Бронходилататори при бронхиална астма

Бронхиалната астма (БА) е бронхообструктивна болест с нарастваща в последните години честота и причина за страдание на милиони хора. Същевременно диагностиката и лечението й оказват сериозна тежест за бюджета на съответната страна. В настоящия кратък обзор ще се опитаме да направим преглед на един от основните класове медикаменти за лечение на БА – бронходилататорите. Ще бъдат разгледани основните групи медикаменти, механизмите на тяхното действие, показанията и регистрираните странични действия. Поставен е акцент върху мястото на всяка една група бронходилататори (БДТ) в последния вариант на Глобалната инициатива за бронхиална астма – GINA 2011.

Бронхиалната астма се характеризира с обратима обструкция, бронхиална хиперреактивност и ремоделиране на въздушните пътища. Всички тези патологични процеси са задвижвани от възпалението, което е сравнително добре охарактеризирано. Принципно астмата се развива у лица с генетично предразположение под въздействието на факторите на околната среда ¹.

Последните години отбелязаха забележим напредък в посока подобряване контрола на БА. В основата на този напредък стои медикаментозното лечение. БДТ са средство за лечение на астмата, използвано още от древността. Съвременната фармакология подразделя БДТ на три основни групи: агонисти на β₂-агренергичните рецептори, антихолинергици и метилксантини.

Бета₂-адренергични агонисти

Фиг.1 Структура на бета-2-адренергичния рецептор. Вижда се разположението му предимно в клетъчната мембрана, с участъци извън- и вътреклетъчно.

Тяхното действие се осъществява чрез релаксиране на гладката мускулатура на дихателните пътища. Ефектът е опосредстван чрез стимулиране на β₂-рецепторите, разположени върху гладкомускулните клетки (фиг. 1). Бета₂-адренергичният рецептор е G-протеинов рецептор, чието активиране повишава нивото на цикличния аденозин монофосфат (цАМФ). Това води до активиране на протеинкиназа А и последваща релаксация на контрахираните гладкомускулни клетки (фиг. 2)². Повишеното ниво на цАМФ е свързано и с някои небронходилататорни ефекти. Те се дължат на присъствието на бета-рецептори и върху други клетки. Така например прилагането на салметерол ускорява резорбцията на отока, има протективен ефект върху епителните клетки на въздушните пътища, регулира процеса на ремоделиране и фосфорилира глюкокортикоидния рецептор, като по този начин потенцира действието на инхалаторните кортикостероиди (ИКС)².

Фиг.2 Активиране на бета-2-адренергичния рецептор от адреналин. GDP – гуанозин дифосфат; GTP – гуанозин трифосфат; ATP – аденозин трифосфат; AMP – аденозин монофосфат (по 4)

Бета₂-адренергичният рецептор е обект на фина регулация. Добре известен факт е намалената му способност за активиране при постоянно стимулиране, т.н. ефект на тахифилаксия³. Този ефект е проявен при пациенти, злоупотребяващи с β₂-агонисти с кратко действие (БАКД). Смята се, че той е обратим след прилагането на високи дози ИКС^{3,27, 28}. Предполага се, че подобен възстановяващ чувствителността ефект има и постоянната употреба на ИКС в ниски или средни дози⁴.

Генната регулация на β₂-адренергичния рецептор се осъществява от ген, разположен на хромозома 5q31 – q32. Генетични проучвания са показали, че наличието на единичен нуклеотиден полиморфизъм на позиция 46, свързана със замяна на глицин с аргинин, води до повишен риск от екзацербации и по-бърз спад на белодробната функция⁶. Връзката между този вид полиморфизъм и лошия контрол на астмата се наблюдава най-често сред болни, които не използват ИКС⁷. По отношение на бета2-агонистите с удължено действие, не се налага избягването им при астматици с аргининов полиморфизъм⁸.

Бета₂-агонисти с кратко действие

Познати са няколко форми на БАКД: инхалаторни, таблетки и суспензии за орално приложение. Съвременнните насоки за лечение на БА при възрастни и деца препоръчват прилагането преди всичко на инхалаторните форми. Основни представители в тази група са салбутамол, албутерол, левалбутерол и др. (фиг. 3). Те се характеризират с бързо действие (3 до 5 минути). Максималният им ефект настъпва приблизително към 30-тата минута, а продължителността на ефекта е 4-6 часа (фиг. 4), (табл. 1). Повечето използвани БАКД са рацемечни смеси (наличие на ляво- и дясновъртящи изомери в сместа). Поради стереоселективността на биологичните системи дясновъртящите изомери са по-активни от лявовъртящите. Това е довело до създаването на продукт, съдържащ само активен изомер – левалбутерол . Предимствата му обаче пред рацемичния албутерол не се приемат от всички автори⁸.

Фиг. 3. Структурни формули на бета-2-адренергичните агонисти. Прави впечатление дългата странична верига на салметерола, която се прикачва към липидите на клетъчната мембрана.

Фиг. 4. Специфика в действието на различните бета-2-адренергични агонисти. Салбутамолът (ляво) е хидрофилен и не се свързва с липидите, но бързо се закачва за рецептора, след което дисоциира; формотеролът (среда) - свърза се бързо с рецептора (бърз начален ефект), но и се прикрепва към мембранните липиди и така продължително активира рецептора; салметеролът (дясно) – свързва се предимно с липидите и има продължителен активиращ ефект върху рецептора (по 5).

Табл. 1. Сравнение между БАКД и БАУД според показания, действие, странични ефекти

БАКД се прилагат за овладяване на остро настъпил бронхоспазъм при болни с астма. Използваните днес препарати са с бета2-селективност, което значително намалява страничните кардиоваскуларни ефекти. През 90-те години на миналия век честата употреба на БАКД е била свързана с повишен риск за смърт или изпадане в критично състояние⁹.

Според съвременните препоръки употребата на повече от 1 флакон БАКД месечно или повече от 2 дни в седмицата означава лош контрол¹. Те трябва да се използват само при нужда, при остро засилване на симптоматиката. Възможна е и употребата им преди физическо натоварване. Липсата на бърз и значим отговор към БАКД по време на екзацербация изисква особено внимание. Това обичайно е индикатор за включването на краткосрочно лечение с орални кортикостероиди. Някои автори препоръчват в тези случаи добавяне на антихолинергици ⁰.

Страничните действия на БАКД се проявяват по-често при оралните форми. Изявата им при инхалаторно приложение е най-често свързана с предозиране. Става дума за термор, тахикардия, хипокалиемия и др.

Формотеролът, като представител на групата на бета2-агонистите с удължено действие (БАУД), има бързо действие, подобно на БАКД. По настоящем този медикамент няма индикация за овладяване на остро настъпил задух.

Бета₂-агонисти с удължено действие

От тази група основно приложение в клиничната практика намират два препарата: салметерол и формотерол (фиг. 3). Един нов бета2-агонист с удължено 24 часово действие, индакатерол, бе въведен за лечение на ХОББ в последните години. Все още няма натрупан опит, респ. индикация, за приложението му при астма.

И двата медикамента са високоселективни агонисти на β₂-адренегричните рецептори. Салметеролът е частичен агонист, докато формотеролът е пълен агонист¹¹. Формотеролът проявява своя значим бронходилататорен ефект сравнително рано – около 5-тата минута, като максималния му ефект настъпва на 30-тата минута (фиг. 4). Салметеролът има по-бавно начало на действието, като ефектната бронходилатация се изявява на 15-тата – 30-тата минута с максимален ефект на втория час (фиг. 4). И двата препарата имат продължителност на действие повече от 12 часа⁸ (табл. 1). Дългосрочното действие на формотерола вероятно е в резултат способността му да се свързва към липидните мембрани, от където се освобождава бавно в следващите часове. Салметеролът също се свързва към липидите в мембраната, но поради дългата му странична верига той се залавя за второ място към рецептора.

Повечето автори не приемат противовъзпалителна активност на БАУД . Това предопределя и показанията за тяхното приложение – те не бива да се прилагат като монотерапия за дългосрочен контрол при персистираща астма¹².

БАУД са най-ефективни, когато се комбинират с ИКС^13,14. Тази комбинирана терапия е за предпочитане, когато средна доза ИКС не успее да постигне контрол на астмата. Добавянето на БАУД към ИКС намалява симптомите (дневни и нощни), подобрява белодробната функция, намалява употребата на БАКД, намалява броя на екзацербациите, намалява риска от свързаните с астмата хоспитализации^15-18. Комбинираното лечение постига контрол на астмата по-бързо и с цената на по-ниска доза ИКС спрямо самостоятелно приложение на ИКС¹⁹. Контролирани проучвания са показали, че приложението на тези два препарата в комбиниран инхалер имат същата ефективност както и самостоятелното им използване²⁰. Това повишава сътрудничеството на пациентите и гарантира редовния прием на противовъзпалителен медикамент (ИКС)²¹. Бързото действие на формотерола позволява и допълнителна индикация – комбинираният препарат формотерол + будезонид може да бъде прилаган, както при нужда, така и като поддържащо лечение. По този начин се засилва протекцията срещу тежки екзацербации на сравнително по-ниска доза инхалаторен стероид²².

БАУД комбинирани с ИКС могат да се използват профилактично преди физическо натоварване за предотвратяване на предизвикания от усилие бронхоспазъм²³.

Обичайните дневни дози не бива да превишават 100 µg за салметерол и 24 µg за формотерол. Страничните действия са обичайно свързани със сърдечно-съдови изяви – тахикардия, удължаване на QT интервала и хипокалиемия. Те се наблюдават при използване на дози 4-5 пъти над препоръчваните²⁴. Други симпатикомиметични ефекти са тремора и хипергликемията. Приема се че, полиморфизмът на β₂-адренергичния рецептор не повлиява ефикасността и безопасността, когато те се прилагат заедно с ИКС.

Прилагането на БАУД се свързва с повишен риск от смърт. Това е една горещо дебатирана тема. В проучванията, показващи повишена смъртност сред използващите БАУД, най-често разликите в смъртността спрямо контролните групи са гранични. Първите данни в тази насока от 90-те години на миналия век съобщават за повишен, но не статистически значим брой случаи на починали сред лекуваните със салметерол спрямо албутерол сред 25 000 астматици във Великобритания²⁵. Отново от Великобритания дойдоха данните на голямо рандомизирано, плацебо контролирано проучване – салметерол срещу плацебо при приблизително 26 000 болни с БА²⁶. Авторите съобщават за повишен риск от смъртни случаи дължащи се на астма. Публикувани бяха подобни данни и за формотерол при дози над 48 µg дневно²⁷.

Друго голямо проучване прави мета-анализ на 19 проучвания, включващи 33826 пациенти с БА, приемали БАУД. Авторите съобщават за повишен брой екзацербации, довели до хоспитализация, както и на животозастрашаващи екзацербации сред болните на БАУД спрямо плацебо ²⁸. Тези данни и породената от тях дискусия предизвикаха реакция от страна на агенцията за храни и лекарства (FDA)²⁹. Агенцията наложи нови препоръки, както следва:

Употребата на БАУД без ИКС е противопоказана за лечение на астма.

БАУД трябва да се използват само като допълваща терапия към ИКС при болни с лош контрол на симптомите.

БАУД трябва да се използват за възможно най-краткия срок и да бъдат спрени след постигане на контрол.

Педиатричната група пациенти трябва задължително да използват комбиниран препарат с оглед поддържане на редовен прием на ИКС.

Тези изисквания се оспорват от някои автори, но всички водещи изследователи са категорични, че БАУД не трябва да се използват без ИКС в лечението на болни с БА.

Антихолинергици

Ацетилхолинът активира мускариновите рецептори и предизвиква констрикция на гладката мускулатура. Смята се, че той е отговорен за бронхиалния тонус „в покой“. Действието на ацетилхолина се осъществява върху 3 вида мускаринови рецептори: M1 – локализирани в автономните ганглии, M2 – върху аксоните и върху гладката мускулатура, M3 рецептори – локализирани върху нервно-мускулната връзка на гладката мускулатура на дихателните пътища.

Клинично приложение при болни с БА намира ипратропиум бромид (ИБ). Той има сравнително по-бавно начало на действието спрямо БАКД – 10-15 минути и максимален ефект между 30-тата минута и първия час³⁰. Бронходилататорният ефект трае 3-6 часа. ИБ въздейства неселективно върху трите вида рецептори. Дългодействащият антихолинергик тиотропиум бромид (ТБ) има бронходилататорен ефект над 24 часа. Той проявява селективност към M1 и M3 рецепторите. Максималният му бронходилататорен ефект постепенно се повишава през първата седмица, което вероятно се дължи на акумулирането на медикамента³¹.

Използваните антихолинергици имат слаба резорбция от бронхиалния епител към системното кръвообръщение, което обуславя и леките им странични действия – сухота в устата. Могат да влошат клиничните прояви при глаукома и да предизвикат уринарна ретенция.

Инхалаторният ИБ е по-малко ефективен за остро облекчаване на задуха спрямо БАКД¹. Мета-анализ на няколко проучвания, проследяващи ефекта на инхалаторен ИБ прилаган с БАКД при налични симптоми на влошаване на астмата показва, че добавянето на ИБ води до статистически значимо подобряване на белодробната функция и намаляване на риска от хоспитализация³². ИБ се препоръчва като алтернативен БДТ при болни със странични действия след инхалиране на БАКД – тахикардия, аритмия, тремор¹.

Едно скорошно контролирано проучване при 220 пациенти с БА проследява ефекта от добавянето на ТБ към ИКС спрямо удвояване дозата на ИКС или добавянето на БАУД (салметерол) ³³. Авторите съобщават, че добавянето на ТБ подобрява симптомите и белодробната функция при болни с недобре контролирана астма. Ефектите му са били еквивалетни на тези на салметерола. В момента текат нови клинични проучвания за ефекта на дългодействащите антихолинергици при болни с астма. Две малки проучвания съобщават за повишен отговор към тиотропиум при пациенти с БА и наличие на полиморфизъм във β₂-адренергичния рецептор със замяна на 46-та позиция на глицина с аргинин³⁴.

Метилксантини

В тази група основно място имат два препарата: теофилин и аминофилин. Метилксантините са неспецифични инхибитори на фосфодиестеразите, който разграждат цАМФ и цикличния гуанозин монофосфат (цГМФ). Освен това теофилинът въздейства на аденозиновите рецептори и активира хистон деацетилазите³⁵.

Теофилинът се използва като орални таблетки или ректални супозитории, докато аминофилинът може да се прилага интравенозно за овладяване на остро настъпил бронхоспазъм³¹.

Ефектите на теофилина са дозозависими и надвишаването на серумни концентрации между 5-10 микрограма на милилитър предизвикват гадене, повръщане, припадъци и аритмии³⁶. Абсорбцията му се характеризира със значителна вариабилност. Клирънсът е хепатален и зависим от тютюнопушене (усилване), вирусни инфекции (намаляване) и различни медикаменти³¹.

Теофилинът има минимален ефект върху бронхиалната хиперреактивност³⁷. Добавянето на теофилин към ИКС предизвиква леко подобрение на белодробната функция подобно на това, причинено от удвояването на дозата на ИКС^38,39,40.

Според GINA 2011 теофилинът може да бъде използван за облекчаване на симптомите при БА¹. Така че основното място на теофилина е като допълнителна терапия към ИКС за дългосрочно лечение на болни със дългогодишна БА. Негово предимство е ниската му цена⁸.

В заключение БДТ имат ключово място в лечението на БА. Някои от тях (БАКД, аминофилин, ипратропиум бромид) се прилагат за овладяване на остро настъпили прояви на задух и кашлица. БАУД са отлично средство за дългосрочен контрол на БА, когато се комбинират с ИКС. В близките години предстои въвеждането в клиничната практика на БАУД с ефект над 24 часа, както и на дългодействащите антихолинергици.

Литература:

1. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2011. Available from: http://www.ginasthma.org/
2. Johnson M, Rennard S. Alternative mechanisms for long-acting beta2-adrenergic agonists in COPD. Chest 2001; 120: 258-270
3. McGraw DW, Ligget SB. Molecular mechanisms of beta2-adrenergic receptor function and regulation. Proc Am Thorac Soc 2005; 2: 292-296
4. Berg JM, Tymoczko JL, L.Stryer. Membrane channels and pumps. In: Biochemistry, W. H. Freeman; Sixth Edition, 2007.
5. Anderson G.P., Lindén A, Rabe K.F. Why are long-acting beta-adrenoceptor agonists long-acting ? Eur Respir J, 1994, 7, 569–578.
6. Wilson AM, Gray RD, Hall IP, et al. The effect of β2-adrenoreceptor haplotypes on bronchial hyper-responsiveness in patients with asthma. Allergy 2006; 61: 254-259
7. Rebordosa C, Kogevinas M, Guerra S. ADRB2 Gly16Arg polymorphism, asthma control and lung function decline. Eur Respir J 2011; 38: 1029-1035
8. Bleecker ER, Nelson HS, Kraft M, et al. β2-adrenoreceptor polymorphisms in patients receiving salmeterol with or without fluticasone propionate. Am J Respir Crit Care Med 2009; 181: 676-687
9. Wechsler ME, Kunselman SJ, Chinchilli VM, et al. Effect of β2-adrenergic receptor polymorphism on response to long-acting β2-agonists in asthma (LARGE trial): a genotype-stratified, randomized, placebo-controlled, crossover trial. Lancet 2009; 374: 1754-1764
10. National Heart Lung and Blood Institute, Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma 2007
11. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, Horwitz RI, Habbick B, Cockcroft D, Boivin JF, McNutt M, Buist AS, Rebuck AS. The use of beta-agonists and the risk of death and near death from asthma. N Engl J Med 1992;326(8):501–6
12. Gross NJ, Anticholinegric agents in asthma and COPD, Eur J Pharmacol 2006: 533: 36-39
13. Kips JC, Pauwels RA. Long-acting inhaled beta(2)-agonist therapy in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001;164(6):923–32
14. Currie GP, Bates CE, Lee DK, Jackson CM, Lipworth BJ. Effects of fluticasone plus salmeterol versus twice the dose of fluticasone in asthmatic patients. Eur J Clin Pharmacol 2003;59(1):11–5. Epub March 2003
15. Lemanske RF, Sorkness CA, Mauger EA, Lazarus SC, Boushey HA, Faby JV, et al. Inhaled corticosteroid reduction and elimination in patients with persistent asthma receiving salmeterol: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285(20): 2594-603
16. Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, Chinchilli VM, Lemanske RF, Sorkness CA, et al. Long-acting beta2-agonist monotherapy vs continued therapy with inhaled corticosteroids in patients with persistent asthma: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 258(20): 2583-93
17. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C, Selt er JM, Southern DL, Kemp JP, et al. A comparison of salmeterol with albuterol in the treatment of mild-to-moderate asthma. N Engl J Med 1992; 327(20): 1420-5
18. Wenzel SE, Lumry W, Manning M, Kalberg C, Cox F, Emmett A, et al. efficacy, safety, and effects on quality of life of salmeterol versus albuterol in patients with mild to moderate persistent asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 80(6): 463-70
19. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Allen & Hanburys Limited UK Study Group. Lancet 1994; 344(8917): 219-24
20. Jaeschke R, O’Byrne PM, Mejza F, Nair P, Lesniak W, Bro ek J, Thabane L, Cheng J, Schznemann HJ, Sears MR, Guyatt G. The safety of long-acting beta-agonists among patients with asthma usig inhaled corticosteroids: systematic review and metaanalysis. Am J Respir Crit Care Med. 2008 Nov 15; 178(10): 1009-16
21. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, Busse WW, Clark TJ, Pauwels RA, et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optional Ashtma Control study. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170(8): 836-44
22. Kips JC, O’Connor BJ, Inman MD, Svensson K, Pauwels RA, O’Byrne PM. A long-term study of the anti-inflammatory effect of low-dose budesonide plus formoterol versus high-dose budesonide in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161(3Pt 1): 996-1001
23. Stoloff SW, Stempel DA, Meyer J, Stanford RH, Carran a Rosen weig JR. Improved refill persistence with fluticasone propionate and salmeterol in a single inhaler compared with other controller therapies. J Allergy Clin Immunol 2004; 113(2): 245-51
24. Rabe KF, Atienza T, Magyar P, Larsson P, Jorup C, Lallo UG. Effect of budesonide in combination with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations: a randomized controlled, double-blind study. Lancet 2006 Aug 26; 368(9537): 744-53
25. Nelson JA, Strauss L, Skowronski M, Ciufo R, Novak R, McFadden ER, Jr. Effect of long-term salmeterol treatment on exercise-induced asthma. N Engl J Med 1998; 339(3): 141-6
26. Ostrom NK. Tolerability of short-term, high-dose formoterol in healthy volunteers and patients with asthma. Clin Ther 2003;25(11):2635–46
27. Castle W, Fuller R, Hall J, Palmer J. Serevent nationwide surveillance study: comparison of salmeterol with salbutamol in asthmatic patients who require regular bronchodilator treatment. BMJ 1993;306(6884):1034–7
28. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006;129(1):15–26. Erratum in: Chest 2006;129(5):1393
29. Chowdhury BA. June 15, 2005. Letter to members of the Pulmonary-Allergy Drugs Advisory Committee. Available at: www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/briefing/2005-4148B_03_01-FDA-Dir-Memo.pdf
30. Salpeter SR, Buckley NS, Ormistron TM, Salpeter EE. Meta-analysis: Effect of Long-acting beta-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths. Ann Intern Med. 2006; 144: 904-912
31. Chowdhury BA, Dal Pan G. The FDA and safe use of long-acting beta-agonists in the treatment of asthma. N Engl J Med 2010; 362: 1169-71
32. Ikeda A, Nishimura K, Koyama H, Izumi T. Comparative dose-response study of three anticholinergic agents and fenoterol using a metered dose inhaler in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1995; 50: 62-66
33. Rennard SI, Calverley PMA. Bronchodilators in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir Mon, 2006, 38, 266-280
34. Rodrigo G, Rodrigo C, Burschtin O. A meta-analysis of the effects of ipratropium bromide in adults with acute asthma. AmJ Med 1999; 107(4): 363-70
35. Peters SP, Kunselman SJ, Icitovic N, Moore WC, Pascual R, Ameredes BT, et al. Tiotropium bromide step-up therapy for adults with uncontrolled asthma. N Engl J Med 2010; 363: 18
36. Park HW, Yang MS, Park CS, et al. Additive role of tiotropium in severe asthmatics and Arg16Gly in ADRB2 as a potential marker to predict response. Allergy 2009; 64: 778-783
37. Hansel TT, Tennat RC, Tan AJ, et al. Theophylline: mechanism of action and use in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Drugs Today (Barc) 2004; 40: 55-69
38. Dull WL, Alexander MR, Theophylline in stable chronic airflow obstruction. A reappraisal. Arch Intern Med 1984; 144: 2399-2401
39. Dahl R, Larsen BB, Venge P. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide or theophylline on lung function, airway reactivity and asthma symptoms. Respir Med 2002;96(6):432–8
40. Suessmuth S, Freihorst J, Gappa M. Low-dose theophylline in childhood asthma: a placebo-controlled, double-blind study. Pediatr Allergy Immunol 2003;14(5):394–400