Д-р Снежина Лазова, дм, главен асистент, педиатър, Отделение по педиатрия, УМБАЛСМ „Н. И. Пирогов“ ЕАД
Кореспонденция: д-р Снежина Михайлова Лазова, дм, главен асистент, отделение по педиатрия, УМБАЛСМ “Н.И.Пирогов” ЕАД, 1606 София, бул. “Генерал Едуард И. Тотлебен” №21 e-mail: snejina.lazova@pirogov.bg
Честотата на детска астма варира между 8.3% и 12.3% в индустриализираните страни, а в 80% от случаите първите симптоми дебютират преди 6-годишна възраст1. В тази възрастова група се отчита и най-високо ниво на заболеваемост с над 4-кратно повече посещения в звена за СМП и над 10-кратно повече хоспитализации в сравнение с другите възрастови групи2. Въпреки това продължава да съществува неяснота по отношение на това как и кога при едно дете с астма-подобни симптоми в предучилищна възраст може да се постави категорична диагноза. В практиката често се наблюдава хипердиагностика на астмата, а от друга страна в тази възрастова група често се стига до забавена диагноза, забавено лечение, респективно до повишена краткосрочна и дългосрочна заболеваемост.
Множество термини и етикети се използват за описване на астма-подобната симптоматика при децата в ранна детска и предучилищна възраст. Едни от тях описват патофизиологията („бронхоспазъм“, „бронхо-обструктивен синдром“, „бронхиална обструкция“), други симптомите („свиркане“, „хронична кашлица“, „свиркащо дишане“), неясна/уклончива диагноза („свиркащ бронхит“, „обструктивен бронхит“, „весел свиркач“) и/или вероятна, но неподходяща диагноза (рецидивиращ, повтарящ се „бронхиолит“, „рецидивиращ бронхит или пневмония“). Този факт принуждава педиатрите, детските пулмолози и алерголози да дават уклончиво обяснение за състоянието и диагнозата на детето пред неговите родителите, използвайки някои от гореспоменатите „етикети“. Тази обща неяснота, липса на категоричност, конкретност и известна доза субективизъм в клиничната преценка на диагнозата „детска астма“ при децата до 5-годишна възраст води до необходимостта от прагматичен, ясен и приложим диагностичен подход. В същото време необходимостта от започване на пробен или продължителен курс с контролираща терапия и най-вече методиката на реимбурсиране на медикаментите за лечение на астма у нас изисква поставяне на дефинитивна диагноза МКБ код J45.0, а именно „Бронхиална астма с алергичен компонент“.
За децата в училищна възраст, подобно на възрастните, международните ръководства препоръчват използване на ФИД, преди всичко спирометрия и БДТ в потвърждение на диагнозата. При децата в предучилищна възраст обаче маньовъра на форсирано издишване е труден за изпълнение, а алтернативните тестове за ФИД все още нямат широко приложение в клиничната практика, поради нуждата от събиране на допълнителни данни. Поради липсата на общоприет, утвърден и практически лесно изпълним и достъпен обективен метод за ФИД, все още липсва единодушие и по въпроса дали диагнозата „астма“ е приложима за децата в предучилищна възраст3.
Макар че почти 60% от децата престават да имат симптоми след 6-годишна възраст и „израстват“ астмата, „свиркането“ в предучилищна възраст често се асоциира с персистиране или повторна изява в зряла възраст4. В допълнение „свиркането“ в предучилищна възраст отговаря на лечението с ИКС, поради което ранната диагноза и навременно започване на контролираща терапия са ключови фактори за подобряване на растежа на белия дроб и белодробната функция при засегнатите деца.5
Три са главните подходи, които исторически са ползвани за поставяне на предполагаема диагноза „астма“ при деца до 5-годишна възраст: списък с характерни симптоми, изключване на алтернативна диагноза и комплекс от характеристики, с които може да се предвиди персистиране на симптомите и потвърждаване на диагнозата при децата на и над 6 години, които са достатъчно големи, за да изпълнят спирометрия. Дългият списък от диагностични критерии в предучилищна възраст с неуточнена приоритетност обаче води до затруднения в прилагането им в клиничната практика6.
Възможна ли е диагнозата астма при деца под 5-годишна възраст?
Съществуват три парадигми за диагнозата астма в предучилищна възраст:
· Симптоми, които персистират в детството → истинска астма.
· Мултитригерно свиркане → истинска астма.
· Астма симптоми, които отговарят на лечение за астма → астма.
Ретроспективен подход: „Симптоми, които персистират в детството = истинска астма“
Първата парадигма има своите ограничения поради ретроспективния си подход. Резултатите от мащабното проспективно лонгитудинално кохортно проучване Tucson Children’s Respiratory Study (CRS) позволяват разделянето на „свиркащите“ деца в предучилищна възраст на три групи: ранни транзиторни свиркачи, персистиращи и такива с късно начало въз основа на това дали имат астма-симптоми на 3- и на 6-годишна възраст.
При анализ на данните и съчетание на клиничния ход и атопичния статус на кохортата се създава и така нареченият Индекс за предсказване на астма или Asthma Predictive Index (API) и впоследствие неговият модифициран вариант (mAPI). През последните две десетилетия се разработват различни алгоритми за предсказване на персистираща астма на 6-годишна възраст в зависимост от редица фактори, като начало на „свиркането“, честота и време на изява на епизодите на „свиркане”, наличие на лична и/или фамилна анамнеза за атопия, резултати от КАП, маркери на алергично възпаление в кръв (общи IgE, sIgE, еозинофили), в издишан въздух и в храчка. Предиктивната сила на тези маркери е сравнително слаба, когато бъдат приложени към индивидуалния пациент от клиничната практика, а не спрямо подбрана проучвана популационна група. Така например API има чувствителност 57% и специфичност 81% за предсказване на персистираща астма на 6-годишна възраст. При средна популационна честота на астмата 10%, това се равнява на 26% позитивна и 94% негативна предиктивна стойност. Прилагането на подобни предиктивни индекси би довело до подценяване и субдиагностициране на астмата при неатопичните „свиркачи“. Имайки предвид, че 60 до 75% от децата в предучилищна възраст са неатопици, това би довело до значима нелекувана заболеваемост. Според тази парадигма се предполага, че децата в предучилищна възраст, които „израстват“ техните симптоми, не отговарят на медикаменти за лечение на астмата, докато резултатите от клинични проучвания сочат точно обратното8.
Фенотип – основен подход: „Мултитригерно свиркане = истинска астма“
Съгласно втората парадигма се диференцира група на „мултитригерни свиркачи“ и група на епизодични „вирус-индуцирани свиркачи“. В доклада на работната група на ERS от 2008 година се препоръчва децата със свиркане от множество тригери да бъдат лекувани с ИКС, а тези с вирус-индуцирано свиркане с ЛТРА9. Популярна е тезата, че вирус-индуцираното свиркане е бенигнено състояние, което не отговаря на терапия с ИКС и на практика е синоним на „транзиторното свиркане“. В актуализирания доклад от 2014 година се развенчава разграничаването между мултитригерното и епизодичното вирус-индуцирано свиркане10. Тази терминология обаче продължава да бъде популярна11.
Най-същественото ограничение в прилагането на този фенотип-базиран подход е липсата на стабилност на фенотиповете във времето. Не всички деца с вирусиндуцирано свиркане непременно „израстват“ техните симптоми. От друга страна при избора на терапевтичен план не се взимат предвид честотата и тежестта на вирус-провокираните епизоди, за които е доказано, че предсказват отговора към ИКС12.
Прагматичен подход: Астма симптоми, които отговарят на контролираща терапия за астма = астма
Третата парадигма се осланя на предложението за нов прагматичен подход, заложен в последните актуализации на ръководствата на GINA, NICE и препоръките на CTS/CPS13-15. Подходът включва пробен курс с медикаменти за астма при всички деца със значими епизоди на рекурентна или персистираща обратима БО. Медикаментите за астма включват БДБА и ежедневно приложение на ИКС или кратка бустерна доза със СКС. При децата, които се подобряват от приложената терапия, може да бъде поставена диагнозата астма. Имайки предвид, че 50 до 60% от децата „израстват“ симптомите в училищна възраст, диагнозата, както и терапията, трябва периодично да бъде преоценявана4,15.
Най-съществената причина за поставянето на диагноза астма при малките деца е започването на терапия и намаляването на краткосрочната и дългосрочната астма-свързана заболеваемост, въпреки че за ИКС няма доказан модифициращ болестта ефект в тази възрастова група16-18. Въпреки малкия брой клинични изпитвания при деца до 5 години, все повече доказателства се натрупват в подкрепа на ползите от започване на терапия на астма в тази възрастова група.
Систематичен обзор за приложението на ИКС показва, че те намаляват симптомите на „свиркане“ и астма екзацербация в сравнение с плацебо, с релативен риск (RR=0.59) и NNT=7 (NNT – number needed to treat)19. Другата основна група контролиращи медикаменти – ЛТРА, са широко проучвани при деца с вирус-индуцирано свиркане без значим терапевтичен ефект според систематичен обзор от 2015 година20. Това заключение се опровергава в по-скорошни проучвания, демонстриращи ефект от терапията с ЛТРА. В проучването INFANT се потвърждава фенотипната хетерогенност на децата в предучилищна възраст, което се асоциира с различен отговор към терапията на астма. Според анализираните резултати децата, които биха се повлияли от ежедневно лечение с ИКС, могат да бъдат идентифицирани с широко достъпни биомаркери за оценка на Th2 възпалението като сенсибилизация към аероалергени и кръвни еозинофили. При децата с нормални еозинофили и без данни за сенсибилизация приложението на ежедневни ИКС, ИКС при нужда и ежедневен прием на ЛТРА имат сходен терапевтичен отговор, като много от участниците имат най-добър отговор към ЛТРА или ИКС при нужда8.
Прагматичният подход също има своите ограничения, дължащи се на индивидуалната природа на терапевтичната ефективност, хетерогенността на фенотиповете в предучилищна астма и на факта, че симптом като кашлицата например може да премине спонтанно и без терапия, което да доведе до хипердиагностика на астмата. Тези ограничения се балансират от общото намаляване на краткосрочната заболеваемост под въздействие на контролиращото лечение.
В скорошен обзор е представено обобщение на прагматичния диагностичен подход за деца под 5-годишна възраст, основан на последните актуализирани ръководства на GINA, NICE и CTS/CPS2.
Децата до 5 години се разделят на две основни групи в зависимост от наличието или липсата на симптоми на БО към момента на оценяването, което определя и подхода за проследяване и лечение:
1. Вариант 1 – при деца с налични остри симптоми на БО („свиркане“, тахипнея, диспнея) към момента на оценката, се препоръчва започване на пробен курс БДБА +/- орални КС и последваща оценка на терапевтичния отговор. Ако има отчетливо подобрение и при детето има анамнестични данни за предшестващи епизоди на БО, се приема диагнозата астма.
2. Вариант 2 – при деца с анамнеза за повтарящи се епизоди на БО („свиркане“, кашлица, затруднено дишане), но без настоящи остри симптоми, е необходимо да се вземе предвид честотата и тежестта на съобщаваните симптоми. Ако детето е с анамнеза на тежки екзацербации (такива, налагащи курсове със СКС, посещение на СМП, хоспитализации) или с данни за чести симптоми, се препоръчва пробен курс с ежедневно приложение на ИКС за 3 месеца, оценка на 6-тата седмица и отчитане на терапевтичния ефект в края на курса. Ако честотата и/или тежестта на симптомите намалеят, може да бъде поставена диагнозата „астма“. В случай, че симптомите са чести, но леки се препоръчва детето да се оцени отново, когато има налични симптоми, за да се прецени по-точно тяхната природа, както и отговора към терапията в остра фаза.
На теория фенотиповете следва да предоставят възможност за предсказване на терапевтичния отговор и на прогнозата, но тяхното практическо приложение е ограничено поради малкото терапевтични възможности в предучилищна възраст, както и от нестабилността на фенотипoвете във времето21.
Резултати от проучвания при деца в предучилищна възраст откриват биомаркери, които могат да предвидят подобрение от лечението с ИКС или СКС в това число маркери за Th2 възпаление като серумни еозинофили (>300кл/ul), сенсибилизация към аероалергени или повишен ECP (еозинофилен катионен протеин), ниво на издишан азотен оксид, демографски характеристики като мъжки пол, кавказка раса или по-тежък клиничен курс (посещение на СМП, хоспитализации в предходната година или наличие на повече симптоми между екзацербациите). Продължават проучванията на различни биомаркери в кръв, урина, издишан въздух, БАЛ и храчка в опит за класифициране на децата с астма във фено- и еднотипове. Силен подем има и в разработването и проучването на животински модели и клетъчни линии на ниво протеомика, транскрибтомика и метаболомика, които да отворят вратата на познание за ранните причини за развитие на хроничните белодробни заболявания, започвайки от периода на концепцията. Въпреки важността на тези настоящи и бъдещи научни разработки, не бива да се измества фокусът от необходимостта от навременна диагноза и лечение на детската астма, а оттам и намаляване на заболеваемостта, особено във възрастовата група под 5 години.
Послания за клиничната практика:
1. При децата със симптоми, подобни на астма, в предучилищна възраст се отчита най-високо ниво на заболеваемост с над 4-кратно повече посещения в звена за СМП и над 10-кратно повече хоспитализации в сравнение с другите възрастови групи.
2. В практиката често се наблюдава хипердиагностика на астмата, а от друга страна голяма част от заболеваемостта в тази възрастова група се дължи на забавена диагноза и лечение.
3. Прилагането на предиктивни индекси би довело до подценяване и субдиагностициране на астмата при неатопичните „свиркачи“. Имайки предвид, че 60 до 75% от децата в предучилищна възраст са неатопици, това би довело до значима нелекувана заболеваемост.
4. Най-съществената причина за поставянето на диагноза „астма“ при малките деца е започването на терапия и намаляването на краткосрочната и дългосрочна астма-свързана заболеваемост.
5. Почти 60% от децата престават да имат симптоми в училищна възраст и „израстват“ астмата, поради което диагнозата, както и терапията трябва периодично да бъдат преоценявани.
Литература:
1. Hafkamp-de Groen E, Lingsma HF, Caudri D, et al. Predicting asthma in preschool children with asthma-like symptoms: Validating and updating the PIAMA risk score. J Allergy Clin Immunol. 2013 Dec;132(6):1303-1310. e6.
2. Yang CL, Gaffin JM, Radhakrishnan D. Question 3: Can we diagnose asthma in children under the age of 5 years? Paediatr Respir Rev. 2019;29:25–30.
3. Inoue Y, Shimojo N. Epidemiology of virus-induced wheezing/asthma in children. Front Microbiol. 2013;4.
4. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, et al. Asthma and Wheezing in the First Six Years of Life. N Engl J Med. 1995 Jan 19;332(3):133–8.
5. Castro-Rodriguez JA, Rodrigo GJ. Efficacy of Inhaled Corticosteroids in Infants and Preschoolers With Recurrent Wheezing and Asthma: A Systematic Review With Meta-analysis. Pediatrics. 2009 Mar 1;123(3):e519– 25.
6. Ducharme FM, Dell SD, Radhakrishnan D, et al. Diagnosis and management of asthma in preschoolers: A Canadian Thoracic Society and Canadian Paediatric Society position paper. Paediatr Child Heal. 2015;7(20):357–71.
7. Papadopoulos NG, Arakawa H, Carlsen KH, et al. International consensus on (ICON) pediatric asthma. Allergy Eur J Allergy Clin Immunol. 2012;67(8):976–97.
8. Fitzpatrick AM, Jackson DJ, Mauger DT, et al. Individualized therapy for persistent asthma in young children. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2016 Dec;138(6):1608-1618.e12.
9. Brand PLP, Baraldi E, Bisgaard H, et al. Definition, assessment and treatment of wheezing disorders in preschool children: An evidence-based approach. Eur Respir J. 2008;32(4):1096–110.
10. Brand PL, Caudri D, Eber E, et al. Classification and pharmacological treatment of preschool wheezing: changes since 2008. Eur Respir J. 2014;43:1172–7.
11. Harding TW, Driscoll C, Hensey CC. Strategies for treatment of preschoolers with episodic viral wheeze. J Paediatr Child Health. 2017 Dec;53(12):1241–1241.
12. Bacharier LB, Guilbert TW, Zeiger RS, et al. Patient characteristics associated with improved outcomes with use of an inhaled corticosteroid in preschool children at risk for asthma. J Allergy Clin Immunol. 2009 May;123(5):1077-1082.e5.
13. Global initiative for asthma: Asthma management and prevention, 2019. Pract Nurse. 2019;49(5).
14. Leng G, Moore V, Abraham S. A high quality care-practical experience from NCW. Asthma : diagnosis , monitoring and chronic asthma management | Guidance and guidelines | NICE. Asthma diagnosis , Monit chronic asthma Manag. 2018;(November 2017).
15. Ducharme FM, Dell SD, Radhakrishnan D, et al. Diagnosis and management of asthma in preschoolers: A Canadian Thoracic Society and Canadian Paediatric Society position paper. Can Respir J. 2015;22(3):135–43.
16. Bisgaard H, Hermansen MN, Loland L, et al. Intermittent Inhaled Corticosteroids in Infants with Episodic Wheezing. N Engl J Med. 2006 May 11;354(19):1998–2005.
17. Guilbert TW, Morgan WJ, Zeiger RS, et al. Long-Term Inhaled Corticosteroids in Preschool Children at High Risk for Asthma. N Engl J Med [Internet]. 2006 May 11;354(19):1985–97.
18. Murray CS, Woodcock A, Langley SJ, et al. Secondary prevention of asthma by the use of Inhaled Fluticasone propionate in Wheezy INfants (IFWIN): double-blind, randomised, controlled study. Lancet. 2006 Aug;368(9537):754–62.
19. Castro-Rodriguez JA, Rodrigo GJ. A Systematic Review of Long-Acting 2-Agonists Versus Higher Doses of Inhaled Corticosteroids in Asthma. Pediatrics. 2012 Sep 1;130(3):e650–7.
20. Brodlie M, Gupta A, Rodriguez-Martinez C, et al. Leukotriene receptor antagonists as maintenance and intermittent therapy for episodic viral wheeze in children. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 19;
21. Schultz A, Devadason S, Savenije O, et al. The transient value of classifying preschool wheeze into episodic viral wheeze and multiple trigger wheeze. Acta Paediatr. 2010 Jan;99(1):56-60