Диагностично поведение при белодробен карцином

Новото за мястото на образната диагностика

“Научният авторитет възтържествува единствено чрез присъщото си упование на разума. Освен това този авторитет се гради стъпка по стъпка… Той има думата единствено за онова, което изглежда научно утвърдимо към съответния момент и което представлява малък остров в океана на незнанието… Твърденията на науката носят предполагаем характер, основани са на вероятността и се разглеждат като подлежащи на изменение…”

           Б. Ръсел

През 2009 г. International Union Against Cancer публикува последната Седма редакция на системата за стадиране на рака на белия дроб. На базата на резултатите от големите рандомизирани проучвания са променени някои основни позиции, които се смята, че могат да доведат до повишаване на ефективността от съвременното лечение. Почти едновременно започва и осъвременяване на стандартите за добра медицинска практика (1). Дългогодишната работа на големи мултидисциплинарни екипи е обединена в няколко нови постановки, с които съвременната медицина се надява да направи стъпка напред в лечението и поддържането на качеството на живот при едно от най-коварните онкологични заболявания.

Обзорът има за цел да систематизира накратко основните промени, които се въвеждат с новата ревизия на стадиране, както и да изведе някои от най-важните препоръки, базирани на доказателствен материал в процеса на стадиране и образна диагностика на рака на белия дроб.

Образните методи стоят в основата на целия процес на скрининг, диагностика, стадиране и проследяване на пациентите с рак на белия дроб. Във всеки един от тези етапи конвенционалната рентгенография, компютърната томография, ултразвуковото изследване, магнитно-резонансната томография и позитронно-емисионната томография имат своята роля, която с напредване на технологията на изпълнение на изследванията и нашето познание се променя в една или друга форма.

Основната задача на скрининга е да доведе до поставянето на ранна диагноза, което, от своя страна, би позволило своевременно интервениране и би намалило възможните усложнения от развитието на болестта. Основавайки са на това стандартно определение за скриринг, през годините са правени многобройни опити да се намери пътят за ранно диагностициране на рака на белия дроб предимно с помощта на различни образни методи.

Принципите на провеждане на скрининг са в общи линии два – първият, т.нар. хибриден подход, определя метода на изследване като основен при установяването на тумор и предполага, че самият той е достатъчен фактор за намаляване на заболеваемостта и смъртността. При този подход внимание се обръща повече на детайлите при провеждане на диагностичното изследване, без да се определя последващото поведение при пациента. Вторият метод – диагностично-прогностичен, е по-съвременен и разглежда диагностичния тест само като предпоставка за промяна на поведението при пациентите с установен/новооткрит тумор без сам по себе си да води до намаляване на смъртността.² Приема се, че диагностичният тест е само база, метод за ранно установяване на тумора, докато крайният изход зависи от добре дефиниран път на диагностициране и лечение. Диагностично-прогностичният подход при изграждането на скринингов проект акцентира едновременно върху режима на набиране/рандомизиране на скринингови пациенти, диагностичния процес и прогностичните резултати. Пример за така дизайниран проект е ELCAP³ с всичките му разновидности във времето.

За съжаление от големите проекти, базирани на регулярно повторение на конвеционална рентгенография с и без комбинирането им с цитологично изследване на храчка, до по-новите опити да се регистрира темпът на нарастване на солитарното белодробно огнище с помощта на МДКТ, показват неособено обещаващи резултати. Крайният анализ не регистрира намаляване на общата заболеваемост и смъртност от рак на белия дроб на нивото на популацията като цяло, което е и основният и единствен критерий за ефективност на една скринингова система.⁴ Обобщено, препоръките на American College of Chest Physicians могат да се систематизират в това, че на този етап не се препоръчва използването на нискодозовата КТ за целите на скрининг на рака на белия дроб, освен в контекста на добре дизайнирани клинични проучвания /2С/, както и че не се препоръчва използването на серийни конвенционални рентгенографии за целите на скрининг на рака на белия дроб /1А/

Белодробният карцином е един от туморите с най-висока честота и най-лоша прогноза, засягащ еднакво двата пола. Независимо от напредъка на медицината, резултатите от лечението не са обещаващи, при средна продължителност на живота 1,3 години. Все още основен метод на лечение, довеждащ до значително подобрение на преживяемостта при белодробния карцином, се приема хирургичното, като операбилността на пацентите се определя от правилното предоперативно планиране и стадиране.⁵

Промените в Седмата поправка на стадиращата система се базира на анализа на данни, събирани в периода 1990-2000г от 46 института в 19 страни, обработени от Cancer Research and Biostatistics (CRAB). От докладваните 100869 пациента с новооткрит карцином на белия дроб според приетите критерии са анализирани данните на 81105 случая, 83,5% (67725) от които с НДКБР и 16,4% (13240) с ДКРБ. На базата на тази голяма извадка от пациенти са анализирани резултатите, отнасящи се до преживяемостта на базата на различни прогностични фактори, основни от които са Т, N и M подстадиите и финалния стадий на болестта. Анализът е направен въз основа както на клиничното, така и на дефинивното патологично стадиране, като двата метода са съпоставяни, доколкото това е възможно. Крайните резултати определят патологичното стадиране като златен стандарт при средно ниво на съгласие между двете системи от 35-55%.¹⁵(Табл. 1)

Таблица 1

Образните методи на изследване играят важна роля в процеса на определяне на терапевтичния подход и независимо, че все още осигуряват само макроморфологична оценка на тумора, представляват важен етап от диагностичния и стадиращ алгоритъм. Конвенционалната рентгенография, компютърната томография и в по-малка степен – ултразвуковото изследване и магнитно-резонансната томография са методите, широко използвани в последните 20 години. С напредването на технологиите за получаване на образа, повишаване на пространствената и времева разделителна способност на отделните методи и въвеждането на позитрон-емисионната томография, възможностите за изобразяване се повишават и мястото им в диагностичния алгоритъм постепенно се променя. Правилното стадиране е не само преоперативно планиране, то насочва и към подходящ терапевтичен режим, както и позволява прогнозиране на хода на заболяването.

Конвенционалната рентгенография е основен метод, бърз, евтин, широко разпространен, показан във всички случаи, при които е суспектен тумор на белия дроб. Диагностичните критерии са известни, включващи изображението на нодули, туморни маси, ателектатични промени, промени в ширината и очертанията на медиастинума. Той позволява не само доказването на туморна формация, но и  наличието на друга белодробна патология, която би обяснила клиничната картина на пациента (фиг.1).

Фиг. 1. Пациент с карцином на левия горен лоб на белия дроб. Вляво се оформя обширно засенчване с неясно, доминиращо спикуловидни очертания. Структурата е нееднородна. Налице е връзка с левия хилус, чиито очертания са разширени и неравни. Конвенционалното рентгеново изследване не позволява точното определяне на границите на тумора и неговото съотношение с медиастиналните структури.

Компютърната томография понастоящем се очертава като метод на избор както в процеса на диагностициране, характеризиране и проследяване на суспектна за тумор лезия в белодробния паренхим, така и при първоначалното стадиране. Независимо относително ниската специфичност на метода, той е показан като основен във всички случаи при клинична или друга суспекция за тумор на белия дроб.⁶

Фиг. 2. а) На конвенционалната рентгенография в дясно средно белодробно поле се визуализира неясно отграничено засенчване, дискретно свързано с хилусната сянка. Дясното очертание на медиастинума е разширено, без да може да се определи причината.

б.) На КТ изследването освен периферното засенчване ясно се проследява степента на ангажиране на медиастинума от конгломерати увеличени лимфни възли. Може да се прецени степента на компресия на десния главен бронх, на вена кава, както и инфилтрацията на пулмоналната артерия.

Магнитнорезонансното изследване играе все по-голяма роля в процеса на диагностика и стадиране, но все още е допълнителен метод, чиято цел е да уточни някои детайли в локалното разпространение на тумора, в процеса на проследяване на далечното метастазиране и като алтернативен метод при налични противопоказания за провеждане на компютърна томография. Поради високата си тъканна разделителна способност, методът е незаменим при диагностициране и определяне на границите на туморите на горна торакална апертура и гръдната стена. С развитието на бързите техники на изследване, синхронизиране с цикъла на дишането и ЕКГ кривата, визуализирането на перикарда, сърдечните кухини и големите съдове на медиастинума, МР изследването все по-често се прилага при пациенти с карцином на белия дроб.⁷ Магнитнорезонансното изследване е златен стандарт при диференциране на нефункциониращи аденоми на надбъбреците от суспектни метастатични лезии при рак на белия дроб. Използвайки т.нар. chemical shift техники на изследване могат да се изключат формации, имащи високо интрацелуларно липидно съдържимо, характерно за надбъбречните аденоми. Магнитнорезонансното изследване е метод на избор при установяване на метастатични промени в мозъка, мозъчните обвивки и миелона. (Фиг. 3. а, б)

Фиг. 3. а, б. МР изследване при пациент с перибронхиално разпространение на карцинома на белия дроб. Показание за провеждането е алергия на пациента към йосни контрастни материи. Благодарение на добрата тъканна разделителна способност на метода ясно се проследяват отношенията на тумора към медиастиналните структури.

Позитронно-емисионната томография самостоятелно и в комбинация с компютърната томография навлиза като златен стандарт в процеса на стадиране на белодробния карцином. Нейният принцип лежи в основата на повишения глюкозен метаболизъм на туморните клетки в сравнение с този на нормалните. Акумулацията на радиоизотопа отразява метаболитните промени, което, съчетано с високата разделителна анатомична възможност на компютърната томография, играе изключително голяма роля при определяне разпространението и степента на активност на заболяването. Независимо от доказателствата за високата чувствителност и специфичност на метода, изведени от редица изследвания, честотата на фалшиво позитивните и фалшиво негативните резултати не бива да се подценява. Фалшиво-негативните резултати са чести при хипергликемия, микроскопични туморни депозити и тумори, акумулиращи слабо радиофармацефтика, като бронхоалвеоларният карцином, карциноидът и някои аденокарциноми. Същевременно редица не-неопластични процеси, като грануломатозните и възпалителните, водят до позитивен образ.

ПЕТ-КТ остава като метод на избор при разграничаване на основния туморен процес от дистално настъпилата ателектаза на белодробния паренхим, което е от особена важност при Т стадирането и планиране на лъчетерапия. Стадирането на лимфогенното ангажиране е приоритет на ПЕТ-КТ, като проучванията показват, че негативният ПЕТ-КТ резултат е с висока негативна предиктивна стойност и позволява избягването на инвазивни диагностични процедури като медиастиноскопия. Високата честота на фалшиво-позитивни резултати обаче налагат провеждането на потвърждаваща медиастиноскопия при пациенти с положителни резултати от ПЕТ-КТ изследването с оглед „допускане” до оперативна интервенция на всички пациенти, отговарящи на приетите критерии за операбилност. (Фиг. 4)

Фиг. 4. ПЕТ-КТ изследване при пациент с карцином на белия дроб. Акумулирането на радиофармацев­тика в ляв супраклавикуларен лимфен възел, представен с нормални размери при самостоятелното КТ изследване определя различен стадий и прогноза при пациента.

Какво е новото в отделните подстадии и как това променя позицията на основните образни диагностични методи?

Т-стадият се определя от размера на туморната формация и степента на ангажиране на околните тъкани и органи, както и от наличието на сателитни нодули. На базата на изчислена преживяемост при пациенти, класифицирани като Т1 с размери на тумора до 2 см и до 3 см в диаметър, се въвеждат два подстадия – Т1а и Т1b респективно. Подобно деление се приема и за Т2 стадия с гранични размери за Т2а от 5 см и за Т2b от 7 см. Туморите с размери над 7 см съгласно новата класификация се стадират в Т3. Правилата за стадиране спрямо отношението към околните структури е запазено при съобразяване с разделението в размерите. Така тумори с размери до 5 см, инвазиращи висцералната плевра или един от главните бронхи на разстояние по-голямо от 2 см, или довеждащи до ателектаза, се стадират като Т2а, а тези с размери над 5 см и същите отношения с околните структури – като Т2b. Ново е отношението към т.нар. сателитни нодули, които преди определяха стадий Т4, докато сега се преквалифицират в Т3 на базата на сравнителна средна преживяемост при останалите пациенти, стадирани като Т3. Останалите критерии, определящи Т3 стадий не търпят промяна и както преди се приема, че тумор, ангажиращ диафрагмата, френичния нерв, медиастиналната или париетална плевра или париеталния перикард, се стадира като Т3. Като Т3 остават тумори, ангажиращи ребрени дъги или горна торакална апертура, както и тези, инфилтриращи главните бронхи на разстояние по-малко от 2 см от бифуркацията без да я ангажират. (Фиг. 5)

Фиг. 5. Представени са пет различни пациенти с различни по големина туморни формации, стадирани като различни подстадии Т в зависимост от големината си

Наличието на малигнени нодули в друг лоб или контралатералния бял дроб се стадират като Т4 за разлика от Шеста ревизия, където тези състояния се определяха като М1. Промяната отново се базира на близките резултати от преживяемостта при тези пациенти и стадираните като Т4 на базата на останалите критерии. Последните са непроменени и понастоящем, както и преди, като Т4 се определят всички тумори, инфилтриращи медиастинума, карината, трахеята, хранопровода, големите съдове и сърцето, ларингеалният нерв или прешленно тяло.

N-стадият се определя от степента на ангажиране на лимфните възли в гръдния кош. Начинът на неинвазивното стадиране е обект на продължаващи проучвания, като съвременният алгоритъм приема ПЕТ-КТ изследването като базисно. С оглед преодоляване на проблемите при фалшиво позитивните резултати от ПЕТ-КТ изследването, във всички случаи на позитивни резултати от ПЕТ-КТ се преминава към медиастиноскопия и верифициране на позитивния резултат хистологично. Обратно – високата негативна предиктивна стойност на комбинираното изследване позволява негативният резултат да се приеме за достоверен¹⁴.

Ново в Седма резизия, касаещо N-стадия, е унифицирането на валидните досега номенклатури на медиастиналните лимфни възли, а именно – тази на American Thoracic Society (Mountain-Dressler) и японската. Новата номенклатура разделя медиастиналните лимфни възли на седем основни групи, като ясно дефинира границите между тях. Отпада цифровото обозначение и се въвеждат отново анатомичните наименования на групите медиастинални лимфни възли, както следва – супраклавикуларни, горни, аортопулмонални, субкаринални, долни, хилусно-интерлобарни и периферни. Независимо от тези условни промени, принципите на стадиране се запазват и пациенти без метастатично ангажиране на торакалните лимфни възли се стадират като N0. Пациентите с ангажиране на ипсилатерални периферни и хилусни лимфни възли се стадират като N1, а тези с метастатично ангажиране на ипсилатералните медиастинални или субкаринални лимфни възли се стадират като N2. N3 определя ангажиране на супраклавикуларни, контралатерални медиастинални и хилусно-интерлобарни лимфни възли.  Както и при предходните анализи, преживяемостта при пациентите с всяко Т и М0, но с различна степен на ангажиране на торакалните лимфни възли, се променя драстично, от 42% при N0 до 7% при N3. Установено е, че преживяемостта намалява при увеличаване на броя на ангажираните лимфни възли в рамките на един и същи стадий. Така при пациентите с всяко Т и М0, които са с нодални метастази само в един лимфен възел, средната преживяемост се изчислява на 51 месеца за разлика от 31 месеца при тези с ангажиране на повече от един лимфен възел. Това дава основание да се подраздели и N2 стадий на N2 (единична зона на ангажиране) и N2 (повече от една зона на ангажиране). (Фиг. 6 а, б)

Фиг. 6. Международно приета карта на медиастиналните лимфни възли

М-стадият определя наличието на далечни, екстраторакални метастази. На базата на проследяване на преживяемостта при 5592 пациенти с Т4 и М стадии и сравняването им се достига до прекласифицирането на пациентите с метастатични промени по перикарда и плеврата от Т4 на М1 стадий. Същевременно пациенти с метастатични промени извън гръдния кош показват статистически по-лоша преживяемост в сравнение с тези с метастази в рамките на гръдния кош, което ги класифицира в стадий М1b.

Няма единно становище за необходимостта от М стадиране на всеки пациент с карцином на белия дроб. Все още нито един от известните образни методи не е доказал универсалността си по отношение на ранното откриване на далечни метастази. Позитронно-емисионната томография се провежда едномоментно и дава информация за наличните метастатични изменения както в рамките на гръдния кош, така и извън него.  (Фиг. 7 а, б)

Фиг. 7 а, б. Пациентка с карцином на белия дроб и метастатично ангажиране на крилото на лявата илиачна кост. Зоната на натрупване на радиофармацевтика кореспондира с дискретното нарушаване на целостта на кортикалиса на костта.

Същевременно методът е недостатъчно информативен по отношение на мозъчните метастази. Редица автори предлагат провеждането на целотелесна МРТ с различно технически построени протоколи на провеждане на изследването, от които най-обещаващ е този, включващ дифузионна техника на изследването. Ohno и сътрудници съпоставят резултатите от позитронно-емисионна компютърна томография и дифузионно скениране с магнитнорезонансно изследване при пациенти с далечни метастази от карцином на белите дробове и установяват аналогично ниво на съгласие между изследователите при анализа на образите, получени с двата метода. Те доказват, че целотелесната МРТ, комбинирана с дифузионна техника на изследване, показва същата точност, както 18FDG PET-CT в М стадирането. Същевременно за пореден път установяват по-ниска чувствителност и специфичност на 18FDG PET-CT при диагностициране на мозъчните метастази като винаги при нужда от диагностицирането им е наложително СТ или MRI изследване с аплициране на КМ.¹² МРТ е приет като метод на избор за диференциална диагноза на нефункциониращи аденоми на надбъбречните жлези от метастатични изменения. Единодушно се приема, че нодуларният аспект на надбъбреците при КТ не бива да се приема императивно за метастатични промени, като в тези случаи прилагането на т.нар. chemical shift секвенции, позволяващи разграничаването на формации, съдържащи високо ниво на интрацелуларни липиди от останалите, е с ключова роля.¹³

Приетата досега стадираща система се отнасяше единствено до Недребноклетъчния белодробен карцином, като се смяташе, че детайлното определяне на степента на разпространение е единствено важна при предоперативната подготовка на пациента. Новата класификация включва и дребноклетъчния с всичките детайли на T, N, M-стадиите.

Друг нов момент е прецизното определяне на функционалните резерви на пациента при предоперативното планиране. Вентилационно-перфузионната сцинтиграфия, комбинирана със спирометрията, позволява определяне на функционалните възможности при разширена оперативна интервенция. Съобщаваните корелационни коефициенти за определяне на реалните остатъчни възможности на белодробната функция след проведената оперативна интервенция, изчислени с белодробна сцинтиграфия, варират от 0,5 до 0,92. Тази широка разлика се обяснява с основния недостатък на метода, а именно ниската пространствена разделителна способност. Редица автори предлагат заместването на перфузионната сцинтиграфия със SPECT перфузионна сцинтиграфия като по-ефективен метод. Друг подход при определяне на хирургичния риск е т.нар. перфузионно КТ изследване с количествена и качествена оценка, базирани на разликата в атенюационните стойности и отделни анатомични находки при компютъртомографското изследване. В последните години все по-широко навлиза в практиката 3-измерната контрастна МР перфузия при определяне на регионалния кръвоток. Изследването се базира на принципа на перфузионната сцинтиграфия и резултатите се сравняват с тези от количествената и качествена оценка при перфузионната компютърна томография.^8,9,10

Независимо от добре известните ограничения на компютърната томография, понастоящем тя остава метод на избор при диагностицирането и стадирането на карцинома на белия дроб. Успехът на тази техника се дължи на високата й пространствена разделителна способност, позволяваща да се определят размерите, структурата и отношенията на туморната формация към съседните органи. Точността на компютърната томография при определяне на екстраторакалното разпространение на тумора остава ниска, независимо от непрекъснатото техническо усъвършенстване на метода. Редица изследвания предлагат ПЕТ-КТ като полезен предоперативен метод при пациентите с карцином на белия дроб, като комбинирането на контрастно конвенцинално КТ изследване с ПЕТ-нискодозова КТ за момента предлага най-добри възможности. Тази комбинация от информация предлага максимално точно определяне на Т стадия, повишава информативността при диагностика на медиастиналното ангажиране и позволява едномоментно определяне на далечното разпространение на туморния процес. Магнитнорезонансното изследване остава метод на избор при контраиндикации за провеждане на СТ, при тумори на горна торакална апертура, при диференциална диагноза на процеси в надбъбреците и при суспекции за метастази в мозъка. Количествената и качествена оценка на белодробния паренхим с МДКТ, MРТ перфузия и V/Q с 99mTc DTPA  се използват за разделна оценка на вентилацията и перфузията на белите дробове преди планиране на оперативната интервенция с оглед правилното селектиране на подходящи за оперативно лечение пациенти.¹¹

Литература:

1. A Brunelli, A Charloux, CT Boiliger et al; ERS/ESTS clinical guidelines on fitness for radical therapy in lung cancer patients (surgery and chemo-radiotherapy); Eur Respir J 2009;34:17;  NCCN-Non Small Cell Lung Cancer; Clinical Practice Guidelines in Oncology; V.I.2010
2. OS Miettinen; The modern scientific physician. The useful property of a screening regimen; CMAJ 2001;165:1219-1220
3. Early Lung Cancer Action Project) /CI Henschke, DF Yankelevitz, JP Smith et al; Screening for lung cancer: The Early Lung Cancer Action Approach; Lung Cancer 2002;35:143-148
4. WM Alberts; Diagnosis and management of lung cancer executive summary: ACCP evidence-based clinical practice guidelines 2^nd edition; Chest 2007;132:1S-19S
5. WM Alberts; Diagnosis and management of lung cancer executive summary: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2^nd edition); Chest 2007;132:1S-19S
6. American Thoracic Society and European Respiratory Society. Pretreatment evaluation of non-small-cell lung cancer. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:320–332
7. Ohno Y, Sugimura K, Hatabu H et al; MR imaging of lung cancer; Eur J Radiol 2002;44:172-181
8. A Charloux, A Brunelli, CT Bolliger et al;  Lung function evaluation before surgery in lung cancer patients: how are recent advances put into practice?6 A survey among members of the European Society of Thoracic Surgeons (ESTS) and of the Thoracic Oncology Section of the European Respiratory Society (ERS); Interactive CardioVascular and Thoracic Surgery; 2009
9. Y Ohno, H Koyama, M Nogami et al; Postoperative Lung Function in Lung Cancer Patients: Comparative Analysis of Predictive Capability of MRI, CT, and SPECT; AJR 2007;189:400-412
10. A Brunelli, A Charloux, C Bolliger et al.ERS/ESTS clinical guidelines on fitness for radical therapy in lung cancer patients (surgery and chemo-radiotherapy Eur. Respir. J.;2009;34:17 – 41
11. TE Strand, H Rostad, T Wentzel-Larsen et al;A population-based evaluation of the seventh edition of the TNM system for lung cancer Eur Respir J 2010 36:401-407
12. Y Ohno et al; NSCLC; Whole-body MR examination for M-stage assessment – utility for whole body DW imaging compared with integrated FDG PET/CT; Radiology 2008;248:643-654
13. T Namimoto et al; Adrenal Masses: Quantification of Fat Content with Double-Echo Chemical Shift In-Phase and Opposed-Phase FLASH MR Images for Differentiation of Adrenal Adenomas Radiology 2001 218:642-646
14. D Lardinois, W Weder, T Hany et al; Staging of NSCLC with integrated PET and CT; New England J of Med; 2009; 361:32-39

15. Lopez-Encuentra et al; Comparison between clinical and pathological staging in 2994 cases of lung cancer; Ann Thor Surg 2005;79:974-979