Биологични „физиономии“ на недребноклетъчния белодробен карцином

Брой № 2 (40) / април 2017, Белодробен карцином

Милка Георгиева, Клиника по медицинска генетика, Аджибадем Сити Клиник, Онкологичен център, София

 

Недребноклетъчният белодробен карцином (НДКБК) е хетерогенна група с различни патологични, генетични и клетъчни характеристики. Притежава два доминиращи хистологични фенотипа – аденокарцином (АК при около 50% от случаите) и плоскоклетъчен карцином (ПКК при около 40%)1. Вариантите на АК и ПКК често се различават в отговора си към терапия2. Профилите на генна експресия също показват големи разлики между АД и ПКК, както и наличие на отделни подгрупи болести в самите АД или ПКК, което надминава настоящите патологични класификации3, 4-6. Хистологията на НДКБК изглежда, че зависи от специфични молекулярни характеристики на клетките, от които произхожда тъканта, от промени, които дерегулират пътищата на диференциация, и от клетъчния контекст, в който този процес протича (Фиг. 1)7.

 

 

Геномни субтипове на НДКБК

 

Известно е, че НДКБК показва забележително молекулярно разнообразие. Завършването на туморния геномен атлас (TCGA) даде възможност за систематичен анализ на цялата кохорта НДКБК, включително сравнения и контрасти между различните подгрупи болести. Наскоро в рамките на TCGA-консорциума бяха проведени отделни изследвания на белодробен АК и ПКК – детайлни молекулярни профилирания на всяка от тези болести, които разкриха молекулярната основа на всеки подтип НДКБК5, 6. След пълно молекулярно характеризиране на много нива (вкл. ДНК-метилиране, РНК- и протеинова експресия) върху 1023 случая (519 с АК и 504 с ПКК) материалите са класифицирани, а схемите на НДКБКподгрупите са изследвани в независими външни база данни като PROSPECT (Profiling of Resistance patternsand Oncogenic Signaling Pathways in Evaluation of Cancers of the Thorax). Идентифицирани са девет геномни субтипа НДКБК – три при ПКК и шест при АК. Субтиповете на ПКК се свързват с транскрипционни таргети на SOX2 или p63. Един преобладаващ АК-субтип (с голяма част ПКК) споделя молекулярни свойства с невроендокринни тумори. Два АК-субтипа показват CpG island-метилиращ фенотип. Три АК-субтипа показват висока активация на р38- и mTOR-сигналните пътища. Субтипове на АК, свързани с ниска диференциация, са с относително лоша прогноза. Субтиповете на ПКК и два от АКсубтиповете експресират testis antigen-гени, а три АКсубтипа експресират няколко имунни гени на контролните пунктове (checkpoints, чекпойнт), вкл. PD-L1и PDL2, съответстващи на схеми с по-голяма имунна инфилтрация. Субтипови асоциации за няколко имуносвързани маркера, вкл. PD-1, PD-L1, CD3 и CD8, са потвърдени в PROSPECT-кохортата чрез имунохистохимия.

По правило молекулярните субтипове на НДКБК имат терапевтични приложения – подпомагат персонализиран подход  в поведението при НДКБК, базиран на молекулярно характеризиране.

 

Молекулярни субтипове на НДКБК

 

В последно време терапевтичният арсенал на НДКБК претърпя смяна на парадигмата от чисто хистологично базиран към терапия на молекулярни субтипове, резултат от отделни генетични промени. Развитието на тази нова насока започна с откритието, че соматични активиращи мутации с придобиване на функция в епидермалния растежен фактор (EGFR) при НДКБК са чувствителни към EGFR-тирозинкиназни инхибитори като gefitinib8-10. Това доведе и до намирането на голям брой други гени с активиращи мутации при НДКБК, като HER2, KRAS, BRAF, NRAS, PIK3CA, AKT11. През 2007 г. Soda et al. откриха EML4-ALK-фузионен ген, продукт на хромозомно пренареждане и трансформиращ агент за НДКБК12. След това откритие списъкът с фузионни гени при НДКБК се увеличава непрекъснато. Тези геномни изследвания свързват специфични онкогени и активиращи мутации с болестта и водят до създаване на биомаркери и молекулярни таргетни терапии, от които пациентите с НДКБК се повлияват благоприятно13.

 

Белодробен аденокарцином(АК)

 

От основните субтипове белодробни карциноми (БК) пациентите с АК се повлияват засега най-благоприятно от молекулярните терапии. Докато 25-30% от пациентите получават таргетни терапии като gefitinib и erlotinib, други 25-30% могат да се включват в клинични проучвания, таргетиращи други известни онкогенни активатори14. Основните онкогенни механизми при белодробен АК са активиращи мутации в EGFR, KRAS, BRAF, HER2, MET или транслокации при ALK, ROS1 и RET15, 16; за всички тези таргети има лекарства, одобрени в клинични изпитвания. Тумор-супресорни мутации със загуба на функция при белодробен АК включват TP53, CDKN2A, PTEN, STK11, RB1, NF1, KEAP1 и SMARCA416-18. Таргетирането на тези тумор-супресорни промени засега е терапевтично предизвикателство, но тяхното присъствие е много информативно, например връзката на ТР53-мутация с липса на отговор към EGFRинхибитори и с рецидив13,16,19. Ключовите гени таргети за лечение или тези с терапевтичен потенциал се дискутират детайлно по-долу.

EGFR. Рецепторът EGFR принадлежи към ErbB/HERсемейството на растежни фактори с основна роля при клетъчна пролиферация, адхезия, миграция и инвазия20. При тумори, мутациите в EGFR пораждат неконтролируемо клетъчно делене чрез непрекъснато активиране. EGFR-генните мутации са налични при 10-15% от пациентите с НДКБК от европейски произход и в около 30-35% от азиатски произход, при непушачи и предимно жени21. Ключовите EGFR-мутации са в екзоните от 18 до 21 и променят АТФ-свързващия район на киназния домейн22. Eкзон 19-мутациите са в по-голямата си част малки in-frame делеции около аминокиселинните остатъци E746 до A750, а екзон 21-мутациите най-често включват L858R-субституцията. EGFR екзон 19-делеции и L858R-субституции отговарят за 8590% от всички EGFR-мутирали тумори23. И двете засягат АТФ-свързващото място на рецепторната тирозин-киназа (РТК), а резултатът е непрекъснато активиране на РТК и хиперактивно сигнализиране, засягащо нисходящите(downstream) пролиферативни пътища23.

Други по-редки EGFR-мутации също се свързват до известна степен с чувствителност към първа (gefitinib, erlotinib)и/или втора (afatinib) генерация тирозин-киназни инхибитори (ТКИ). Това са точкови мутации на кодон G719X в екзон 18, in-frame екзон 19-инсерции и L861Qсубституция в екзон 21. Някои de novo или придобити мутации в екзон 20 (T790M) обикновено дават резистентност към първа генерация EGFR ТКИ24. Тези промени водят до активиране на EGFR без промяна на ТКИ-свързващия район, като така отстраняват ефикасността на първа генерация ТКИ. EGFR екзон 20-мутациите, с изключение на ТКИ-чувствителната A763_Y764insFQEA-мутация, са уникална група EGFR-активиращи мутации, които не носят клинична полза от наличните първа и втора генерация ТКИ24,25. Общо взето, EGFR-мутациите са взаимноизключващи се от други онкогенни активатори в ТКИ-наивни тумори26.

Разпространените EGFR-мутации и отговорът към EGFR-насочени ТКИ са резюмирани на Фиг. 3.

 

 

KRAS. Това е разпространен мутирал онкоген, свързан с НДКБК, дължащ се на миссенс-мутации – субституции на аминокиселини на позиции 12, 13 или 61. Най-чести мутации са G12 и G13. KRAS-мутации са идентифицирани най-често в АК, Кавказка раса и пушачи27. Приблизително 10-25% от пациентите с АК имат KRAS-свързани тумори. По отношение на припокриване с други онкогенни мутации KRAS са преимуществено намерени в туморни типове с „див тип” EGFR и ALK , което значи, че тези мутации са нов молекулярен субтип НДКБК. Има данни за възможна прогностична стойност на KRASмутациите, но са с ограничена роля като предиктор за EGFR ТКИ или цитотксична химиотерапия28, 29.

BRAF. Генът е протоонкоген, регулирана сигнална серин/треонин протеинкиназа, с роля при клетъчна пролиферация. BRAF-соматични мутации са намерени в около 1–4% от всички НДКБК, но най-често – при пациенти с АК30, 31. Тези мутации са свързани обикновено с бивши/ настоящи пущачи. В едно проучване от 697 пациенти с белодробен АК мутации на BRAF са детектирани в 18 (3%), като са идентифицирани V600E (50%), G469A (39%) и D594G (11%). Повечето BRAF-мутации не се припокриват с други онкогенни мутации в НДКБК (EGFR-мутации, ALK-пренареждания и др.)30, 31. Наличието на BRAF V600Eмутация е предиктивен маркер за ефективност на комбининацията от dabrafenib (BRAF-инхибитор) плюс trametinib (MEK-инхибитор) при предварително третиран НДКБК58.

ALK (anaplastic lymphoma kinase). Около 3-7% от всички белодробни тумори имат ALK-транслокации, които обикновено се срещат при по-млади пациенти32,33. Пренареждането в EML-4-ALK е най-разпространеното ALK-преустройство при пациенти с НДКБК. Тези пренареждания стават в хромозома 2р23 в резултат на сливане между 5`-края на EML-4-гена и 3`-края на ALK-гена; от тях има поне девет различни варианта на сливане. EML-4-мутациите са характерни за АК при пациенти, които никога не са пушили, чиито тумори са EGFR и KRAS „див тип”32, 34. ALK-мутациите не се припокриват с други онкогенни мутации, свързани с НДКБК, като EGFR или RAS34, 35. Намерени са и други ALK-мутации, които не включват EML-4, и това са KIF5B-ALK и TFGALK. В терапевтично отношение пациенти с EML4ALK-сливания или ALK-пренареждания нямат полза от EGFR-специфични тирозин-киназна терапия. Одобрен агент еcrizotinib, който таргетира конститутивно активираните РТК, резултат от EML4-ALK- и други ALKсливания.

ROS1. Това е РТК от семейството на инсулиновите рецептори. Нормално се експресира в белия дроб и други органи, но физиологичната му функция все още е неясна. Напоследък при НДКБК бяха идентифицирани като потенциални активиращи мутации ROS1-сливания с няколко фузионни партньора36-39. ROS1-мутирали БК са редки – с честота около 1–2.5%36,38,40. Известно е, че ROS1мутиралите тумори са сходни демографски с ALK мутиралите и са насочени към по-млади пациенти, леки пушачи и жени с АК36. Имат обща преживяемост, сходна на тези с ROS1-негативни пациенти40. In vitro данни показват, че ROS1-мутирали тумори се повлияват от ALK-инхибитори, а скорошно клинично проучване показва значителна активност на crizotinib  при този молекулярен субтип36,38, 41. Наскоро беше публикуван също и механизъм на придобита резистентност към crizotinib чрез G2032R-мутация42.

 

 

Молекулярна класификация на НДКБК

 

Мултинационалното изследване The Lung Cancer Mutation Consortium анализира наличието на десет активиращи промени (KRAS-, EGFR-, HER2-, BRAF-, PIK3CA-, AKT1-, MEK1- и NRAS-мутации чрез мултиплексни методи, както и ALK-пренареждания и METамплификации) при повече от 1000 белодробни АК и докладва, че 62% от пациентите имат поне една действаща активираща мутация. KRAS-мутациите са най-честите промени (25%), следвани от сенсибилизиращи EGFR-мутации (15%), и ALK-генни сливания (8%). Пациенти с идентифицирана активираща мутация, лекувани с таргетен агент, са със значително подобра преживяемост в сравнение с тези, които не са получили таргетна терапия43. West et al. предлагат прагматична молекулярна класификация според най-разпространените геномни промени, наблюдавани в БК, като EGFR- и KRAS-мутации или ALK-пренареждания, и описват девет различни субтипа44. Засега приложението на тази молекулярна класификация е ограничено и все още не са идентифицирани ефективни терапии  за специфични таргети (напр. KRAS-мутации), а някои от споменатите промени не са взаимноизключващи се при БК. Значителната хистологична и молекулярна хетерогенност при БК подчертава трудностите при създаване не само на ефективни терапии за пациентите, но и на туморни класификатори.

Вътрешни субтипове на белодробен карцином. Много изследвания използват глобално генноекспресионно профилиране на БК, за да идентифицират отделни молекулярни субтипове, както и прогностични маркери. Няколко изследвания оценяват и потенциалната полза за предикция на отговор към специфични терапии. Bhattacharjeeet al. профилират 186 БК, вкл. 139 АК, групирани в четири отделни групи: С1-клъстер (свръхекспресия на гени за клетъчно делене и пролиферация), С2клъстер (невроендокринни маркери и пролиферативни гени), С3- и С4-клъстери45. С1-туморите са слабо диференцирани, а С2 се свързват с лоша прогноза, докато С3- и С4-субтиповете съдържат предимно добре диференцирани тумори с добра прогноза. Също така Garberet al. профилират 67 белодробни тумора, вкл. АК, ПКК, едроклетъчни и дребноклетъчни46. Едроклетъчният субтип е с ниска експресия на регулаторни гени, включени в епителната клетъчна адхезия, което предполага фенотип на епително мезенхимен преход (EMT). Дребноклетъчният субтип експресира гени, съвместими с невроендокринна диференциация, а ПККе със свръхекспресия на цитокератини. Белодробният АК се групира в три различни групи, свързани с клиникопатологични характеристики и прогноза. Последващи изследвания също категоризират белодробния АК в различни групи, свързани с преживяемост, и в повечето случаи, тумори, определени към групата с лоша прогноза, свръхекспресират гени от клетъчния цикъл и пролиферация47-49.

Други изследвания проучват транскрипционния профил на белодробни тумори със специфични активиращи мутации, като EGFR- и KRAS-мутации или ALK-пренареждания. EGFR-мутиралите тумори се групират заедно, което предполага, че активиращите EGFR-мутации дават специфичен профил на генна експресия. За разлика от тях, ТР53- и KRASмутиралите тумори се разделят на различни групи и не показват добре дефинирана експресионна схема. Okayama et al. профилират 226 АК в стадий I–II с определен EGFR- и KRAS-мутационен статус, както и ALKфузионно пренареждане50. Един отделен профил на генна експресия е наблюдаван при ALK+ тумори, а също се открива, че тумори, при които няма промени в  EGFR, KRAS и ALK, се разделят на две основни групи. Тройнонегативни тумори,  класифицирани в група А, имат лоша прогноза и свръхекспресия на потенциално активиращи гени, като DEPCD1. Най-новите  изследвания, които анализират различни серии, потвърждават, че EGFR-мутирали и EGFR/KRAS „див тип” тумори дефинират по-възпроизводими транскрипционни групи, докато KRAS-мутиралите са молекулярно много по-хетерогенни51, 52.

Няколко изследвания идентифицират прогностични сигнатури при резецирани НДКБК, които също са и предиктивни за полза от адювантна химиотерапия53-56. При всички тези изследвания адювантната химиотерапия значително удължава преживяемостта на пациенти с висок риск, но не е от полза или дори е вредна за пациенти с нисък риск. Важно е да се отбележи, че много малко гени се припокриват в тези изследвания. Нито една от създадените iRNA-сигнатури не е адаптирана за използване при проби от тъкани, включени в парафин, което допълнително лимитира тяхното клинично използване. Наскоро в един доклад много критично са анализирани 16 прогностични генноекспресионни изследвания на БК, базирани на статистическо валидиране, безпристрастно представяне на резултатите и демонстрация на клинична полза; авторите правят заключение, че медицинската полза от тези сигнатури още не е доказана57. Включването на тези сигнатури в проспективни клинични проучвания е необходимо преди да се препоръчат в клинични алгоритми.

 

Послания за клиничната практика

 

Молекулярното характеризиране на белодробните тумори и молекулярните им субтипове усъвършенства разбирането на болестта и дава нови възможности за терапевтични стратегии и подобряване на клиничната преживяемост. Въпреки това, тяхното приложение в клиниката ще зависи от допълнителни проучвания за валидиране, както и въвеждане на икономически целесъобразни технологии и създаване на диагностични тестове.

 

Литература

 

1. Chen Z, Fillmore C, Hammerman P, et al. Non-small-cell lung cancers: a heterogeneous set of diseases. Nat Rev Cancer 2014; 14: 535–546.

2. Thomas A, Liu S, Subramaniam D, et al. Refining the treatment of NSCLC according to histological and molecular subtypes. Nat Rev Clin Oncol 2015; 12:511–526.

3. Beer DG, Kardia SL, Huang CC, et al. Gene expression profiles predict survival of patients with lung adenocarcinoma. Nat Med 2002; 8: 816– 824.

4. Wilkerson M, Yin X, Hoadley K, et al. Lung squamous cell carcinoma mRNA expression subtypes are reproducible, clinically important, and correspond to normal cell types. Clin Cancer Res 2010; 16: 4864–4875.

5. Cancer Genome Atlas Research Network, Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers. Nature 2012; 489: 519–525.

6. Cancer Genome Atlas Research Network, Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma. Nature 2014; 511: 543–550.

7. Cheung WK, Nguyen DX. Lineage factors and differentiation states in lung cancer progression. Oncogene 2015; 34: 5771-5780.

8. Paez JG, Janne PA, Lee JC, et al. EGFR mutations in lung cancer:correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004; 304:1497–1500.

9. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small- cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004; 350:2129–2139.

10. Pao W, Miller V, Zakowski M, et al. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from “never smokers” and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101:13306–13311.

11. Pao W, Girard N. New driver mutations in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 2011; 12:175–180.

12. Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identifi cation of the transforming  EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature 2007; 448:561–566.

13. A genomics-based classification of human lung tumors. Sci Transl Med 2013; 5:209ra153.

14. Pao W, Iafrate AJ, Su Z. Genetically informed lung cancer medicine. J Pathol 2011; 223:230–240.

15. Pao W, Hutchinson KE. Chipping away at the lung cancer genome. Nat Med  2012; 18:349–351.

16. Imielinski M, Berger AH, Hammerman PS, et al. Mapping the hallmarks of lung adenocarcinoma with massively parallel sequencing. Cell 2012; 150:1107–1120.

17. Kan Z, Jaiswal BS, Stinson J, et al. Diverse somatic mutation patterns and pathway alterations in human cancers. Nature 2010; 466:869–873.

18. Sanchez-Cespedes M, Parrella P, Esteller M, et al. Inactivation of LKB1/ STK11 is a common event in adenocarcinomas of the lung. Cancer Res 2002; 62:3659–3662.

19. Huang S, Benavente S, Armstrong EA, et al. p53 modulates acquired resistance to EGFR inhibitors and radiation. Cancer Res 2011; 71:7071–7079.

20. Prenzel N, Fischer OM, Streit S, et al. The epidermal growth factor receptor family as a central element for cellular signal transduction and diversifi cation. EndocrRelat Cancer2001; 8:11–31.

21. Pao W, Miller V, Zakowski M, et al. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from „never smokers“ and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:13306-13311.

22. Wijesinghe P, Bollig-Fischer A. Lung cancer and personalized medicine; novel therapies and clinical management; pp 1-24 eds. Ahmad A and Gadgeel SM; Advances in Experimental Medicine and Biology 890, Springer International Publishing Switzerland 2016.

23. Gerber DE, Gandhi L, Costa DB. Management and future directions in non-small cell lung cancer with known activating mutations. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2014:e353-365.

24. Yasuda H, Kobayashi S, Costa DB. EGFR exon 20 insertion mutations in nonsmall-cell lung cancer: preclinical data and clinical implications. Lancet Oncol 2012;13:e23-31.

25. Yasuda H, Park E, Yun CH, et al. Structural, biochemical, and clinical characterization of epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion mutationsin lung cancer. Sci Transl Med 2013;5:216ra177.

26. Li C, Fang R, Sun Y, et al. Spectrum of oncogenic driver mutations in lung adenocarcinomas from East Asian never smokers. PLoS One 2011;6:e28204.

27. Riely GJ, Kris MG, Rosenbaum D, et al. Frequency and distinctive spectrum of KRAS mutations in never smokers with lung adenocarcinoma. Clin Cancer Res 2008;14:5731-5734.

28. Riely GJ, Marks J, Pao W. KRAS mutations in non-small cell lung cancer. Proc Am Thorac Soc 2009;6:201-205.

29. Riely GJ, Ladanyi M. KRAS mutations: an old oncogene becomes a new predictive biomarker. J Mol Diagn 2008;10:493-495.

30. Cardarella S, Ogino A, Nishino M, et al. Clinical, pathologic, and biologic features associated with BRAF mutations in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2013;19:4532-4540.

31. Paik PK, Arcila ME, Fara M, et al. Clinical characteristics of patients with lung adenocarcinomas harboring BRAF mutations. J Clin Oncol 2011;29:2046-2051.

32. Soda M, Choi YL, Enomoto M, Identification of the transforming EML4ALK fusion gene in non-small-celllung cancer. Nature 2007;448:561-566.

33. Koivunen JP, Mermel C, Zejnullahu K, et al. EML4-ALK fusion gene and efficacy of an ALK kinase inhibitor in lung cancer. Clin Cancer Res 2008;14:4275-4283.

34. Inamura K, Takeuchi K, Togashi Y, et al. EML4-ALK lung cancers are characterized by rare other mutations, a TTF-1 cell lineage, an acinar histology, and young onset. ModPathol 2009;22:508-515.

35. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2010;363:1693-1703.

36. Bergethon K, Shaw AT, Ou SH, et al. ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. J Clin Oncol 2012;30:863–870.

37. Takeuchi K, Soda M, Togashi Y, et al. RET, ROS1 and ALK fusions in lung cancer. Nat Med 2012;18:378–381.

38. Rimkunas VM, Crosby KE, Li D, et al. Analysis of receptor tyrosine kinase ROS1-positive tumors in non-small cell lung cancer: iden tification of a FIG-ROS1 fusion. Clin Cancer Res 2012;18:4449–4457.

39. Suehara Y, Arcila M, Wang L, et al. Identification of KIF5B-RET and GOPCROS1 fusions in lung adenocarcinomas through a comprehensive mRNAbased screen for tyrosine kinase fusions. Clin Cancer Res 2012;18:6599–6608.

40. Yoshida A, Kohno T, Tsuta K, et al. ROS1-rearranged lung cancer: a clinicopathologic and molecular study of 15 surgical cases. Am J Surg Pathol 2013;37:554–562.

41. Davies KD, Le AT, Theodoro MF, et al. Identifying and targeting ROS1 gene fusions in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2012;18:4570–4579.

42. Awad MM, Katayama R, McTigue M, et al. Acquired resistance to crizotinib from a mutation in CD74-ROS1. N Engl J Med 2013;368(25):2395–2401.

43. Johnson B., E, Kris, M.G., Berry, L.D. et al. A multicenter effort  to identify driver mutations and employ targeted therapy in patients with lung adenocarcinomas:the Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC). J Clin Oncol2013; 31: (Suppl; Abstr 8019).

44. West L, Vidwans, S. J., Campbell, N.P. et al. A novel classification of lung cancer into molecular subtypes. PLoS One2012; 7 (2): e31906.

45. Bhattacharjee, A., Richards, W.G, Staunton, J. et al. Classification of human lung carcinomas by mRNA expression profiling reveals distinct adenocarcinoma subclasses. Proc Natl Acad Sci USA2001; 98 (24): 13790– 13795.

46. Garber M,E., Troyanskaya, O.G. Schluens, K. et al. Diversity of gene expression in adenocarcinoma of  the lung. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98 (24): 13784–13789.

47. Beer D. G, Kardia, S. L. Huang, C.C. et al. Gene-expression profiles predict survival of patientswith lung adenocarcinoma. Nat Med 2002; 8 (8): 816–824.

48. Tomida S, Koshikawa, K.,Yatabe , Y.  et al. Gene expression-based, individualized outcome prediction for surgically treated lung cancer patients. Oncogene 2004; 23 (31): 5360–5370.

49. Takeuchi, T., Tomida, S., Yatabe, Y. et al. Expression profile-defined classification of lung adenocarcinoma shows close relationship with underlying majorgenetic changes and clinicopathologic behaviors. J Clin Oncol 2006; 24 (11): 1679–1688.

50. Okayama, H, Kohno, T., Ishi, Y. et al. Identification of genes upregulated in ALKpositiveand EGFR/KRAS/ALK-negative lung adenocarcinomas. Cancer Res 2012; 72 (1): 100–111.

51. Planck M., Edlund, K., Botling, J. et al. Genomic and transcriptional alterations in lung adenocarcinoma in relation to EGFR and KRAS mutation status. PLoS One2013; 8 (10): e78614.

52. Planck, M, Isaksson, S., Veerla, S. et al.  Identification of transcriptional subgroups inEGFR-mutated and EGFR/KRAS wild-type lung adenocarcinoma reveals gene signatures associated with patient outcome. ClinCancer Res2013; 19 (18): 5116–5126.

53.Zhu C.Q., Ding, K., Strumpf, D. et al. Prognostic and predictive gene signature for adjuvant chemotherapy in resected non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2010; 28 (29): 4417–4424.

54. Chen D.T., Hsu, I.L., Fulp, W. et al. Prognostic and predictive value of a malignancy risk gene signature in early-stage non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst2011; 103 (24): 1859–1870.

55. Park Y.Y, Park, E.S., Kim, S.B. et al. Development and validation of a prognostic gene expression signature for lung adenocarcinoma. PLoS One 2012; 7 (9):e44225.

56. Tang H, Xiao, G., Behrens, C. et al. A 12-gene set predicts survival benefits from adjuvant chemotherapy in non-small cell lung cancer patients. Clin Cancer Res 2013; 19 (6): 1577–1586.

57. Subramanian J, Simon R. Gene expression-based prognostic signaturesin lung cancer: ready for clinical use? J Natl Cancer Inst2010; 102 (7): 464–474.

58. Planchard D, Besse B, Groen HJM, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAFV600E-mutant metastatic non-small cell lung cancer: anopen-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol 2017; 17 (7): 984–993.


 

Вашият коментар