Бронхиалната астма като изява на гастроезофагеален рефлукс

Брой № 2 (45) / април 2018, Белодробен микробиом и обоснована антибиотична терапия

Пламен Титоренков

 

Кореспонденция: д-р Пламен Титоренков, Клиника по белодробни болести, Военномедицинска академия – София, ул. „Георги Софийски“ 3, 1606 София, e-mail: pl_tito74@abv.bg

 

 

В амбулаторната и клиничната практика често различни болести се изявяват със сходни или еднакви симптоми. Това понякога обърква медицинските специалисти в търсене на причината за симптомите на пациента. Така например кашлицата, като най-чест симптом от страна на органите на дихателната система, може да се дължи на много причини, като инфекция на дихателните пътища (ДП), инхалиране на чуждо тяло, алергии, рефлукс на стомашно съдържимо, злокачествена болест и др. Аналогично друг чест респираторен симптом – задухът – може да бъде причинен от ХОББ или астма, сърдечна недостатъчност с белодробен оток, емболизъм, дисфункция на гласните връзки, алергични състояния, рефлукс на стомашно съдържимо. Познаването на тези особености в комбинираната поява на симптомите подпомага диагностичното търсене и спестява на пациента излишно и често пъти увреждащо лечение. Да си представим, че пациент със задух, дължащ се на стомашен рефлукс, бъде диагностициран с астма и при нормални спирометрични показатели му се назначи инхалаторно лечение. Поради очаквана липса на терапевтичен ефект, той може да бъде определен като болен с тежка или трудна за лечение астма и да получи лечебен курс със системни кортикостероиди… Последствията могат да бъдат драматични. От ятрогенно засилване на стомашния рефлукс, до кръвоизлив от храносмилателната система… „Като се обърне колата – пътища много“, казва народът.

 

Целта на този текст е да обърне внимание на стомашния рефлукс като причина за задух, кашлица и други симптоми от страна на дихателната система.

 

Понятия

 

Гастроезофагеалният рефлукс (ГЕР) представлява ретроградно болусно връщане на стомашно съдържимо в хранопровода, което представлява физиологичен феномен.

 

Когато ГЕР причинява симптоми или лезии на хранопровода, тогава се касае за гастроезофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ)1. ГЕРБ може да се изяви с различни симптоми – типични (езофагеални) като парене зад гръдната кост и регургитация, и атипични, наричани още екстраезофагеални, дължащи се на рефлукса на стомашна (солна) киселина, пепсин и жлъчни киселини. Напоследък повече внимание се обръща на екстраезофагеалните симптоми (ЕЕС), както и на ролята на ГЕРБ за тяхното възникване2.

 

ЕЕС на ГЕРБ могат да се разделят на 3 групи – симптоми на ларингофарингеален рефлукс (ЛФР) (хронично дразнене в гърлото и желание за прочистване, усещане за присядане на храна, болки в гърлото, дрезгав глас, дисфония, карцином на ларингса), симптоми от дихателната система (кашлица, белодробна фиброза, отхвърляне на трансплантиран бял дроб, астма) и други симптоми от горните ДП/горните отдели на храносмилателната система (ерозия на зъбния емайл, отит, синуит, постназално стичане). За някои от тях има научни доказателства за връзката им с ГЕРБ, но за други връзката е само асоциативна. При тези състояния е установена висока честота на парене зад гръдната кост и/или повишено киселинно въздействие върху хранопровода, установено чрез амбулаторно pH-мониториране.

 

В литературата са налице сигурни доказателства за асоциацията на ГЕРБ със симптомите на астма, кашлица и дрезгав глас. По-рядко ГЕРБ може да се асоциира с възпалено гърло, синуит, болка в ухото и идиопатична белодробна фиброза3.

 

Теории

 

Съществуват няколко обяснения за това как ГЕРБ предизвивка ЕЕС. Според основната теория за рефлукса директният контакт на върнатото стомашно съдържимо със структурите, разположени проксимално от хранопровода, води до киселинни увреждания на фарингса, ларингса и бронхиалното дърво. Изследователите не са на единно мнение за ролята и количеството на киселината, необходима за възникването на тези увреждания, както и дали и други фактори като пепсинът или жлъчната течност също допринасят за възникването им4,5 (фиг. 1). Белодробното увреждане, причинено от микроаспирация на стомашно съдържимо, се разделя на три компонента: 1/ механична обструкция на ДП от малките частички в аспирата; 2/ обратим неинфекциозен химичен пневмонит (аспирационен пневмонит) или аспирационна бактериална пневмония (аспирационна пневмония); 3/ остър белодробен възпалителен отговор, включващ богат на белтъци оток, хипоксемия и загуба на белодробен комплайънс6,7. Откриването на пепсин и жлъчни соли в течността от БАЛ е един от възможните методи за доказване на белодробна микроаспирация, макар че липсата на стандарти за техните концентрации е ограничаващ фактор за метода2,8.

 

Според друга теория е необходимо много малко количество киселина, дори физиологично, за да възникнат киселинни увреждания на структурите, разположени проксимално от горния езофагеален сфинктер (ГЕС), тъй като те нямат собствена вътрешна защита срещу нея за разлика от хранопровода9,10.

 

Трети предполагаем механизъм включва неврогенната стимулация или свръхчувствителност на тези структури – рефлексна теория (фиг. 2)11. Разтягането на хранопровода от обема на върнатото стомашно съдържимо може да активира невроните, инервиращи бронхиалните констриктори и сензитивните фарингеални или респираторни епителни аферентни пътища. Тази теория изхожда от събраните доказателства, показващи, че не е необходимо попадането на върнато стомашно съдържимо в проксималната част на хранопровода, за да се изявят ЕЕС3. Потенциалната неврална връзка между рефлукса и астмата не е изненадваща, тъй като хранопроводът и трахео-бронхиалното дърво имат общ ембрионален произход и обща инервация, позволяваща такова взаимодействие12. Използването на антагонисти на този рефлекс би намалило симптомите, но получените данни от клиничните проучвания не показват това – не е ясно количеството съдържимо, необходимо за изява на симптомите, както и дали този рефлекс е единствената причина за симптомите3.

 

Епидемиология

 

Още през 1966 г. е установена връзката на ГЕРБ с някои респираторни нарушения13. В европейското проучване ProGERD е установено, че 4,8% от пациентите с ГЕРБ имат астма14. В Северна Америка астмата (9,3%) е третият най-чест ЕЕС15. Честотата на ГЕРБ при пациентите с астма, по данни на различни изследователи, варира между 30 и 90 %, като според Broers et al.  причини за тази голяма разлика са малкият брой обхванати пациенти в проучванията, различните дефиниции за астмата и методът за доказване на ГЕРБ2,16-20.

 

Между 9,6 и 62% от астматиците имат тих ГЕРБ (т.е. ГЕРБ без симптоми)18,21,22. Разликата в данните се дължи на различните скриниращи стратегии за ГЕРБ2. Изследване на Gislason et al. е показало, че пациенти с нощен рефлукс (парене зад гръдната кост или оригване нощно време поне веднъж седмично) имат по-висока честота на астма и респираторни симптоми, в сравнение с пациенти без нощен рефлукс23. Според Ladanchuk et al. астмата е по-често срещана при пациентите с Баретов хранопровод24. Въпреки високата честота на ГЕРБ сред пациентите с астма, изследвания на някои автори са показали, че наличието на рефлукс само по себе си не причинява нарушение на белодробната функция и спирометрията може да е с нормални резултати25,26. За доказване на асоциацията между ГЕРБ и астма е необходимо да се докаже, че наличието на киселина в хранопровода води до бронхиална хиперреактивност (БХР), която е отличителен белег за астмата27-30. В клиничната практика БХР се доказва чрез поднасяне на стандартен стимул (метахолин, хистамин, хипервентилация със студен сух въздух и физическо натоварване) по време на белодробно функционално изследване31. Установено е, че поставянето на киселина в хранопровода повишава БХР, което може и да не е свързано с нарушение в белодробните функционални тестове32-34. Провокирана от ГЕРБ астма трябва да се подозира при пациенти без фамилна анамнеза за астма, без данни за алергии, при които смптомите на астмата са появяват за първи път в зряла възраст, предшествани от парене зад гръдната кост и регургитация, влошават се след хранене и не се повлияват от традиционните медикаменти за астма35. ГЕРБ стои в основата на тежката, трудна за лечение астма и трябва да влезе в съображение при диагностичното търсене на причината за неповлияването на пациента с астма от стандартната дезобструктивна терапия30.

 

Връзката ГЕРБ–астма е двупосочна, тъй като астмата може да провокира възникването на ГЕРБ2. Кашлицата, която е чест симптом на астмата, и повишеното инспираторно усилие могат да влошат ГЕР чрез повишаване на градиента на налягането през долния езофгеален сфинктер (ДЕС)36. При пациентите с астма често се среща белодробна хиперинфлация, при която контракцията на диафрагмата повишава градиента на налягането между коремната и гръдната кухини. Това, от своя страна, засяга ДЕС и той може да се херниира в гръдната кухина, което води до нарушение на бариерната му функция37-39. Също така, някои медикаменти за лечение на астма като теофилинът, β-агонистите и кортикостероидите провокират възникването на рефлукс – β-агонистите и метилксантиновите бронходилататори намаляват налягането в ДЕС, което улеснява възникването на рефлукс35.

 

Диагноза

 

Според Vaezi et al. не е изяснен въпросът кога е правилното време за оценка на хранопровода при ЕЕ изяви на ГЕРБ. Някои симптоми като кашлицата могат да се дължат на много причини, действащи едновременно или поотделно. За да се прецени участието на ГЕРБ, трябва да се проведе ендоскопско изследване или амбулаторно pHмониториране3. Преди това трябва да се изясни участието на другите възможни етиологични фактори за ЕЕС, преди пациентът да бъде насочен за изследване за ГЕРБ40. В допълнение към това, при ЕЕС не може да се разчита на скалите за оценка на симптомите при синдроми на хранопровода3.

 

За диагностициране на ЕЕР рефлукс се използват няколко диагностични метода3:

 

Ларингоскопия - според УНГ специалистите тя има основно значение за диагнозата на ЛФР. Диагностичните белези включват хипертрофия на задната комисура, еритема/хиперемия на лигавицата, оток на гласните връзки, дифузен ларингеален оток, гранулации/грануломи по фарингса/ларингса. Те могат да се наблюдават при около 86% от асимптомните пациенти41. Според Vaezi et al. промените, наблюдавани на ларингоскопия, нямат предиктивна стойност за определяне на ГЕРБ като причина за ЕЕС3.

 

Езофагогастродуоденоскопия – тя е с ниска диагностична стойност при подозрение за ГЕРБ. Въпреки че наличието на езофагит е доказателство за ГЕРБ, то не доказва връзката между рефлукса и ЕЕС3. Ендоскопски езофагит се открива при 40% от астматиците и 20% от пациентите с първични ЕЕС, но и при 20% от асимптомните пациенти (тих езофагит)42-44. Честотата на езофагита може да е по-ниска, тъй като повечето пациенти, насочени към гастроентеролог, са били вече на лечение с протонни помпени инхибитори (ППИ), предписано от личните им лекари или УНГ-специалисти3. Vaezi et al. считат, че ендоскопското изледване е с лоша предиктивна стойност за определянето на ГЕРБ като причина за ЕЕС3.

 

Амбулаторно pH-мониториране – използват се няколко техники3:

 

Катетърно мониториране – използва се рН катетър, позициониран в дисталната част на хранопровода, за да се установи патологичен киселинен рефлукс и да се оцени връзката между рефлукса и симптомите. Някои симптоми като дрезгавия глас, дисфонията, кашлицата за прочистване на гърлото не са с внезапно начало и не може да се направи асоциация между тях и епизода на рефлукс. Този метод е по-приложим при симптоми като кашлица и астма, но за доказване на асоциация с рефлукса трябва пациентът точно да определи началото на симптома. Конвенционалното 24-часово рН мониториране на хранопровода не е надежден метод за диагностициране на ЛФР или свързана с рефлукса астма3. Всички рандомизирани проучвания са показали, че патологичното излагане на дисталната част на хранопровода на киселина, наблюдавано при 30 до 50% от пациентите с ЛФР и свързана с рефлукса астма, не може да предскаже отговора на ЕЕС на лечение с ППИ45-48. Същевременно 24-часово рНмониториране на хранопровода може да подпомогне определянето на подгрупа пациенти със свързана с рефлукса хронична кашлица49.

 

Проксимално и фарингеално рН-мониториране – съгласно теорията за киселинна увреда на бронхиалното дърво и фаринго-ларингеалната лигавица като причина за ЕЕС, установяването на излагането на киселина на проксималната част на хранопровода и/или фарингса може да е от полза при тези пациенти50. Този метод има доста технически ограничения като неправилно позициониране на катетъра, артефакти, свързани с гълтането, промени в стойностите на рН, противоречия по отношение на нормалните стойности51-53. Въпреки положителните данни от някои изследвания, според международна група от експерти „измерването на рН в ДП и фарингса не се препоръчва за диагностициране на епизоди на ГЕРБ, достигащи до фарингса“54-57.

 

Комбинирно рН и импедансно мониториране – използват се два метода3:

 

Комбинирано рН и импедансно мониториране на хранопровода – счита се, че това е най-добрият метод за оценка на ГЕР, тъй като с него се регистрират всички видове рефлуксни събития (киселинни, слабо киселинни, слабо алкални) и се определя проксималната граница на засягане на хранопровода от рефлуксната материя57. От друга страна, ролята на този метод за определяне на връзка между ЕЕС и рефлукса е несигурна, независимо дали изследването се прави на фона на лечение с ППИ или не58,59.

 

Комбинирано рН- и импедансно мониториране на хранопровода и фарингса – чрез този метод се регистрират рефлуксните събития, достигащи фарингса. При пациенти със съмнение за ЕЕР, резистентен на лечение с ППИ, този метод не може да регистрира абнормен фарингеален рефлукс3. Води се дискусия дали изследването трябва да се провежда на фона на антисекреторна терапия. Когато то се провежда без лечение, това дава възможност да се регистрира основният рефлукс. Отрицателен резултат от рН- или рН-импедансно мониториране без лечение при пациенти, неотговарящи на лечение с ППИ, значително намалява вероятността рефлуксът да е причина за ЕЕС. Изследването на фона на лечение дава информация за контрола върху рефлукса и асоциацията между персиритиращите симптоми и рефлуксните събития. Важно е да се отбележи, че не съществува консенсус по отношение на определението за абнормно рН-импедансно изследване на фона на лечение. В клиничната практика изследването без лечение може да се прилага при пациенти без документиран досега ГЕРБ, докато изследването на фона на лечение може да е по-добрата възможност при пациенти с патологичен рефлукс. Въпреки това никое самостоятелно изследване на може да докаже етиологичната връзка между рефлукса и ЕЕС3.

 

Новите тестове (пепсин в слюнката, импеданс на лигавицата) – откриването на пепсин в слюнката е елегантен и неинвазивен метод за диагностициране на ГЕРБ. Наличните данни са получени от пациенти с типични симптоми на рефлукс. По отношение на ЕЕР резултатите от този тест са противоречиви – чувствителност 78% и специфичност 53%60.

 

Измерването на импеданса на лигавицата подпомага диагностицирането на ГЕРБ и еозинофилния езофагит61-64. Kavitt et al. в свое изследване с пациенти със симптоми на ЕЕ рефлукс установяват, че прилагането на този метод подпомага диагнозата65. Въпреки това новите методи на изследване засега имат неясна роля за определянето на ГЕРБ като причина за ЕЕС3.

 

Лечение

 

Лечението на ЕЕС на ГЕРБ е комплексно и включва няколко възможности:

 

Промяна в стила на живот – Kaltenbach et al. не установяват сигурни данни, че преустановяването на тютюнопушенето, приема на алкохол, шоколад, кофеин или кафе, цитрусови плодове, храна, пикантна или богата на мента храна води до подобряване на симптомите или физиологичния рефлукс66. Установено е, че покачването на телесното тегло може да доведе до развитието на ГЕРБ и усложненията му, а отслабването на телесно тегло намалява симптомите на рефлукс67,68. Комбинирането на лечението с ППИ с промяна в стила на живот е показало ефективност при пациенти с ЕЕС69,70.

 

Медикаментозно лечение – заема основно място при пациентите с рефлукс71,72. Прилагането на антагонисти на хистаминовите рецептори (Х2РА) постига излекуване на 50% от пациентите с езофагит, но при тези с ЕЕС получените резултати са противоречиви. При някои пациенти е констатирано подобрение на симптомите на астмата, както и на белодробната функция след 4-седмично лечение73-77.

 

Лечението с ППИ на рефлукса е от по-голямо значение спрямо това с Х2РА78,79. При пациентите с прояви на ЕЕС като астма, резултатите не са еднопосочни48,80-84. Подобни са резултатите от проучвания при пациенти с ЛФР, лекувани с ППИ46,85-87. По-голяма ефективност има лечението на хроничната кашлица (ХК) с ППИ, макар резултатите от други изследвания да поставят под съмнение този факт47,88-90. Поради това съвременното експертно мнение не подчертава ролята на потискащата киселиността терапия за лечение на ХК с неустановена причина91. Тази терапия е показала ефективността си само при пациенти с ХК и съпътстващ я обективизиран рефлукс24. Резултатите от проучвания при астматици, лекувани с ППИ поради симптоми на рефлукс, са неубедителни. Ползата им е установена при тези лица с астма, при които диагнозата ГЕРБ е сигурна. При тях се установява най-голямо подобрение на сутрешния върхов експираторен дебит (ВЕД), но не се установяват статистически значими промени в стойностите на ФЕО1, сравнено с групата на плацебо2. Sandur et al. установяват, че лечението с ППИ на пациенти с астма с доказан ГЕРБ подобрява дневните и нощните симптоми на астмата92. Според Meier et al. при лицата с астма и ГЕРБ наличието на симптоми като кашлица, дрезгав глас, парене зад гръдната кост нощно време не може да предвиди ефективността на лечението с ППИ80. В заключение, Vaezi et al. считат, че лечението с ППИ на пациенти с ЕЕР с типични симптоми е ефективно, докато прилагането им при пациентите с ЕЕС все още е под въпрос3.

 

Лечението с прокинетици на пациентите с ЕЕС е изследвано в малко рандомизирани проучвания, като резултатите са противоречиви3. Приложението на антагонисти на тип В рецептора за гама-аминомаслената киселина потиска релаксацията на ДЕС и е ефективно при пациенти с ГЕРБ93. Ролята на тези медикаменти при пациентите с ЕЕ рефлукс е неясна, а по отношение на тези с ХК резултатите са показали добро повлияване на кашлицата3,94,95.

 

При пациентите с типични симптоми на ГЕРБ неутрализиращите киселинността средства (алгинатите) са показали ефективността си96. Подобни са резултатите от проучвания при пациенти с ЛФР, лекувани с алгинати97. Засега не е изследвана ролята на алгинатите при пациентите с астма3.

 

Общото мнение за медикаментозното лечение на пациентите с ЕЕР е, че кратък курс с ППИ (два пъти дневно за 1 до 2 месеца) може да е достатъчно да отговори на въпроса дали ЕЕС се дължат на рефлукса. Пациентите, отговарящи на това лечение (т.нар. респондери), са всъщност със съпътстващи типични симптоми на ГЕРБ или патологичен рефлукс. При тези, при които не се отчита ефект от това лечение, и без данни за регургитация, предполагаща повишен некиселинен рефлукс, би трябвало да се изключи ГЕРБ и да се търсят други етиологични причини за ЕЕС. При респондерите с ЕЕС трябва да се подхожда предпазливо към постепенното намаляване на дозата на ППИ до веднъж дневно и в последствие до минималната доза3.

 

Хирургично лечение – не са провеждани рандомизирани клинични проучвания, сравняващи ефективността на хирургичното антирефлуксно лечение с тази на лечението с ППИ3. Goodall et al. показват в свое проучване при пациенти с ГЕРБ с астма, че фундопликацията по Nissen води до 75% подобрение на втората година от операцията, сравнено с 9% при пациентите, лекувани с Х2РА73. Въпреки вдъхващите ентусиазъм данни за подобрение на симптомите на ЕЕР, повечето хирурзи не провеждат фундопликация при тези пациенти, ако са без типичното парене зад гръдната кост и/или регургитация3. Krill et al. не установяват подобрение на симптомите след фундопликация при пациенти с ЕЕ-рефлукс в сравнение с тези с езофагеален. Според тях отговорът на лечението с ППИ може да се счита като предвиждащ фактор за ефекта от фундопликацията98. При пациенти с ЛФР Swoger et al. не установяват полза от хирургичното лечение в сравнение с продължителното лечение с ППИ99. Хиругичното лечение е ефективно при пациенти със структурни дефекти като хиатална херния например, които водят до регургитация100.

 

Послания за клиничната практика

 

1. Бронхиалната астма често се придуржава от ГЕРБ.

 

2. Директното въздействие на стомашното съдържимо върху структурите, проксимално от ГЕС, както и рефлекторното им дразнене от нея, са в основата на двете теории, обясняващи ЕЕС на ГЕРБ.

 

3. ЕЕС на ГЕРБ могат да наподобяват симптомите на астмата.

 

4. При пациенти със съмнение за трудна за лечение астма е необходимо да се докаже/изключи рефлукс, най-ефективно чрез комбинирано рН- и импедансно мониториране на хранопровода и фарингса.

 

5. Кратък курс с ППИ (два пъти дневно за 1 до 2 месеца) може да е достатъчно да отговори на въпроса дали ЕЕС се дължат на рефлукса.


 

Вашият коментар