значимо преживяемостта9,10. Според Националното клинично ръководство за поведение при БК МОРЕ 2010 при ДКБК не се препоръчва рутинно хирургично лечение, но при определяне на стадий I се препоръчва радикално оперативно лечение с последваща химиотерапия11.
Биологичен профил на ДКБК
Известно е, че ДКБК е един от карциномите с наймного мутации. На Табл. 1 са показани най-честите значими мутации в генома му, а на Фиг. 1 (модифицирана от 61) са представени схематично промените в основните сигнални пътища. От биологична гледна точка ДКБК е сред най-агресивните белодробни тумори и нито едно от известните до момента молекулярни прицелни лекарства не е показало ефективност в клинични проучвания при ДКБД12,13. Благодарение на глобалния проект за генотипизиране на БК (публикувани данни от анализ на единични нуклеотидни полиморфизми, транскриптомно секвениране и тотално геномно секвениране при 63 случая на ДКБК) са открити най-честите мутации, свързани не само с инактивиране на p53/Rb, но и с мутации в хистонови модификатори като CREBBP, EP300 и MLL; в PTEN, SLIT2 и EPHA7, амплификации на FGFR1 и др.
Молекулярна таргетна терапия
Бързият прогрес на молекулярната прицелна терапия доведе до значимо подобрение в преживяемостта на пациентите с НДКБК. Някои от лекарствените продукти навлязоха в клинични изпитвания и при ДКБК. Проучва се ефектът на терапия с тирозин-киназни инхибитори (ТКИ) на рецептора на епидермалния растежен фактор (epidermal growth factor receptor, EGFR), на c-Kit и на IGF-1R.
EGFR-активиращи мутации се наблюдават найчесто в белодробни аденокарциноми и при лечение с ТКИ преживяемостта се подобрява значимо14. При ДКБК такива мутации се доказват само в 4% от туморите15. При проучване на Tanno et al. EGFR-ТКИ са потенциално ефективни при ДКБД с ниска експресия на EGFR16. Въпреки това, във фаза II проучване на EGFRТКИ (gefitinib) не се установява полза при 19 пациенти с рецидив на ДКБК. Изглежда, че този негативен резултат се дължи на по-малък брой на EGFR-мутации в неселектирана популация от ДКБК17. Sequist et al. установяват, че 14% от НДКБК с EGFR-мутации след лечение се трансформира в ДКБК, който е резистентен към EGFR-ТКИ и чувствителен към стандартна химиотерапия18.
Установени са високи нива на експресия на c-Kit и неговия лиганд stem cell-фактор при ДКБК19. Поради тази причина е изследван ефектът на imatinib, инхибитор на c-Kit, но резултатите са разочароващи – медикаментът не подобрява преживяемостта в сравнение със стандартна химиотерапия20-22 . Dazatinib е друг медикамент от същата група и във фаза II проучване при 45 пациенти с чувствителен на химиотерапия рецидив на ДКБК той не е показал ефикасност и изпитването е било прекратено. Като причина за негативните резултати се предполага, че е липса на мутация в c-Kit-гена23.
Инсулиноподобният растежен фактор 1-рецептор (insulin-like growth factor 1 receptor, IGF-1R) е често свръхекспресиран при БК и се изследва при ДКБК24. IGF-1R-терапията може да увеличи ефикасността на химиотерапия и лъчелечение при ДКБД25. В момента се провеждат клинични изпитвания с IGF-1R-ТКИ – linsitinib (OSI-906, clinicaltrials.gov:NCT00887159) и с хуманизирани моноклонални антитела – dalotuzumab (MK-0646, clinicaltrials.gov:NCT00869752) и cixutumumab (IMC-A12, clinicaltrials.gov:NCT1533181). Засега не е доказана значима ефикасност спрямо химиотерапия по отношение на преживяемост26,27.
Ангиогенезата е важен патогенетичен механизъм при прогресия на ДКБК и ключов медиатор е съдовият ендотелен растежен фактор (vascular endothelial growth factor, VEGF). Налични са няколко проучвания, които изследват връзката между VEGF и ДКБК. Bevacizumab, моноклонално антитяло, насочено срещу VEGF, е оценен за терапия на ДКБК. В някои фаза II проучвания bevacizumab в комбинация със стандартна химиотерапия показва ефективност като първа линия на лечение28, 29. Но резултати от комбинация с paclitaxel като втора линия при рецидив на химиотерапия-чувствителeн ДКБК не демонстрират подобрение в преживяемостта в сравнение със стандартна химиотерапия30. При комбинация с irinotecan има пониска токсичност и по-висока ефикасност при рецидивирал химиотерапия-резистентен ДКБК31. Във фаза III рандомизирано проучване е оценена ефикасността на cisplatin/etoposide със или без bevacizumab за първа линия при ДКБК; въпреки че добавянето на bevacizumab към химиотерапия води до статистически значимо подобрение на преживяемостта без прогресия (ПБП), липсва статистически значимо подобрение в средната обща преживяемост (ОП)32.
Други антиангиогенни средства, като sunitinib, sorafenib, vandetanib, cediranib, thalidomide, също са в клинични изпитвания за безопасност и ефикасност при ДКБК, но засега не показват обещаващи резултати33-37. Необходими са още проучвания в областта на ангиогенезата при ДКБК.
Нова терапевтична стратегия е прицелна терапия, насочена срещу ДНК-поправящата система. Наскоро проучван е ДНК-възстановяващият протеин поли-(АДФ-рибоза) полимераза 1 (PARP1). Lauren et al. съобщават, че инхибиторът на PARP1 е потенциална мишена и е ефикасна в предклинични изпитвания при ДКБК38. Talazoparib (BMN673) е много мощен инхибитор на PARP, като чувствителността към него при ДКБК се свързва с експресията на ДНК-възстановяващи протеини и активиране на PI3K/mTOR (PAM)-сигналната каскада39. Във фаза I проучване veliparib (друг PARPинхибитор) с cisplatin/etoposide показват безопасност и ефикасност при ДКБК40.
Notch-сигналната каскада е важен път, свързан с биологията на стволовите клетки и карциногенезата41. Delta-like ligand 3 (DLL3) е част на пътя на Notchсигнализация и се експресира на повърхността на туморните клетки. Терапия с rovalpituzumab tesirine (Rova-T; SC16LD6.5), DLL3-насочен антитяло-лекарство конюгат (antibody-drug conjugate, ADC), ефективно намалява експресията на DLL3 в ДКБК (нечувствителен на химиотерапия, рецидив) и демонстрира клинична полза в 72% от случаите42.
Tarextumab (ОМР-59R5) е човешко моноклонално антитяло, което инхибира Notch 2/3-рецепторите. В комбинация с cisplatin/etoposide то показва добри резултати – в 81.3% от случаите е постигната редукция на размерите на тумора и в 18.8% – стабилна болест43.
Имунотерапия
Имунотерапията е обещаваща нова стратегия за лечение при различни солидни тумори. Понастоящем са налични множество клинични изпитвания за лечение на ДКБК в различна фаза.
Няколко противотуморни ваксини са изследвани при ДКБК, но са с ограничена ефикасност. ВЕС2 е моноклонално антитяло, насочено срещу ганглиозид GD3-антиген, който е свръхекспресиран при ДКБК. Първоначално Grant et al. оценяват терапията с ВЕС2 и Bacillus Calmette-Guerin (BCG)-ваксина след стандартно лечение на ДКБК и резултатите показват по-дълга преживяемост и по-дълго време до рецидив в сравнение с провежданите досега клинични изпитвания44. Във фаза III на изпитването средната преживяемост на ваксинираната група е несигнификантно по-висока от тази на контролната (16.4 срещу 14.3 месеца, р = 0.28), но при субгрупов анализ на ваксинираните, разделени на хуморални респондери и нереспондери, се установява тенденция за по-висока преживяемост при респондери (19.2 срещу 13.9 месеца, р = 0.0851)45.
В проучване на 29 пациенти с р53-ваксина, комбинирана с химиотерапия, режимът показва висок отговор на лечение; препоръчва се ваксинацията да се прилага само в комбинация с химиотерапия46. Фаза I/II изпитване докладва, че ваксина с p53-модифицирана аденовирус-трансдуцирани дендритни клетки (INGN225) се понася добре и индуцира значителна имунна реакция в 40-50% от случаите47.
Един от първите медикаменти, използвани за противотуморна имунотерапия, е цитокинът interferon (IFN). При ДКБК ефективността на IFN се проучва във фаза II клинично изпитване при 164 болни, разделени на 4 групи – пациенти на химиотерапия и пациенти на химиотерапия плюс IFN, съотв. с IFN-α, IFN-γ и комбинация от двата. С най-висока преживяемост е групата на химиотерапия плюс IFN-α в сравнение с групата само на химиотерапия (p < 0.05)48. В друго изпитване обаче ползата на комбинираната терапия не е достигнала статистическа значимост, поради което са необходими още клинични проучвания за ефективността от комбинираното лечение с IFN-α49.
Друга група лекарства за имунотерапия са инхибиторите на имунния контролен пункт (checkpoint, чекпойнт). Те се проучват при различни солидни тумори като меланом, НДКБК, тумори на пикочен мехур50-53. При ДКБК това лечение е с по-добри резултати, отколкото ваксинотерапията54. Рецепторите на имунния чекпойнт са антиген-независими и регулират броя на Т-лимфоцитите. Включват рецептора на програмирана смърт-1 (PD-1), лиганд-1 на рецептора на програмирана смърт (PD-L1) и цитотоксичния Т-лимфоцитен антиген 4 (CTLA-4) (виж статията в броя: Калев, Д., Имунологична панорама на недребноклетъчния белодробен карцином – между „изплъзването“ и „прицелването“).
PD-1 е основен имунен чекпойнт-рецептор, който инхибира Т-клетъчната активация и регулира имуносупресията чрез свързване с лиганда PDL1. Pembrolizumab е анти-PD-1 моноклонално антитяло, което блокира PD-1/PD-L1 пътят. В проучване Keynote 028 са изследвани 24 пациенти с ДКБК (с прогресия след химиотерапия и експресия на PD-L1), лекувани с pembrolizumab, като 35% демонстрират отговор на лечението повече от 16 седмици, но с висок процент на нежелани реакции – 53%55. Ishii et al. проучват имунохистохимичната експресия на PD-L1 при 102 пациенти с ДКБК и установяват силна експресия в 71.6% от случаите, като наблюдават корелация с ранен стадий на ДКБК и по-дълга преживяемост56. Понастоящем се проучва ефекта на pembrolizumab плюс химиотерапия или pembrolizumab плюс химиотерапия и лъчелечение (ClinicalTrials.gov:NCT02359019 и NCT02403920).
Според резултати от фаза I/II клинично изпитване на nivolumab (анти-PD-1 моноклонално антитяло) в комбинация със или без ipilimumab (анти-CTLA-4 моноклонално антитяло) за лечение на рецидивиращ ДКБК тези лекарства имат благоприятен ефект и нежеланите събития са поносими57.
CTLA-4 е друг добре проучен имунен чекпойнтпротеин, експресиран от активирани Т-клетки, чиято функция е да намалява Т-клетъчната активност58. Във фаза II рандомизирано проучване ipilimumab е проучен в комбинирана терапия с paclitaxel и carboplatin като първа линия на терапия при ДКБК; резултатите показват, че ipilimumab (химиотерапия плюс плацебо, последвано от ipilimumab плюс химиотерапия) подобрява времето до прогресия, ако се даде в комбинация с химиотерапия след проведена химиотерапия59. Въз основа на тези резултати понастоящем се провежда фаза III рандомизирано клинично изпитване на ipilimumab плюс химиотерапия срещу химиотерапия при ДКБК (ClinicalTrials.gov: NCT01450761).
Послания за клиничната практика
Напоследък фокусът на изследователите е насочен към непрекъснато нарастващия брой молекулярни прицелни терапии и имунотерапия. Предварителните резултати не оправдават напълно очакванията ни, но все още има много терапевтични таргети за проучване, като остава надеждата за подобряване на преживяемостта при пациенти с ДКБК.
Литература
1. Boyle P, Levin B. WHO/IARC World Cancer Report 2008. Lyon: IACR International Agency for Cancer Research, 2008.
2. Travis WD, Brambila E, Muler-Hermelink HK, Harris CC (editors). World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. Lyon, IARC Press, 2004.
3. Nicholson SA, Beasley MB, Brambilla E, et al. Small cell lung carcinoma (SCLC): a clinicopathologic study of 100 cases with surgical specimens. Am J Surg Pathol 2002; 26 (9): 1184-1197.
4. Guinee DG Jr, Fishback NF, Koss MN, et al. The spectrum of immunohistochemical staining of small-cell lung carcinoma in specimens from transbronchial and open-lung biopsies. Am J Clin Pathol 1994; 102: 406-414.
5. Krug LM, Kris MG, Rosenzweig K, et al. Cancer of the lung: small cell and other neuroendocrine tumors of the lung. In: DeVita VT, Lawrence TS, Rosenberg SA et al, editors. DeVita, Hellman and Rosenberg’s Cancer, Principles and Practice of Oncology. Philadelphia: Wolters Kluwer, Lippincott Williams and Wilkins; 2008; 946–971.
6. Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al (editors). AJCC Cancer Staging Manual. Chicago: American Joint Commision on Cancer/Springer, 2010, pp. 253–270.
7. Shepherd FA, Crowley J, Van Houtte P, et al. International Association for the Study of Lung Cancer International Staging Committee and Participating Institutions. The International Association for the Study of Lung Cancer lung cancer staging project: proposals regarding the clinical staging of small cell lung cancer in the forthcoming (seventh) edition of the tumor, node, metastasis classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2007; 2 (12): 1067–1077.
8. Merrill RM, Henson DE, Barnes M. Conditional survival among patients with carcinoma of the lung. Chest 1999; 116 (3): 697–703.
9. Rekhtman N. Neuroendocrine tumors of the lung: An update. Arch Pathol Lab Med 2010; 134: 1628–1638.
10. Travis WD. Advances in NE lung tumors. Ann Oncol 2010; 21 (Suppl. 7): vii65-71.
11. Петров Д. Хирургично поведение при дребноклетъчен белодробен карцином. Национален експертен борд МОРЕ 2010. Под редакцията на Д. Калев. Поведение при белодробен карцином – клинично ръководство. Танграм медия ООД, 2010, стр. 79-80.
12. Van Meerbeeck JP, Fennell DA,De Ruysscher DK. Small cell lung cancer. Lancet 2011; 378 (9804): 1741-1755.
13. Lally BE, Urbanic JJ, Blackstock AW, et al. Small cell lung cancer: have we made any progress over the last 25 years? Oncologist 2007; 12 (9): 1096-1104.
14. Gong Y, Pao W. EGFR mutant lung cancer. Curr Top MicrobiolImmunol 2012; 355: 59-81.
15. Tatematsu A, Shimizu J, Murakami Y, et al. Epidermal growth factor receptor mutations in small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2008; 14: 60926096.
16. Tanno S, Ohsaki Y, Nakanishi K, et al. Small cell lung cancer cells express EGFR and tyrosine phosphorylation of EGFR is inhibited by gefitinib (“Iressa”, ZD1839). Oncol Rep 2004; 12: 1053-1057.
17. Moore AM, Einhorn LH, Estes D, et al. Gefitinib in patients with chemosensitive and chemo-refractory relapsed small cell cancers: a Hoosier Oncology Group phase II trial. Lung Cancer 2006; 52: 93-97.
18. Sequist LV, Waltman BA, Dias-Santagata D, et al. Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors. Sci Transl Med 2011; 3: 75ra26.
19. Hibi K, Takahashi T, Sekido Y, et al. Coexpression of the stem cell factor and the c-kit genes in small-cell lung cancer. Oncogene 1991; 6: 2291-2296.
20. Dy GK, Miller AA, Mandrekar SJ, et al. A phase II trial of imatinib (STI571) in patients with c-kit expressing relapsed small-cell lung cancer: a CALGB and NCCTG study. Ann Oncol 2005; 16: 1811-1816.
21. Spigel DR, Hainsworth JD, Simons L, et al. Irinotecan, carboplatin, and imatinib in untreated extensive-stage small-cell lung cancer: a phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network. J Thorac Oncol 2007; 2: 854861.
22. Schneider BJ, Kalemkerian GP, Ramnath N, et al. Phase II trial of imatinib maintenance therapy after irinotecan and cisplatin in patients with c-Kitpositive, extensive-stage small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer 2010; 11: 223-227.
23. Miller AA, Pang H, Hodgson L, et al. A phase II study of dasatinib in patients with chemosensitive relapsed small cell lung cancer (Cancer and Leukemia Group B 30602). J Thorac Oncol 2010; 5: 380-384.
24. Badzio A, Wynes MW, Dziadziuszko R, et al. Increased insulin-like growth factor 1 receptor protein expression and gene copy number in small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2010; 5: 1905-1911.
25. Ferte C, Loriot Y, Clemenson C, et al. IGF-1R targeting increases the antitumor effects of DNA-damaging agents in SCLC model: an opportunity to increase the efficacy of standard therapy. Mol Cancer Ther 2013; 12: 12131222.
26. Ellis PM, Shepherd FA, Laurie SA, et al. NCIC CTG IND.190 phase I trial of dalotuzumab (MK-0646) in combination with cisplatin and etoposide in extensive-stage small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 2014; 9 (3): 410-413.
27. Belani CP, Dahlberg SE, Rudin CM, et al. Three-arm randomized phase II study of cisplatin and etoposide (CE) vs CE with either vismodegib (V) or cixitumumab (Cx) for patients with extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC) (ECOG 1508). J Clin Oncol 2013; 31 (15S): 460s; Abstr. 7508.
28. Spigel DR, Greco FA, Zubkus JD, et al. Phase II trial of irinotecan, carboplatin, and bevacizumab in the treatment of patients with extensivestage small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 2009; 4 (12): 1555-1560.
29. Ready NE, Dudek AZ, Pang HH, et al. Cisplatin, irinotecan, and bevacizumab for untreated extensive-stage small-cell lung cancer: CALGB 3306, a phase II study. J Clin Oncol 2011; 29: 4436-4441.
30. Jalal S, Bedano P, Einhorn L, et al. Paclitaxel plus bevacizumab in patients with chemosensitive relapsed small cell lung cancer: a safety, feasibility, and efficacy study from the Hoosier Oncology Group. J Thorac Oncol 2010; 5 (12): 2008-2011.
31. Trafalis DT, Alifieris C, Stathopoulos GP, et al. Phase II study of bevacizumab plus irinotecan on the treatment of relapsed resistant small cell lung cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2016; 77 (4): 713-722.
32. Marcello Tiseo, Luca Boni, Francesca Ambrosio, et al. Italian multicenter phase III randomized study of cisplatin-etoposide with or without bevacizumab as first-line treatment in extensive stage small cell lung cancer (SCLC): GOIRC-AIFA FARM6PMFJM trial. J Clin Oncol 2016; 34 (Suppl.): Abstr. 8513.
33. Han JY, Kim HY, Lim KY, et al. A phase II study of sunitinib inpatients with relapsed or refractory small cell lung cancer. Lung Cancer 2013; 79: 137-142.
34. Sharma N, Pennell N, Nickolich M, et al. Phase II trial of sorafenibin conjunction with chemotherapy and as maintenance therapyin extensivestage small cell lung cancer. Investig New Drugs 2014; 32: 362-368.
35. Arnold AM, Seymour L, Smylie M, et al. Phase II study of vandetanib or placebo in small-cell lung cancer patients after complete or partial response to induction chemotherapy with or without radiation therapy: National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.20. J Clin Oncol 2007; 25: 4278-4284.
36. Ramalingam S, Belani CP, Mack PC, et al. Phase II study of Cediranib (AZD 2171), an inhibitor of the vascular endothelial growthfactor receptor, for second-line therapy of small cell lung cancer (National Cancer Institute #7097). J Thorac Oncol 2010; 5: 1279-1284.
37. Lee SM, Woll PJ, Rudd R, et al. Anti-angiogenic therapy using thalidomide combined with chemotherapy in small cell lung cancer: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. J Natl Cancer Inst 2009; 101: 1049-1057.
38. Byers LA, Wang J, Nilsson MB, et al. Proteomic profiling identifies dysregulated pathways in small cell lung cancer and novel therapeutic targets including PARP1. Cancer Discov 2012; 2: 798-811.
39. Cardnell RJ, Feng Y, Diao L, et al. Proteomic markers of DNA repair and PI3K pathway activation predict response to the PARP inhibitor BMN 673 in small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2013; 19: 6322-6328.
40. Owonikoko TK, Dahlberg SE, Khan SA, et al. A phase I safety study of veliparib combined with cisplatin and etoposide in extensive stage small cell lung cancer: A trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E2511). Lung Cancer 2015; 89: 66-70.
41. Penton AL, Leonard LD, Spinner NB. Notch signaling in human development and disease. Semin Cell Dev Biol 2012; 23: 450-457.
42. Saunders LR, Bankovich AJ, Anderson WC, et al. A DLL3-targeted antibodydrug conjugate eradicates high-grade pulmonary neuroendocrine tumorinitiating cells in vivo. Sci Transl Med 2015; 7 (302): 302ra136.
43. Pietanza MC, Spira AI, Jotte RM, et al. Final results of phase Ib of tarextumab (TRXT, OMP-59R5, anti-Notch2/3) in combination with etoposide and platinum (EP) in patients (pts) with untreated extensive stage small cell lung cancer (ED-SCLC). J Clin Oncol 2015; 33 (Suppl.): Abstr. 7508.
44. Grant SC, Kris MG, Houghton AN, et al. Long survival of patients with small cell lung cancer after adjuvant treatment with the anti-idiotypic antibody BEC2 plus Bacillus Calmette-Guerin. Clin Cancer Res 1999; 5: 1319-1323.
45. Giaccone G, Debruyne C, Felip E, et al. Phase III study of adjuvant vaccination with Bec2/bacille Calmette-Guerin in responding patients with limited-disease small cell lung cancer (European Organisation for Research and Treatment of Cancer 08971-08971B; Silva Study). J Clin Oncol 2005; 23: 6854-6864.
46. Antonia SJ, Mirza N, Fricke I, et al. Combination of p53 cancer vaccine with chemotherapy in patients with extensive stage small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2006; 12: 878-887.
47. Chiappori AA, Soliman H, Janssen WE, et al. INGN-225: a dendritic cell-based p53 vaccine (Ad.p53-DC) in small cell lung cancer: observed association between immune response and enhanced chemotherapy effect. Exp Opin Biol Ther 2010; 10: 983-991.
48. Zarogoulidis K, Ziogas E, Boutsikou E, et al. Immunomodifiers in combination with conventional chemotherapy in small cell lung cancer: a phase II, randomized study. Drug Des Devel Ther 2013; 7: 611-617.
49. Pillai RN, Aisner J, Dahlberg SE, et al. Interferon alpha plus 13-cis-retinoic acid modulation of BCL-2 plus paclitaxel for recurrent small-cell lung cancer (SCLC): an Eastern Cooperative Oncology Group study (E6501). Cancer Chemother. Pharmacol 2014; 74 (1): 177-183.
50. Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ, et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med 2012; 366: 24552465.
51. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012; 366: 24432454.
52. Sznol M, Chen L. Antagonist antibodies to PD-1 and B7-H1 (PD-L1) in the treatment of advanced human cancer. Clin Cancer Res 2013; 19: 1021-1034.
53. Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, et al. Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science 2015; 348: 124-128.
54. Spigel DR, Socinski MA. Rationale for chemotherapy, immunotherapy, and checkpoint blockade in SCLC. J Thorac Oncol 2013; 8: 587-598.
55. Ott PA, Fernandez MEE, Hiret S, et al. Pembrolizumab (MK-3475) in patients with extensive-stage small cell lung cancer: Preliminary safety and efficacy results from KEYNOTE-028. J Clin Oncol 2015; 33 (15S): 400s; Abstr. 7502-115.
56. Ishii H, Azuma K, Kawahara A, et al l. Significance of programmed cell death-ligand 1 expression and its association with survival in patients with small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2015; 10 (3): 426-430.
57. Antonia SJ, López-Martin JA, Bendell J, et al. Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-celllung cancer (CheckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trial. Lancet Oncol 2016; 17 (7): 883-895.
58. Salama AK, Hodi FS. Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4. Clin Cancer Res 2011; 17: 4622-4628.
59. Reck M, Bondarenko I, Luft A, et al. Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line therapy in extensive disease-smallcell lung cancer: results from a randomized, doubleblind, multicenter phase 2 trial. Ann Oncol 2013; 24: 75-83.
60. Brambilla E, Travis WD. Lung cancer. In: World Cancer Report, Stewart BW, Wild CP (Eds). World Health Organization. Lyon 2014. pp. 350-362.
61. George J, Lim JS, Jang SJ, et al. Comprehensive genomic profiles of small cell lung cancer. Nature 2015; 524 (7563): 47-53.