Бронхиектазии – актуално от 2014 година

Update in Bronchiectasis 2014

Bravein Amalakuhan, Maselli D.J and Martinez-Garcia M.A

Am J Respir Crit Care Med Vol 192, Iss 10, pp 1155–1161, Nov 15, 2015

Честотата на диагностициране на бронхиектазиите нараства с широката употреба на компютърната томография (КТ) на гръдния кош. Пациентите, страдащи от това заболяване, имат влошено качество на живот и песимистична прогноза. Ето защо през последните години интересът към него се възобнови. През 2014 г бе отбелязан значителен напредък в епидемиологията, патофизиологията, ролята на придружаващите заболявания и други фактори, влияещи на тази патология.

Този литературен обзор обобщава темите, публикувани през 2014 г във водещи световни журнали, които са белязали сериозен напредък в познанията за бронхиектазиите.

Епидемиологичните тенденции при бронхиектазиите търпят непрекъснати промени. Възможно е този факт да се дължи на нарастващите клинични познания, по-големия брой извършвани  КТ-изследвания и промяната в околната среда. Въпреки че водещата причина за бронхиектазиии сред децата е кистичната фиброза, значително се покачват и случаите на некистичнофиброзните бронхиектазии (НКФБ), особено сред децата от развиващите се страни. Brower и колеги провеждат системен обзор върху 12 проучвания, включващи 989 деца, изследвайки вероятните причини за НКФБ. В 63% от случаите се установява преболедуване на тежка пневмония с бактериална или вирусна генеза. В друго лонгитудинално проучване са мониторирани 93 деца с НКФБ за период от 3 години, в което Redding и колеги регистрират повече от две екзацербации. Друг съществен факт, отбелязан при това проучване, е отчетената редукция при екзацербациите при  полагане на всеобхватни медицински грижи. Тези открития в областта показват, че само идентифицирането на децата с НКФБ е недостатъчно. Необходимо е прякото им наблюдение и полагане на нужните грижи. Що се отнася до епидемиологичните данни сред възрастни, според едно 5-годишно проспективно проучване на 245 пациенти с НКФБ, се регистрира близо 20% смъртност. Фактори, свързани с повишена смъртност, са възраст, наличие на придружаваща патология като ХОББ и броя на засегнатите лобове.

Въпреки многото проучвания в тази насока до момента в 50% от случаите на НКФБ етиологията остава неясна. Установен бе уникален генотип-фенотип в спектъра на първичната цилиарна дискинезия (ПЦД). Knowles и колеги изследват пациенти с нормална цилиарна ултраструктура, но с фенотип на ПЦД. При тези пациенти се установява RSPH1-мутация, водеща до анормална цилиарна функция (анормални кръгообразни движения). Мутацията е свързана с по-леко протичане на болест­та и с по-късна изява в сравнение с типичното протичане на ПЦД. Това проучване показва бъдещото приложение на генитичните изследвания при НКФБ, които до момента са ограничени поради високата им финансова стойност.

Нарушената архитектоника на бронхиалното дърво при това заболяване създава благоприятна среда за развитието на разнообразна патогенна флора. Грам (-) бактерии са най-често изолираните микроорганизми при пациентите с НКФБ, следвани от Haemophilus influenzae и Pseudomonas aeruginosa. Въпреки това в 40% от случаите не се изолира бактериален причинител.

Според данните от проучване в тази област се установява, че наличието на Pseudomonas aeruginosa от микробиологичните проби на храчка се свързва с по-чести екзацербации и прогресивно влошаване на функционалните параметри. Останалите пациенти с изолирани други видове микроорганизми се характеризират с по-добър функционален капацитет и с по-редки екзацербации.

Нетуберкулозните микобактерии (НТМ) са опортюнистични патогени, които засягат пациентите с подлежащо белодробно заболяване и особено тези с НКФБ. Мета-анализи на Chu и сътрудници установяват,че честотата на НТМ е около 10 % сред пациентите с НКФБ. Следователно при скринирането на тези болни трябва да се мисли за възможна инфекция с НТМ, имайки предвид, че честотата им търпи значителни различия според географския регион.

Известно е, че екзацербациите при НКФБ са свързани с инфекциозна генеза и са лош прогностичен фактор. Gao и колеги публикуват първото проспективно проучване, оценяващо честотата и клиничната значимост на вирусите като тригериращ екзацербациите фактор. Оказва се, че вирусите се откриват в 50% от случаите на екзацербация на НКФБ, а в стабилно състояние в 20 % от болните. Най-често изолираните вируси са coronavirus (39%), rhinovirus (25%) иinfluenza A/B (25%). Въпреки това винаги трябва да се отчита и наличието на бактерии при екзацербации на НКФБ, което оправдава антибактериалната употреба в тези случаи.

Методите за оценка на тежестта на НКФБ на базата на клинични, радиографски, спирометрични и други показатели непрекъснато се усъвършенстват. Тази информация е ценна и би подпомогнала избора на подходящ терапевтичен подход.

През 2014 г. две отделни групи едновременно разработват две различни точкови системи за оценка тежестта на бронхиектазната болест. Единият от тях, FACED Score, използва показатели като възраст, FEV₁, радиографски белези, хронична колонизация с P. aeruginosa и степента на диспнея (табл. 1).

Табл. 1. FACED Score. При точки от 0 до 7: 0–2 – лека степен ; 3–5 – средна; 6–7 – тежка.

Bronchiectasis Severity Index е подобна точкова система за оценка, но с някои допълнителни показатели, като наличие на предходни хоспитализации и екзацербации,  BMI и изисква on-line достъп. Според двете скали, бронхиектазната болест се разделя в три степени – лека, средна и тежка. Освен това и двата метода се използват като точен прогностичен фактор за оценка на 5-годишната смъртност.

През 2014 г. са разработени и други точкови системи за оценка тежестта на заболяването, като Bronchiectasis Quality of Life Questionnaire, Lower Respiratory Tract Infection-Visual Analog Scale, Sputum Color Chart и др.

На практика до този момент не съществуват клинично значими методи за оценка на функционалния капацитет на пациентите с бронхиектазии. Изработването на акуратна методика привлича вниманието на учените през последните години. Опит в тази насока е направен при проследяване на малък брой пациенти с НКФБ (37) и проведен 6-минутен тест с ходене, който е повторно извършен след 8 седмици. Установява се, че минималната клинично значима разлика в изминатото разстояние е 22.3–24.5 метра. Това е един от възможните методи на оценка на функционалния капацитет.

Друг такъв е белодробният индекс на очистване (Lung Clearance Index), който измерва вентилационната нехомогенност. До момента той се доказва като чувствителен функционален тест, регистриращ ранно белодробно засягане при пациентите с кистична фиброза. През 2014 г. две индивидуални работни групи установяват, че белодробният индекс на очистване е по-чувствителен метод от FEV₁ за наличие на радиографска прогресия на заболяването и последващо клинично влошаване. Все пак са необходими допълнителни проучвания, оценяващи клиничната значимост на метода.

Астма. Според данните от някои проучвания се отчита висока честота на бронхиектазиите сред пациентите с астма, особено сред тези с тежка астма и фенотипове като неутрофилна астма. Според данните, получени от лонгитудинално проучване, Kang и сътрудници заключават, че пациентите с астма и бронхиектазии използват по-често КС и търсят по-често спешна медицинска помощ. Дали тези пациенти представляват нов астма фенотип, е все още неясно.

ХОББ. Асоциацията между бронхиектазиите и ХОББ е широко известна и е свързана с по-тежко протичане на заболяването и по-чести екзацербации.

Ревматоиден артрит (РА). Едновременното протичане на РА и бронхиектазиите е документирано отдавна, но влиянието което оказват те върху основното заболяване е неизвестно. С навлизане на широката употреба на КТ на гръден кош все по-често се установява и свързана с РА белодробна патология. Според данните от обзорно проучване  се установява, че в много от случаите белодробното заболяване предхожда развитието на РА. Друго проучване открива, че сред пациентите с наличие на положителен ревма-фактор (RF) и anti-CCP превалират случаите на НКФБ, в сравнение със здрави контроли или такива с наличие на обструктивно белодробно заболяване. Освен това половината от тези пациенти ще развият РА в следващите 12 месеца. Pu´echal и сътрудници представят проспективно семейно-базирано кохортно проучване на 137 пациенти, мониторирани за 11 години (30 с РА и бронхиектазии, 25 само с РА, 8 с бронхиектазии и 74 нормални контроли). Тези от тях, които имат установено наличие на бронхиектазии или ранна симптоматична изява на болестта, или кистичнофиброзен трансмембранен регулаторен ген (CFTR) – мутация, са свързани с по-висока смъртност. Защо пациентите с бронхиектазии и РА са с по-лоша прогноза, е все още ненапълно изяснено, но най-вероятната причина е предразположението към инфекции и наличието на хронично възпаление. Необходими са допълнителни изследвания относно асоциираното протичане на тези две нозологии. Все пак се предполага, че би имало полза, ако пациентите с бронхиектазии и РА се лекуват с болест-модифициращи антиревматични средства, дори и при отсъствието на ставно засягане.

Злокачествени новообразувания. Малко проучвания оценяват риска за развитие на малигнено заболяване сред пациентите с бронхиектазии. Според данните от ретро­спективно кохортно проучване, проведено в Тайван от Chung и сътр., оценяващо 57 000 пациенти с НКФБ и 230 000 контроли, се установява, че сред пациентите с НКФБ съществува повишен риск от развитие на злокачествено заболяване, особено рак на хранопровода и хематологични малигнени заболявания. Също така рискът от развитие на белодробен карцином се покачва с годините.

Очистващи дихателните пътища средства. През 2014 г няколко рандомизирани проучвания хвърлят светлина и по тази тема. Според едно от тях, двукратното инхалаторно приложение на 400 мг манитол дневно за 12 месеца не води до редукция на екзацербациите сред пациентите с НКФБ. Въпреки това се отчита подобряване в качеството на живот, а според друго проучване се намалява антибиотичната употреба. Wilkinson и сътр. изследват употребата на муколитични агенти и доказват, че съвместното приложение на антибиотици и високи дози bromhexine води до подобрение в мукоцилиарния клирънс при сравнение с плацебо. Освен това, те установяват, че добавянето на erdosteine към физиотерапевтичните процедури за 15-дневен период води до подобрение в спиро­мет­ричните показатели и пурулентния характер на храчките. Все пак са необходими допълнителни дългосрочни проучвания относно този терапевтичен метод.

Перорална макролидна терапия. Интересът към макролидите като средство за лечение на НКФБ е голям, вероятно заради антиинфламаторните им свойства и способността им да намаляват мукусната секреция. В тази насока Liu и сътр. регистрират, че 6-месечната терапия с roxithromycin при пациенти с НКФБ значително понижава много от възпалителните маркери. В друго проучване Fouka и сътр. демонстрират, че приложението на ниски дози clarithromycin води до намаляване нивата на CD4+ IL‑17+ в периферна кръв и IL-17  в издишан въздух при НКФБ. Тези проучвания добавят данни към вече множест­вото съществуващи сведения  до момента за изключителните имуномодулаторни качества на макролидите.

Точният механизъм, чрез който макролидите намаляват мукусната продукция, е неизяснен. Но един от вероятните механизми, наблюдаван при azithromycin, е, че той притежава способността да отслабва MUC5AC и MUC2 – генната експресия, което води до потискане на мукусната секреция от епителиалните клетки. Клинично този факт е документиран чрез проучване, в което 12-седмичното приложение на azithromycin редуцира експекторацията и подобрява качеството на живот.

Няколко проучвания оценяват ефекта от продължителната макролидна употреба при пациентите с НКФБ. Два отделни метаанализа, които включват седем проучвания върху приложението на различни видове макролиди (5-azithromycin; 1-roxithromycin; 1-erythromycin), показват редукция на екзацербациите, подобрение в белодробната функция и качеството на живот. Добрите клинични ефекти на макролидите върху пациентите с НКФБ е безспорен, но продължителната им употреба буди притеснения относно възможните странични кардиоваскуларни ефекти (напр. аритмии). И въпреки че такива странични реакции не са докладвани, все пак липсват достатъчно проучвания с такава конкретна насоченост.

Продължителна инхалаторна антибактериална терапия. Този вид терапия се използва от дълго време при пациентите с лош контрол на НКФБ, въпреки че липсват достатъчно сведения за ефикасността им. Част от наличните до този момент данни са от 3-та фаза на рандомизирано проучване с aztreonam, който не показва значително подобрение в качеството на живот на пациентите с НКФБ. Причините за неуспеха на това проучване са няколко – неподходящ подбор на изследваната популация (различни етиологии за възникване на НКФБ, липса на кохорта с чести екзацербатори), както и вероятна неподходяща дозировка на медикамента. Отчитайки факта, че aztreonam е най-ефективен срещу Ps. aeruginosa, друга причина за недобрите крайни резултати е значителното многообразие на патогенна флора, което е включено в това проучване. Следователно са необходими нови изследвания върху ефикасността на медикамента с различни дозови режими и подходяща група от пациенти с тежко протичащо заболяване.

Brodt и сътр. публикуват системен обзор върху 12-рандомизирани проучвания и 1 264 пациенти, прилагащи различни инхалаторни антибиотици (amikacin, aztreonam, ciprofloxacin, gentamicin, colistin, andtobramycin), употребявани за 1-12 месеца. Установява се, че те са по-ефективни спрямо плацебо  по някои показатели, като наличие на бактерии в храчките, ерадикация на бактериите от храчки и намаляване на риска от екзацербации.

В заключение може да бъде добавено, че се очаква нарастване на сведенията, които се регистрират при продължителна антибактериална инхалаторна терапия.

Хирургичната терапия е метод на избор при пациентите с локализирани бронхиектазии и персистиращи симптоми, въпреки максималната терапия, или наличие на рекурентни инфекции с резистентни патогени. Данните от ретроспективно проучване върху 109 деца, които са претърпели хирургична интервенция заради НКФБ, са свързани с много добри резултати, като 76 % от тях демонстрират подобрение в клиничните симптоми. Трябва да бъде отбелязано, че извършените парциални резекции на най-засегнатите участъци и при дифузни бронхиектазии са свързани също с положителни резултати.

Обзор на Goyal и Chang оценява ползите от съвместното приложение на ИКС и β2-агонисти спрямо ИКС – монотерапия и открива, че комбинираната терапия води до редукция на задуха и кашлицата. Друго проучване установява, че употребата на ИКС и β2-агонисти е свързана с повишен риск от хемоптое след 53-ия ден от началото на терапията. Предполага се, че хроничното възпаление в бронхиектатичната тъкан води до хипертрофия и усуканост на бронхиалните съдове, което може да предизвика тяхната руптура при стимулация с β2-адренергични агонисти. Заради минималните ползи от приложението на комбинираните препарати и повишения риск от кървене, те трябва да бъдат употребявани в случая според индивидуална преценка и с повишено внимание.

Физическата активност се е доказал като подобряващ прогнозата метод сред пациентите с ХОББ, но според данните от проучване на Lee и колеги, се отчита полза и при НКФБ.  При 12-месечното проследяване на тези пациенти се установява редукция на екзацербациите и удължаване на времето до първата екзацербация с 8 месеца. Вероятна причина за това е, че физическата активност подобрява респираторната мускулатура и мукусния клирънс.

След добрите резултати от приложението на макролиди при НКФБ, в бъдеще се залага и на други препарати с подобни имуномодулаторни качества. Например проведено е проучване с atorvastatin, при което се отчита известен позитивен ефект,  и то по-специално върху кашлицата като симптом, но се регистрират и голям брой странични реакции, като диария и главоболие.

Все още са необходими допълнителни проучвания, които да подпомогнат лечението на това инвалидизиращо заболяване.