Бронходилаторен отговор и неговата многолика природа при ХОББ и бронхиална астма

Оценката на бронхомоторния тонус е рутинна процедура с широко приложение, както в клиничната пулмология, така и в научните изследвания. Бронходилататорният отговор към даден фармакологичен агент се използва предимно за разграничаването на т.нар. „обратима” от „необратима” обструкция на дихателните пътища, признак, на който се основава разликата между бронхиалната астма и хроничните обструктивни заболявания на белия дроб. Въпреки че бронходилататорния тест е в състояние да даде отговор на тези съществени въпроси, все още няма универсално приет начин на изразяване на резултатите от това изследване¹. Няма и консенсус за това какъв медикамент, доза и начин на приложение да бъдат използвани в лабораторни условия. В програмните документи на ERS/ATS има обаче препоръка за приложението на кратко действащи b₂ агонисти през спейсър с оглед на намаляване на разликите между лабораториите². Формален израз на бронходилатацията най-често е FEV1, тъй като той е интегрален показател с най-добри дискриминативни качества, въпреки че някои автори предлагат и други показателите от максималната експираторна дебит-обемна крива (MEF_50%, MEF_25-75%)^3,4. Интерпретацията на бронходилататорния отговор зависи от причините за провеждане на теста. Въпреки че астматиците показват по-голям процент прираст след инхалиране на бронходилататор в сравнение с пациентите с ХОББ, бронходилататорния тест никога не е бил в състояние еднозначно да разграничи двете групи болни^5,6. Освен това има наблюдения, че несигнификантно увеличение на динамичните показатели може да се съчетае с подобрение на симптомите и функционалния капацитет на пациентите⁷. В такива случаи за описание на бронходилататорния ефект, вместо FEV1, могат да се използват други методи, като изследване на резистанса на дихателните пътища (R_aw) или парциални експираторни дебит-обемни криви⁸. В някои пациентски групи (деца, некооперативни болни) е възможно оценката на бронходилататорния отговор да бъде проведена и с апарат за форсирани осцилации⁹.

Хипотезата, че с един бронходилататорен тест може да бъде направена оценка, както на обратимостта, така и на потенциала за терапевтично повлияване от бронходилататорна терапия, е твърде опростенческа¹⁰. Ето защо Pellegrino et al смятат, че отговорът към бронходилататорен агент трябва да бъде изследван или след единична доза или след клинично проследяване в продължение на 2-8 седмици². 

Бронхиалният отговор към дилататорен агент е интегрирана (пато)физиологична реакция, включваща епитела на дихателните пътища, нерви, бронхиалната гладка мускулатура (БГМ) и множество медиатори. С намаляване на бронхиалния лумен количеството хрущялна тъкан става все по-малко за сметка на увеличаващата се гладка мускулатура. Структурата на лигавицата също се променя от многореден цилиндричен ресничест епител към кубичен. Тонусът на гладката мускулатура на бронхите е подложен на нервна и хуморална регулация (хормони, метаболити), но се влияе и от други фактори (механични и термични дразнения). Така например, вибрациите водят до релаксация на бронхите, ниските температури до възбуждение на гладката мускулатура. Бронхиалният гладкомускулен контрактилитет притежава следните особености:

• Вариабилност на акционните потенциали (АП) при гладките мускули
  • Класически АП с по-голяма продължителност
  • Потенциали тип “плато”
  • Бавновълнова активност + АП
• Бавно разграждане на АТФ ( бавна контракция и релаксация)
• Различни рецептори в една ГМ клетка
• Агонисти и антагонисти
  • Промени в йонния състав и рН
  • Химични дразнения
  • Физични дразнения

Традиционната представа за БГМ като прост съкратителен апарат претърпя значителна еволюция и понастоящем се смята, че гладката мускулатура на бронхите играе важна роля за поддържане на бронхиалното възпаление и ремоделиране¹¹. Инфламаторни цитокини, като IL-1b и TNF-a, T_H1 цитокини (интерферон-g) и T_H2 цитокини (IL-13 и IL-5) могат да усилят контрактилните и/или да намалят дилататорни реакции на БГМ. Обобщена представа за регулацията и въздействията върху бронхомоторния тонус е представена в табл. 1.

Таблица 1. Бронхомоторен тонус.

Бронхиалния тонус може да бъде повлиян в хода на някои заболявания, дори незасягащи пряко дихателната система. Белодробният застой при левостранна систолна дисфункция клинично се характеризира и с релативна периферна бронхиална обструкция. Другото заболяване, при което има повишен бронхиален тонус, е гастроезофагеално рефлуксната болест (ГЕРБ). В голям процент от тези пациенти се наблюдава суха кашлица с пароксизмален характер и бронхиална обструкция. В известен процент от случаите ГЕРБ се съчетава с бронхиална астма при деца (22.8%) и при възрастни (59.4%) и с ХОББ (26.7% – 37.0%), което води до засилване на симптомите^2-15. Заболявания с доказан ефект върху бронхомоторния тонус са представени в Табл. 2.

Таблица 2. Влияние на някои заболявания върху бронхомоторния тонус.

Възможностите за дилатиране на бронхите с фармакологични агенти се свеждат до приложение на следните групи медикаменти: бронходилататори, антихолинергици и метилксантини. За оценка на бронходилататорния отговор функционалните агонисти (като β2-симпатикомиметиците) са предпочитани пред рецепторните антагонисти (като антихолинергиците)². С оглед на сравнително добрата терапевтична ефективност, обаче, антихолинергиците намират приложение при спирометричната оценка на болни с ХОББ.

Бронходилататорният тест (БДТ) представлява спирометрична оценка на обратимостта на обструкцията срещу въздушния поток. Спирометричните параметри, които обикновено се взимат предвид, са FEV1, FVC, а в определени случаи и FEF_25-75% (въпреки голямата му вариабилност). VC and IC се имат предвид при оценка на обратимостта на обструкцията при болни с ХОББ. За достоверността на теста голямо значение има предварителната подготовката (въздържане от тютюнопушене за 24 h, алкохол – 4 h, физическо натоварване – 30 min) и правилното изпълнение. В Табл. 3 са представени някои медикаменти и напитки, които биха оказали влияние върху способността на бронхите да се дилатират, както и приблизителното време на тяхното действие. Ето защо свалянето на насочена анамнеза за употреба на бронходилататори и други медикаменти би помогнало да се избегнат фалшиво негативни тестове.  

Технологията на бронходилататорния тест включва двукратно спирометрично изследване, преди и 15-30 мин. след приложение на бронходилататор. Обичайните дози са 400 mg β2-агонист (салбутамол), 80 mg антихолинергик (ипратропиум), или комбинация от двата. Контраиндикациите за приложение на β2-агонисти са ограничени и в повечето случаи относителни. Описани са случаи на тахиаритмиии  или усложняване на вече съществуващи стенокардни оплаквания¹⁶. С повишено внимание трябва да се подхожда към пациенти с тиретоксикоза, сърдечна недостатъчност, артериална хипертензия, намален глюкозен толеранс и изявен диабет. Не се препоръчва приложението на β2-агонисти при пациенти, използващи сърдечни гликозиди. Инхалаторните антихолинергици нямат известни противопоказания, като се изключи кръстосаната атропинова хиперсензитивност при някои лица. Съществува известно единомислие по отношение на начина на приложение на фармакологичния агент. В повечето лаборатории се използват комбинации от pMDI+спейсър за повишаване на белодробната депозиция на инхалирания медикамент (Фиг. 1). В някои изследвания дори се доказва, че  приложението на бронходилататор чрез небулизация няма предимства пред и инхалирането чрез спейсър¹⁷. Освен това последният метод е приложим и при пациенти с много тежко изразена обструкция, а и отнема по-малко време.

Фиг. 1. При провеждане на бронходилататорен тест се препоръчва използването на спейсър за по-добра депозиция на фармакологичния агент.

За изразяване на резултатите от бронходилататорния тест най-често се използва оценка на прираста на FEV1. За изчисляване на този прираст са предлагани много начини, но  утвърдените са главно три (ERS/ATS Task Force: Standardization of lung function testing)¹⁸:

• Процент от предвидения FEV₁ (Pred. FEV1): Математически това се получава, като се извади началната от постбронходилататорната стойност (Post-BD) и резултатът се раздели на предвидения FEV

(Post-BD FEV₁ – Pre-BD FEV₁)*100 / Pred. FEV₁

Трябва да се отбележи, че този метод е предложен от Quanjer et al. и се смята, че по-добре отразява клиничния ефект от бронходилатацията¹⁹. ERS/ATS (Pellegrino et al.) обаче препоръчват следният индекс:

• Процент от начално регистрираният FEV₁ (pre-BD FEV₁)

(Post-BD FEV₁ – Pre-BD FEV₁)*100 / Pre-BD FEV₁

• Абсолютна стойност (в mL):

Post-BD FEV₁ – Pre-BD FEV₁

В зависимост от предпочитанията на функционалиста се избират един от първите два метода плюс третия, данните от които се анализират в контекста на цялостното функционално изследване на дишането.

Оригинален български принос е опитът да се елиминират недостатъците на всеки един от гореизброените методи като стойността, към която се отнася разликата, се представи като полусбор от началния и предвидения FEV1²⁰:

(Post-BD FEV₁ – Pre-BD FEV₁)*100 / (Pre-BD FEV₁- Pred. FEV₁)/2

По този начин се вземат предвид всички елементи, от които зависи интензивността на брорходилататорния отговор.

Оценката на прираста на FVC или VC след приложение на бронходилататор е важно, тъй като показва снижаване на остатъчния обем. Използването на отношението FEV1/VC не е много целесъобразно, обаче, тъй като и числителят, и знаменателят могат да се увеличат.

Съвместният консенсус на ERS/ATS приема за положителен бронходилататорен тест този, при който има увеличаване на FEV1 с >12% и 200 mL². Има голяма вероятност по-малък прираст (<8% или <150 mL) да се дължи на вътревидова вариабилност^1,10. Quanjer et al. определят бронходилататорния отговор при възрастни като сигнификантен (>12% увеличение на FEV1) и леко изразена бронходилатация при наличие на прираст на FEV1от 9%-12%  или >200 mL¹⁹. Някои  пациенти, особено тези с тежко изразена обструкция могат да изявят изолирано покачване на FVC. Това трябва да бъде взето под внимание, тъй като FVC корелира по добре с диспнеята и функционалния капацитет²¹.

При оценката на бронходилататорния отговор при всеки индивидуален пациент следва да се има предвид:

•   Началната стойност на FEV1. Ако тя е в нормални граници, съществува твърде малка възможност за подобрение. При остри възпалителни заболявания ниската начална стойност е малко вероятно да се подобри, тъй като възпалението лимитира бронходилататорния отговор.

•   Тонуса на БГМ. Ако гладката мускулатура не е стимулирана или не е в състояние на контракция, ефектът от бронходилататорния стимул ще бъде нищожен.

Ефектът от единична доза бронходилататор отразява само бързата реверзибилност на обструкцията, която до голяма степен се дължи на релаксацията на гладкомускулните елементи на бронха. Бавното подобрение на дихателната функция в резултат на противовъзпалителното лечение е друг компонент на обратимостта¹. Не е ясно дали краткотрайната реверзибилност (БДТ) може да се използва като предиктор на дълготрайното подобрение (инхалаторни КС).

Имайки предвид казаното по-горе, за широката практика са валидни следните принципи: БДТ при ХОББ обикновено е отрицателен. Постбронходилататорната стойност на ФЕО1 се използва за стадиране по тежест на ХОББ (GOLD 2010)²². От друга страна БДТ при бронхиална астма обикновено е положителен.  При астматици с умерена обструкция ФЕО1 може дори да се удвои след приложение на бронходилататор – силно положителен БДТ. В този смисъл не може да се каже кое е по–объркващо – положителен БДТ при ХОББ или отрицателен БДТ при бронхиална астма?

Отрицателен БДТ при Астма

При астматици БДТ може да бъде отрицателенен в следните случаи:

•   При астматици с тежка обструкция, при които е налице не само спазъм, но и оток на дихателните пътища и запълване на лумена им със секрети.

•   При астматици с лека и „гранична обструкция” във фаза на ремисия или липса на такава, ФЕО1 „няма накъде повече да нараства”.

Положителен БДТ при ХОББ

•   При пациенти с тежка екзацербация и нисък начален FEV1. В състояние на тежка обструкция и повишена чувствителност на БГМ към дилататорни стимули е възможно постигане на по-голям прираст.

•   При болни с ХОББ и придружаващо възпалително заболавяне в реконвалесцентния период. Отпадането на възпалителния компонент опосредства по-силен отговор от страна на БГМ.

Бронходилататорните реакции при астма и ХОББ се различават както количествено, така и по техния спирометричен модел (pattern). В своето изследване върху 133 астматици и 116 пациенти с ХОББ, Chhabra et al описват  три такива модела: промяна само на FVC, промяна на FEV1 и промяна едновременно и на двата параметъра²³. Пациентите с астма по-често имат увеличение на FEV1 с повече от 200 mL. Средният прираст на FEV1 при астма е 307 mL, а при ХОББ – 120 mL. При астматиците по-често се наблюдава изолирано покачване на FEV1 или на FEV1 и FVC, заедно. При пациентите с ХОББ изолираното увеличение на FVC е било доминиращо.

В друго изследване на Chhabra (2005) върху 200 астматици и 154 пациенти с ХОББ се посочва, че нито един от известните начини за изчисляване на бронходилататорния отговор не дава ясен критерий за разграничаване между двете заболявания, но абсолютна разлика за DFEV1 от ≥ 200 mL има най-добрата комбинация от чувствителност (73%), специфичност (80%) и положителна предиктивна стойност (82) за диагноза астма²⁴.

Brandt et al и Silvestri et al правят извода, че изразяването на бронходилататорния отговор като процент от предвидения FEV1 има по-голям потенциал да разграничи между астма и ХОББ^1,25. На базата на 274 изследвани лица Brandt et al  дори намират разграничаваща (cut off) стойност за DFEV1% pred – 9%¹. Silvestri et al пък уточняват средна абсолютна стойност за DFEV1 от 250 mL при астматиците и 90 mL при болните с ХОББ. В тяхното изследване най-добра чувствителност (55%) и специфичност (91%) за диагноза астма дава модела, при който cut off стойността за D FEV1%pred ≥10%²⁵.

В заключение, оценката на бронходилататорния отговор изисква много опит, поради огромния брой допълнителни фактори, които трябва да се вземат под внимание. Въпреки многобройните проучвания, все още няма критерий с достатъчно висока чувствителност и специфичност, който да разграничи надеждно астма от ХОББ.

Литература

1. Brand PL, Quanjer PhH, Postma DS, et al. Interpretation of bronchodilator response in patients with obstructive airways disease. Thorax 1992; 47: 429–436.
2. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R, Coates A, van der Grinten CP, Gustafsson P, Hankinson J, Jensen R, Johnson DC, MacIntyre N, McKay R, Miller MR, Navajas D, Pedersen OF, Wanger J. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J. 2005 Nov;26(5):948-68.
3. Olsen CR, Hale FC. A method for interpreting acute response to bronchodilators from the spirogram. Am Rev Respir Dis 1968; 98: 301–302.
4. Boggs PB, Bhat KD, Velovius WA, Debo MS. The clinical significance of volume adjusted maximal mid expiratory flow (iso-volume FEF25–75%) in assessing airway responsiveness to inhaled bronchodilator in asthmatics. Ann Allergy 1982; 48: 139–142.
5. Dales RE, Spitzer WO, Tousignant P, Schechter M, Suissa S. Clinical interpretation of airway response to a bronchodilator: epidemiologic considerations. Am Rev Respir Dis 1988; 138: 317–320.
6. Eliasson O, Degraff AC Jr. The use of criteria for reversibility and obstruction to define patient groups for bronchodilator trials: influence of clinical diagnosis, spirometric and anthropometric values. Am Rev Respir Dis 1985; 132: 858–864.
7. Redelmeier DA, Goldstein RS, Min ST, Hyland RH. Spirometry and dyspnea in patients with COPD. When small differences mean little. Chest 1996; 109: 1163–1168.
8. Barnes PJ, Gribbin HR, Osmanliev D, Pride NB. Partial flow-volume curves to measure bronchodilator dose response curves in normal humans. J Appl Physiol 1981; 50: 1193–1197.
9. Bar-Yishay E, Matyashchuk E, Mussaffi H, Mei-Zahav M, Prais D, Hananya S, Steuer G, Blau H.Use of the forced oscillation technique to detect bronchodilation in children: experience from the Schneider Children‘s Medical Center of Israel.Isr Med Assoc J. 2009 Apr;11(4):198-200.
10. Guyatt GH, Townsend M, Nogradi S, Pugsley SO, Keller JL, Newhouse MT. Acute response to bronchodilator, an imperfect guide for bronchodilator therapy in chronic airflow limitation. Arch Intern Med 1988; 148: 1949–1952.
11. Fireman P.Understanding asthma pathophysiology.Allergy Asthma Proc. 2003 Mar-Apr;24(2):79-83.
12. Thakkar K, Boatright RO, Gilger MA, El-Serag HB. Gastroesophageal reflux and asthma in children: a systematic review.Pediatrics. 2010 Apr;125(4):925-30.
13. Amarasiri LD, Pathmeswaran A, de Silva HJ, Ranasinha CD. Prevalence of gastro-oesophageal reflux disease symptoms and reflux-associated respiratory symptoms in asthma.BMC Pulm Med. 2010 Sep 15;10:49.
14. Takada K, Matsumoto S, Hiramatsu T, Kojima E, Iwata S, Shizu M, Okachi S, Ninomiya K, Morioka H. Relationship between chronic obstructive pulmonary disease and gastroesophageal reflux disease defined by the Frequency Scale for the Symptoms of gastroesophageal reflux disease. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. 2010 Sep;48(9):644-8.
15. Rascon-Aguilar IE, Pamer M, Wludyka P, Cury J, Vega KJ.Poorly Treated or Unrecognized GERD Reduces Quality of Life in Patients with COPD.Dig Dis Sci. 2011 Jan 8. [Epub ahead of print; PMID: 21221789]
16. Plusa T.Agonists of beta2 adrenergic receptor in the therapy of obstructive diseases.Pol Merkur Lekarski. 2010 Jan;28(163):8-12.
17. Mason N, Roberts N, Yard N, Partridge MR. Nebulisers or spacers for the administration of bronchodilators to those with asthma attending emergency departments? Respir Med. 2008 Jul;102(7):993-8.
18. Dompeling E, van Schayck CP, Molema J, Akkermans R, Folgering H, van Grunsven PM, et al. A comparison of six different ways of expressing the bronchodilating response in asthma and COPD; reproducibility and dependence of prebronchodilator FEV1. Eur Respir J. 1992; 5(8): 975-81.
19. Quanjer PhH, Tammeling GJ, Cotes JE, Pedersen OF, Peslin R, Yernault JC. Lung volumes and forced ventilatory flows. Eur Respir J 1993; 6 suppl. 16: 5-40. Erratum Eur Respir J 1995; 8: 1629.
20. Kostianev S. A new approach to the evaluation of bronchodilator response. Folia Medica 1994; XXXVI : 11-16.
21. O’Donnell DE, Forkert L, Webb KA. Evaluation of bronchodilator responses in patients with “irreversible” emphysema. Eur Respir J. 2001;18(6):914-20.
22. From the Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2010. Available from: http://www.goldcopd.org.
23. Chhabra SK, Bhatnagar S. Comparison of bronchodilator responsiveness in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Indian J Chest Dis Allied Sci 2002; 44:91–97.
24. Chhabra SK. Acute bronchodilator response has limited value in differentiating bronchial asthma from COPD. J Asthma. 2005 Jun;42(5):367-72.

25. Silvestri IC, Pereira CA, Rodrigues SC. Comparison of spirometric changes in the response to bronchodilators of patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease. J Bras Pneumol. 2008 Sep;34(9):675-82.