Да потънцуваме в кръг – Великата имитаторка

Брой № 2 (45) / април 2018, Белодробен микробиом и обоснована антибиотична терапия

Татяна Ненкина, Галина Кирова

 

Татяна Ненкина, д-р, Клиника по образна диагностика, Аджибадем Сити Клиник, Болница Токуда

Галина Кирова, проф., дм, началник на Клиника по образна диагностика, Аджибадем Сити Клиник, Болница Токуда

 

Кореспонденция: д-р Татяна Ненкина, Клиника по образна диагностика, Аджибадем Сити Клиник, Болница Токуда – София, бул. Никола Й. Вапцаров 51В, e-mail: tnenkina@abv.bg

 

“We dance round in a ring and suppose, but the secret sits in the middle and knows.” Robert Frost

 

Колеги и приятели,

 

В рубриката “Да потанцуваме в кръг” ви представяме поредния интересен случай. Нарекохме този случай „великата имитаторка.”, за да илюстрираме визуалния образ така, че да бъде запомнен задълго. Надяваме се, че ще оцените тази клинично обоснована „закачка”, за да продължим нататък с представяне на нови интересни случаи в най-убедителния им образ.

 

                                                               Коста Костов, главен редактор

 

 

Случаи от практиката

 

Представяме два сходни случая, обединени от подобната клинична история на пациентите, диференциално-диагностичните съображения при интерпретация на образната находка и изградения с нейна помощ по-нататъшен диагностичен алгоритъм.

 

Пациент 1

 

38 годишен мъж с десностранна хемиколектомия и частична резекция на йеюнума по повод дебелочревен карцином, стадиран като Т1N0M0. В хода на химиотерапията с Оxaliplatin при регулярно контролно образно изследване се установяват новопоявила се медиастинална лимфаденомегалия и белодробни микронодули с висока степен на натрупване на радиофармацевтика при ПЕТ/ КТ. Пациентът е непушач, липсват обективни оплаквания от страна на дихателната система. Съобщава за появата на кожни лезии непосредствено след проведения курс химиотерапия.

 

Пациент 2

 

Mлад мъж на 28 години, преживял висока орхифуникулектомия по повод семином на тестиса, класически вариант, без данни за съдова инвазия от оперативния протокол. Една година след проведеното лъчелечение при контролната КТ на гръден кош се установява подобна на първия случай образна находка – уголемяване на лимфните възли от всички медиастинални вериги и множество белодробни микронодули. Лабораторните показатели и на двамата пациенти са нормални, включително маркерите за възпаление. Те са афeбрилни, белодробната им функция не е изследвана.

 

И при двамата контролните постоперативни туморни маркери са отрицателни. Освен онкологичното заболяване липсват други фактори, обременяващи имунологичния статус (HIV- негативни).

 

Образна находка

 

Пациент 1

 

Проведено в хода на химиотерапията контролно ПЕТ/КТ целотелесно изследване с 18F-FDG описва множество уголемени лимфни възли с висока метаболитна активност – аорто-пулмонални, субкаринални, двустранно в хилусите и пакет от такива паратрахеално с размер до 40 мм. Като метаболитно активни са оценени няколко нодуларни паренхимни лезии. В средните белодробни дялове и вдясно върхово са описани интерстициални изменения със зърнист вид, интерпретирани като карциноматозен лимфангиит. Установени са и метаболитно активни плеврални уплътнения.

 

 

При нас пациентът постъпва след около два месеца след описания ПЕТ/КТ с цел преоценка на химиотерапевтичното лечение. На назначената му КТ на гръден кош се установяват множество уголемени лимфонодули от медиастиналните вериги с размер по дългата ос до 30 мм (фиг. 1). В сравнение с тези от  ПЕТ/КТ се отчита редукция в големината им. Всички описани лимфни възли са с хомогенна структура, без данни за некроза или вкалцявания. Двустранно, сравнително симетрично в централните полета на двата бели дроба се намират групирани микронодули с перибронховаскуларна дистрибуция (фиг. 2). С подобни микронодуларни промени са ангажирани плеврите, включително интерлобарните. Коремните органи са с нормален КТ образ. Установяват се два лимфни възела от системата на трункус целиакус с размери 18 мм и 20 мм.

 

 

Фиг. 2. КТ на гръден кош – белодробен прозорец. На фона на микронодули с перивазално и перибронхиално разпределение, се визуализират суперпонирани промени тип „матово стъкло“. Микронодуларни промени се проследяват и по хода на интерлобарните плеврални листове

 

Разполагаме и с изходната КТ на пациента, проведена в периода на първоначалното стадиране на онкологичното заболяване в Германия (фиг. 3). Изследването е направено около три месеца преди гореописаната ПЕТ/ КТ. При него не се установява лимфаденомегалия, нито торакална, нито абдоминална. Няма данни за белодробни нодули.

 

 

Пациент 2

 

В хода на провежданата химиотерапия на КТ на гръдния кош при пациент 2 се установява уголемяване на лимфните възли от всички медиастинални вериги. Повечето са добре отграничени с хомогенна структура. Максималният им размер е до 20 мм по дългата ос. Двустранно, симетрично, доминиращо в средните и горнодялови сегменти се намират множество дребни интерстициални нодули с перибронховаскулрна дистрибуция. КТ на корема не открива патологични промени, включително няма данни за уголемени лимфни възли интра- или ретроперитонеално и в малкия таз. Различното от първия пациент е, че тук не се установяват по-големите по размер нодуларни лезии и липсват промени тип „матово стъкло“.

 

Една година по-рано, в ранния следоперативен период е проведена първата КТ на гръдния кош, корема и малкия таз. Освен постоперативните промени в областта на десния тестис, не се установяват други патологични находки. Онкологичният комитет го стадира като pT1NxM0.

 

 

Обсъждане

 

Водеща в образната находка и при двамата пациенти е комбинацията от медиастинална лимфаденомегалия с хомогенна структура на лимфните възли и белодробни нодули. Множеството от последните са с размер от 1-4 мм, без типичното за милиарните метастатични разсейки дифузно разпространение. При пациент 1 се визуализират и такива с големина до 10 мм, които са със солидна морфология. По отношение на вторичния белодробен лобул, нодулите са предимно в перибронховаскуларния интерстициум, като едновременно се проследвяват и по хода на плеврите. Само по себе си разпределението на нодулите, дори извън контекста на клиниката, автоматично отхвърля някои диагнози като хиперсензитивен пулмонит и заболявания на малките дихателни пътища, които се характеризират с центрилобуларен модел на промени, без наличното в случая ангажиране на плеврите. Липсата на групиране на микронодулите по типа на „цъфнала клонка“, изключва първично бронхиоларно заболяване. По отношение на дистрибуцията, при втория пациент промените преобладават в горните и среднодялови сегменти. При първия пациент като допълнителна находка на фона на нодуларните промени са суперпонирани зони с изменения тип „матово стъкло“. Образната находка при двамата пациенти с подлежащо онкологично заболяване дава основание да се обсъждат няколко диференциални диагнози:

 

· Белодробни метастази.

 

· Саркоидоза.

 

· Туберкулоза.

 

· Микотична инфекция.

 

· Пневмокониоза.

 

· Реакция срещу медикамента.

 

Белодробни метастази – класическият им образ се представя като разнокалибрени нодули с центрилобуларно, произволно разпределение според начина на разпространението им – по хематогенен и/или лимфен път на фона най-често на дифузно уплътнен интерстициум. Обикновено нодулите са с по-големи размери от тези при милиарната туберкулоза. Липсват промени, характерни за карциноматозен лимфангит, като задебелени, неравни или полинодулирани интерлобуларни септи.

 

 

При колоректалния карцином, по повод на който е опериран пациент 1, белият дроб е вторият по честота орган след черния дроб за разпространение на далечни метастази (10-20% от всички пациенти), следван непосредствено от перитонеалната кухина. Само при 1% от всички пациенти белодробните метастази се оценяват като резектабилни в момента на диагностицирането им. Според проучвания само малък процент (5,7%) от нерезектабилните белодробни метастази при колоректалния карцином стават резектабилни в хода на химиотерапията1,2. При лечение могат да възникнат промени в структурата на вече наличните метастази, като кавитации или вкалцявания в матрикса2.

 

При семином на тестиса супрадиафрагмалното разпространение на заболяването е следствие от започнало ретроперитонеално такова по лимфен път през ретрокруралните групи възли към задния медиастинум, като най-често се ангажират параезофагеални и субкаринални лимфни възли. Рядко се срещат изолирани белодробни метастази без наличие на тазови и абдоминални промени3.

 

Саркоидоза 

 

Типична находка е медиастинална лимфаденомегалия (85%-95% от случаите) заедно с билатерални паренхимни микронодули, отразяващи неказеифициращи грануломи, които са с перилимфатична дистрибуция: в перибронховаскуларното интерстициално пространство, субплевралното интерстициално пространство и в по-малка степен по хода на интерлобуларните септи. Превалират в горно- и среднодяловите сегменти4. Както при метастатичната дисеминация, клиниката може да е бедна до липсваща.

 

Туберкулоза

 

При хематогенното й разпространение обикновено се визуализират множество микронодули с еднотипна структура, размер от 1-3 мм и дифузно разпределение. Милиарната туберкулоза се среща при имунокопрометирани пациенти. Заболяването обикновено има остро клинично начало, но може да се прояви с неясен фебрилитет, като и в двата случая смъртността е висока. И при двамата ни пациенти липсва подобна клиника и предиспозиция. При острите форми се наблюдава лекостепенно преобладаване на промените базално, а при хроничните в горнодяловите сегменти. Не се установяват суспектни за специфичен възпалителен процес промени в структурата на описаните лимфни възли, като например централни зони на ликвификация, които могат да се свържат с хипотетична казеозна некроза.

 

Микотична инфекция

 

Една от белодробните й прояви са нодуларни промени с лимфохематогенно разпределение. В структурата на нодулите могат да се видят вкалцявания и кавитации. Медиастиналната лимфаденомегалия може да е придружаваща находка. Освен при имунокомпрометирани, микотичните белодробни инфекции често се срещат при пациенти, подложени на агресивна химиотерапия. Едни от най-често доказваните причинители са Aspergillus fumigatus и Candida albicans5. Независимо от неспецифичните клинични симптоми, оплакванията от страна на пациента могат да варират от характерни за остър трахеобронхит, кашлица, температура до пневмонични прояви, каквито липсват и при двата наши случая.

 

Пневмокониози

 

Характерни за тази група заболявания най-общо са микронодули с големина под 10 мм с центрилобурно и субплеврално разпределение. Промените обикновено са поизразени в дорзалните части на горнодяловите сегменти. Симетрично ангажирани са хилусните и медиастиналните лимфни възли. Често се визуализират вкалцявания с разнообразна морфология – както пунктиформени, така и с вид на яйчена черупка. При нашите пациенти липсва анамнеза за експозиция на силиций или други прахови частици.

 

 

Фиг. 6. Сравнителни образи от една и съща област на гръдния кош на пациент 2 в периода при първоначално стадиране на заболяването му (а) и при контролното КТ изследване (б).   Проследяват се ясно новопоявилите се белодробни микронодули при контролната КТ (б)

Реакция срещу медикамента (drug toxicity) – В подкрепа на диагнозата при пациент 1 са двустранните промени тип „матово стъкло“. Подобно състояние трябва да се подозира при появата на такива изменения в хода на химиотерапията, когато едновременно с това не е налична прогресия на онкологичното заболяване. Образната находка може да включва широк спектър от промени, съответстващи на организираща пневмония, дифузна алвеоларна увреда, неспецифична интерстициална пневмония или промени с вид на еозинофилна пневмония6. Доказването и познаването на състоянието е важно за промяна във вида на медикаментозното лечение или в някои случаи дори за спирането му. Проявите на белодробна токсичност при химиотерапия могат да се проявят от първия ден или повече от 6 месеца след започване на лечението6.

 

Нашата диагноза

 

Предвид подлежащато онкологично заболяване, вероятността промените в гръдния кош да са вторични е едновременно логична и очаквана. Разпределението на белодробните нодули и в частност наличието на перифисуралните и субплеврални такива беше причината да мислим и за друго заболяване с перилимфатична дистрибулция, за което е характерна комбинацията от микронодули с лимфаденомегалия и при което може да липсва остра клинична изява. Саркоидоза, „имитираща белодробни метастази“, беше предложената от нас основна диагноза с препоръка за провеждане на биопсия. Резултатът от ПЕТ/КТ при пациент 1 си обяснихме с известния факт, че натрупването на FDG при пациенти със саркоидоза е вариабилно и може да имитира малиг нен процес, като лимфом или дифузни метастази7.

 

При пациент 1 първоначално бяха биопсирани споменатите по-горе кожни лезии, като хистологичният резултат отхвърли саркоидоза. Като следваща диагностична стъпка се проведе видеоасистирана медиастиноскопия. Ексцизирани са няколко участъка от увеличени и променени лимфни възли вдясно паратрахеално и субкаринално.

 

Хистологичната диагноза при същия пациент описва фрагменти от лимфни възли с епителоидно-клетъчни грануломи и разпръснати гигантски многоядрени клетки тип Лангханс, Тутон и „ чуждо тяло“. В цитоплазмата на някои от тях са намерени включвания, наподобяващи т.нар „астероидни телца“. Грануломите са сравнително добре отграничени, без зони на некроза. Заключителната диагноза е саркоидоза на лимфен възел.

 

Контролната КТ на гръдния кош при пациент 1 в хода на лечението му за саркоидоза демонстрира значителна редукция в размера на медиастиналните лимфни възли, намаляване на броя и размера на паренхимните нодули до пълната липса на визуализация на част от тях. Не се установяват новопоявили се патологични промени както в гръдния кош, така и в корема.

 

Пациент 2

 

При него е проведена трансбронхиална биопсия с бронхоалвеоларен лаваж. Цитологичният резултат от БАЛ не установява убедителни данни за наличие на туморни клетки. Резултатът от БАЛ за БК е отрицателен.

 

Хистологичният резултат от биопсията описва фрагменти от бронхиална лигавица и белодробен паренхим с грануломатозен възпалителен процес, представен от групирани малки неказефицирани грануломи с периферна фиброза, изградена от епителоидни клетки, единични гигантски многоядрени клетки тип „чуждо тяло“ и тип Лангханс и единични лимфоцити. Заключението е грануломатозен възпалителен процес с морфология, сходна със саркоидоза.

 

Дискусия

 

Саркоидозата е имуномедиирано, мултисистемно заболяване, което се характеризира с формирането на неказеифициращи грануломи. Типично е засягането на хора на възраст под 40 години, като ангажирането на белите дробове и лимфната система е най-често, но може да бъде засегнат всеки друг орган. Най-широко приетото становище за патогенезата й е, че един или повече специфични фактора в средата предизвикват възпалителен отговор на имунната система при генетично предразположени индивиди. Подозираните за това антигени още не са идентифицирани. Формирането на епителоидноклетъчните грануломи е резултат от стимулиране на клетъчномедиирания имунитет. Грануломатозно белодробно заболяване може да бъде причинено от редица медикаменти, като гама-интерферон, използаван при лечение на хронични хепатити и мултиплена склероза, methotrexate или TNF-алфа блокиращи агенти при автоимунни заболявания и някои антинеопластични лекарства. Описан е случай на белодробна саркоидоза, индуцирана от оxaliplatin, който е използван за лечение и на един от нашите пациенти8.

 

 

За поставянето на диагнозата e важно познаването на особеностите на клиничното протичане и подкрепящите лабораторни, образни и хистологична находки. Необходимо е отхвърлянето също и на алтернативни грануломатозни заболявания.

 

Лабораторни изследвания

 

При невъзможност за провеждане на белодробна биопсия, повишените серумни нива на ангиотензин-конвертиращ ензим (ACE) и лимфоцити от бронхо-алвеоларния лаваж с повишено CD4/CD5 съотношение повече от 3,5-4 са в подкрепа на диагнозата. Липса на повишени стойности на АCE обикновено отхвърля диагнозата саркоидоза и има висока негативна предиктивна стойност. Същевременно позитивната предиктивна стойност на теста не е висока, като завишени стойности могат да се регистрират и при други заболявания, като болест на Gaucher, туберкулоза, лепра, хистоплазамоза, нелекуван хипертиреоидизъм, псориазис и лимфом. Друг сравнително нов тест, който се използва, са нивата на рецептора за интерлевкин 28.

 

Образна находка

 

Най-честата образна находка са добре отграничени, двустранно, симетрично уголемени хилусни и паратрахеални вериги лимфни възли. Изолираното уголемяване на хилусните лимфни възли или в комбинация с медиастинални такива се среща при 95% от изследваните пациенти със саркоидоза9. Най-честата белодробна паренхимна находка са микронодули с перилимфатична дистрибуция. Обичайно нодулите са ясно демаркирани с размер от 2 до 4 мм, кръгли, с двустранно и симетрично разпределение, доминантно в горно- и среднодяловите сегменти. Тези нодули най-често се визуализират в субплевралния перибронховаскуларен интерстициум и не толкова често в интерлобулраните септи4,10. Въпреки че грануломите при саркоидоза възникват като микронодули, те могат да конфлуират в течение на времето и да оформят по-големи маси. Грануломите често причиняват неравно или нодуларно задебеляване на перибронховаскуларния интерстициум. Въпреки характерните промени образната находка е неспцифична или атипична в 25%-30% от пациентите, а при други 5-10% могат и да не се установят абнормалности при образните изследвания на гръдния кош10.

 

Хистологичен материал

 

Материал за биопсия може безпроблемно да бъде взет бронхоскопски, като навигирането на иглата се извършва с помощта на ултразвуково устройство, прикрепено към бронхоскопа. Въпреки по-високата инвазивност предимствата на медиастиноскопията са по-добрата сензитивност, особено при някои стадии на заболяването11. Множество проучвания са направени по посока диагностичната стойност на биопсиране на периферни лимфни възли, като дългосрочните такива при пациенти с доказана саркоидоза отчитат ангажиране на периферни лимфни възли при 11,7% от тях12.

 

Резултати от големи онкологични центрове показват, че при онкологично болни пациенти, честотата на поява на саркоидни грануломи е многократно по-висока (77%) при пациентите с активен малигнен процес в сравнение с тези, при които липсват всякакви данни за активност (23%)13. От практична гледна точка тези резултати предполагат още по-прецизно проследяване на вече диагностицираните със саркоидоза онкопациенти. От друга страна, въпреки неяснотата по отношение на патогенезата, резултатите служат в подкрепа на хипотезата, че саркоидозата може да бъде имунна или възпалителна реакция към активен малигнен процес13.

 

Послания за практиката

 

1. Въпреки факта, че при 20-54% от пациентите с екстраторакални малигнени заболявания са налични белодробни метастази в някакъв етап от болестта, не всеки белодробен нодул, установен при онкологично болните пациенти е метастатичен14.

 

2. Наличието на множество белдоробни нодули предполага отхвърлянето на редица диференциални диагнози, като за стесняването на кръга им помага оценката на разпределението на нодулите спрямо вторичния белодробен лобул, кранио-каудалната им дистрибуция и тяхната морфология. Комбинацията с други патологични находки или липсата на такива, като лимфаденомегалия, плеврални колекции, подлежащи промени в белодробния интерстициум, в дихателните пътища или съдовите структури допълнително улеснява диагнозата.

 

3. Успехът на точната интерпретация на образните промени включва познаването на клинико-лабораторните показатели на пациента, имунологичния му статус и изключването на допълнителни вредности в начина на живот и околната среда.

 

Литература:

 

1. Zisis C, Tsakiridis K, Kougioumtzi I, et al. The management of the advanced colorectal cancer: management of the pulmonary metastases. Journal of Thoracic Disease. 2013; 5(Suppl 4): S383-S388. doi:10.3978/j.issn.20721439.2013.06.23

2. Tirumani S, Kim K, Nishino M, et al, Update on the Role of Imaging in Management of Metastatic Colorectal Cancer, RadioGraphics 2014; 34: 1908–1928

3. Horan G,  Rafique A, Robsonеt J, et al. CT of the chest can hinder the management of seminoma of the testis; it detects irrelevant abnormalities, British Journal of Cancer,doi:10.1038/sj.bjc.6603657

4. Criado Е, Sánchez М,  Ramírez J, et al,  Pulmonary Sarcoidosis: Typical and Atypical Manifestations at High-Resolution CT with Pathologic Correlation, https://doi.org/10.1148/rg.306105512.

5. Chong S, Lee K, Yi C, et al. Pulmonary fungal infection: Imaging findings in immunocompetent and immunocompromised patients, doi.org/10.1016/j. ejrad.2006.04.017

6. Torrisi J , Schwartz L , Gollub M, et al. CT Findings of Chemotherapy induced Toxicity: What Radiologists Need to Know about the Clinical and Radiologic Manifestations of Chemotherapy Toxicity doi:10.1148/ radiol.10092129

7. Prabhakar H ,Rabinowitz C , Fiona K, et al. Imaging Features of Sarcoidosis on MDCT, FDG PET, and PET/CT, AJR Integrative Imaging, DOI:10.2214/ AJR.07.7001

8. Choi J, Shin J, Park H. Sarcoidosis Associated with Oxaliplatin-Based Chemotherapy for Colorectal Cancer, doi 10.1155/2014/203027

9. Reich JM. Mortality of intrathoracic sarcoidosis in referral vs populationbased settings: influence of stage, ethnicity, and corticosteroid therapy. Chest 2002;121(1):32–39

10. Lynch JP, Kazerooni EA, Gay SE. Pulmonary sarcoidosis. Clin Chest Med 1997; 18(4): 755–785

11. Yanardağ H, Caner M, Kaynak K. Clinical Value of Mediastinoscopy in the Diagnosis of Sarcoidosis: An Analysis of 68 Cases, DOI: 10.1055/s-2005872996

12. Yanardag H, Caner M, Papila I, еt al. Diagnostic value of peripheral lymph node biopsy in sarcoidosis: A report of 67 cases. Canadian Respiratory Journal. 2007;14(4):209-21

13. Kiess A, Wang H, Travis WD. Sarcoid in cancer patients: clinical characteristics and associated disease status. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2015 Sep 14; 32 (3): 200-7

14. Mohammed TL, Chowdhry A, Reddy GP, et al. ACR Appropriateness Criteria screening for pulmonary metastases. J Thorac Imaging. 2011 Feb. 26(1):W1-3


 

Вашият коментар