Бенрализумаб за лечение на тежка астма

Брой № 5 (48) / декември 2018, Тежка еозинофилна астма

Пламен Титоренков

 

Пламен Титоренков, д.м., Клиника по белодробни болести, ВМА

 

Кореспонденция: д-р Пламен Титоренков, Клиника по белодробни болести, Военномедицинска академия – София, ул. „Георги Софийски“ 3,

1606 София, e-mail: pl_tito74@abv.bg

 

 

Над 315 млн. души по света страдат от бронхиална астма (БА), като около 10% са с тежка или неконтролирана астма1,2. Около 50% от пациентите с БА са с еозинофилно възпаление3. По-голямата тежест на болестта, изразеното снижение на белодробната функция (БФ) и повишената честота на екзацербациите (ЕКЦ) при пациентите с БА се свързва с нивото на еозинофилията в периферната кръв4. Лошият контрол на БА се свързва с прогресивно нарастване на броя на еозинофилите (Ео) в храчките и периферната кръв на пациентите5. При лицата с тежка БА е необходимо да се прилага лечение с висока доза инхалаторни кортикостероиди (ИКС) в комбинация с дългодействащи β2-агонисти (ДДБА), за да се постигне контрол на болестта6. Между 5 и 10% от пациентите с БА се лекуват с висока доза ИКС плюс ДДБА за постигане на контрол2,7. От тези пациенти между 32 и 45% приемат и орални кортикостероиди (КС) за постигане на контрол на болестта8,9. Оралната КС терапия има отрицателно въздействие върху качеството на живота на пациентите заради многобройните странични ефекти10.

 

За развитието, активирането, пролиферацията и преживяемостта на Ео съществено значение има интерлевкин (ИЛ)-5, чиито нива са повишени при пациентите с БА11,12. Това прави ИЛ-5 подходящ прицел на лечение при пациентите с БА. Клинични проучвания с антитела, насочени срещу ИЛ-5 при пациенти с тежка БА, показват добро повлияване на болестта, поради което меполизумаб и реслизумаб се използват в практиката и са залегнали като избор на лечение на стъпка 5 в ръководството за поведение и лечение на БА на Световната инициатива за астма (Global Inititative for Asthma, GINA)13-17.

 

Бенрализумаб (benralizumab) е моноклонално антитяло, насочено срещу рецептора за ИЛ-5, което предизвиква директно, бързо и почти пълно изчерпване на Ео чрез усилена зависима от антитялото клетъчно медиирана цитотоксичност – процес на апоптоза на Ео, в която участват клетките естествени убийци18,19. Този механизъм е различен от механизма на действие на разрешените вече антитела, които директно атакуват ИЛ-5, като по този начин се постига намаление на броя на Ео, но не и изчерпването им11. В проучване фаза 2 вече е изпитана ефикасността на бенрализумаб, прилаган в доза 100 mg на всеки 8 седмици за период от 1 година, при пациенти с неконтролирана БА, приемащи средна или висока доза ИКС и ДДБА. По-ниска с 20 mg доза е постигнала същия ефект – намаление на честотата на ЕКЦ при пациенти с БА с поне 300 Ео в 1 μL кръв 20.

 

Клиничната ефективност и профила на безопасност на бенрализумаб е изпитана в две (SIROCCO и CALIMA) фаза 3 клинични изпитвания със сходен дизайн, терапевтични рамена и първични и вторични крайни цели – честота на ЕКЦ, предбронходилататорен форсиран експираторен обем за 1 секунда (ФЕО1), ниво на Ео в периферната кръв в края на изпитването, промяна в тежестта на симптомите, оценена чрез въпросника за оценка на астмата (Asthma Control Questionnaire, ACQ). В проучването SIROCCO тези крайни цели са анализирани при пациентите с нисък и висок брой Ео в кръвта, а в CALIMA прицелната група са пациентите с висок брой Ео4,21.

 

SIROCCO е двойно сляпо, 48-седмично, паралелно, групово, плацебо контролирано, фаза 3 клинично проучване, включващо 374 центъра от 17 държави. Включени са 1205 пациенти на възраст между 12 и 75 години с диагностицирана поне една година преди включването БА. Пациентите трябва да са имали поне две ЕКЦ на фона на лечение с висока доза ИКС и ДДБА през предходната година. Допълнително пациентите са разделени на две групи в зависимост от нивото на Ео в периферната кръв – група с поне 300 клетки/μL и група с по-малко от 300 клетки/μL кръв4.

 

Първичната крайна цел на проучването е снижение на честотата на ЕКЦ, сравнена с плацебо, а ключовите вторични цели – пред-ФЕО1, тежестта на симптомите, оценена чрез ACQ на 48та седмица при пациентите с поне 300 клетки/μL кръв4.

 

CALIMA е рандомизирано, двойно сляпо, 56-седмично, плацебо контролирано, фаза 3 изследване, проведено в 303 сайта от 11 държави, обхванало 1306 пациенти на възраст 12-75 г. с тежка неконтролирана БА на фона на лечение със средна (>250 μg) към висока (≥500 μg) доза ИКС (флутиказон) плюс ДДБА. Пациентите трябва да са имали поне две ЕКЦ на фона на лечение със средна към висока доза ИКС и ДДБА през предходната година. Допълнително пациентите са разделени на две групи в зависимост от нивото на Ео в периферната кръв – група с по-малко от 300 клетки/μL и група с повече от 300 клетки/μL кръв21.

 

Първичната крайна цел на изследването е годишна честота на ЕКЦ при пациентите, получаващи висока доза ИКС плюс ДДБА и ниво на Ео в периферната кръв 300 и повече клетки/μL, сравнено с пациентите от плацебо групата. Вторичните крайни цели на изследването, отново изследвани при същата група пациенти, са пред-ФЕО1, резултата от ACQ и времето до първата ЕКЦ21.

 

Лечебните рамена на двете проучвния са три: (1) 30 mg бенрализумаб на всеки 4 седмици (Q4W), (2) 30 mg бенрализумаб на всеки 8 седмици, като първите 3 дози са давани на всеки 4 седмици (Q8W) и (3) плацебо, прилагано на всеки 4 седмици за цялото 48 (SIROCCO) или 56 (CALIMA) седмично продължение на изследването. Бенрализумаб е прилаган като добавъчна терапия към стандартното лечение на пациентите4,21.

 

От включените в SIROCCO пациенти 407 са били в групата с плацебо, 400 в групата Q4W и 398 – в групата Q8W. 267 пациента от групата с плацебо, 275 пациента от групата Q4W и 267 пациента от групата Q8W са били с поне 300 Ео в 1 μL кръв. Проучването са завършили 1069 пациента, отпаднали са 135 пациенти, главно поради собствено желание4.

 

От включените в CALIMA пациенти 440 са били в групата с плацебо, 425 в групата Q4W и 441 – в групата Q8W. Общо 728 пациента са покрили критериите за анализ на първичната крайна цел (лечение с висока доза ИКС плюс ДДБА и ниво на Ео в периферната кръв 300 и повече клетки/μL) – 241 от Q4W групата, 239 от Q8W групата и 248 от плацебо групата.  1157 пациенти завършват проучването, 149 отпадат, главно по собствено желание21.

 

Получените резултати в двете изследвания показват добър ефект от приложението на бенрализумаб при пациенти с тежка БА, лекувани с висока доза ИКС плюс ДДБА. Прави впечатление, че и в двете изследвания крайните цели – снижението на честотата на ЕКЦ, подобрението на пред-ФЕО1, подобрението в резултата от  ACQ в сравнение с плацебо групите, са констатирани рано в проучванията – на 4-та седмица от лечението. Получените благоприятни резултати са по-изразени в групите с високи нива на Ео.

 

 

Първичната крайна цел в SIROCCO е постигната и при двете терапевтични рамена – Q4W и Q8W – годишната честота на ЕКЦ е снижена значително спрямо плацебо (фиг. 1). Установено е намаление на посещенията в спешните центрове и хоспитализациите заради ЕКЦ в рамената с бенрализумаб спрямо рамото с плацебо. Разликата в честотата на ЕКЦ между рамената с бенрализумаб и плацебо е установена още на 4та седмица от началото на лечението. Съответно времето до първата ЕКЦ е било по-дълго в рамената с бенрализумаб в сравнено с рамото с плацебо. По отношение на вторичните крайни цели на SIROCCO също е постигнат успех от лечението с бенрализумаб – подобрение на предбронходилататорния ФЕО1 на 48 седмица, сравнено с плацебо и подобрение на резултатите от ACQ. В групата Q4W разликата в стойността на пред-ФЕО1 спрямо групата с плацебо е била 0,106 L, а в Q8W групата – 0,159 L (фиг. 3). В групата Q8W е постигнато значително понижение на резултата от ACQ, което означава подобрение на симптомите на пациентите. В групата Q4W също е постигнато подобрение в резултат от ACQ, но резултатът не е бил статистически значим. Разликите в стойността на пред-ФЕО1 в рамената с бенрализумаб спрямо рамото с плацебо също е била установена още на 4та седмица от лечението. Постигнатите в SIROCCO резултати от лечението с бенрализумаб са били по-изразени в групата пациенти с брой на Ео поне 300 клетки/μL кръв. Също в тази група е отчетен значим ефект в понижаването на броя на Ео – изчерпване на броя им до 0 клетки/ μL кръв , като намалението е задържано до 48та седмица. Ефектът на намаление на броя на Ео в периферната кръв е установен още на 4та седмица от лечението4.

 

Първичната крайна цел на CALIMA е постигната след 56 седмици лечение – годишната честота на ЕКЦ е била намалена с 36% и 28% съответно за Q4W и Q8W групите спрямо плацебо групата (фиг. 2).

 

 

По отношение на вторичната крайна цел – пред-ФЕО1 – установено е значително повишение на стойността му, сравнено с плацебо групата. Подобрението в стойността на пред-ФЕО1 е установено още на 4та седмица от лечението и се е запазило през целия период на лечение с бенрализумаб (фиг. 3).

 

 

Другата вторична крайна цел – подобрение в резултата от ACQ спрямо плацебо – е постигната в Q8W групата. В Q4W групата не е установена статистически значима разлика в резултата от ACQ спрямо плацебо групата. Удължаване на времето до първата ЕКЦ е установено и в двете групи, третирани с бенрализумаб. Разликата в честотата на ЕКЦ между лекуваните с бенрализумаб и с плацебо пациенти е установена още на 4та седмица от лечението и се запазва до края на изследването. Не е установена разлика в честота на посещенията на спешен център или хоспитализиране поради ЕКЦ между плацебо групата и групите с бенрализумаб. Медикаментът не променя времето до първа ЕКЦ, изискваща посещение в спешен център или болнично лечение. Бенрализумаб значително намалява броя на Ео в двете третирани с него в CALIMA групи още на 4та седмица, като на 56та седмица и в двете групи броят на Ео е бил сведен до 0. В плацебо групата броят на Ео в периферната кръв е останал постоянен през цялото изследване. Крайните цели на CALIMA са анализирани и в другата група пациенти – с брой на Ео в периферната кръв под 300 клетки/μL. В тази група също е установен благоприятен ефект от лечението с бенрализумаб. При пациентите, получаващи средна доза ИКС, такъв ефект не е установен. При пациентите от проучването CALIMA с брой на Ео под 300 клетки/μL, получаващи висока доза ИКС плюс ДДБА 56-седмичното лечение с бенрализумаб постига снижение на годишната честота на ЕКЦ и на броя на Ео, но не се постига подобрение на пред-ФЕО1 и резултата от ACQ. При пациентите, лекувани със средна доза ИКС плюс ДДБА и с брой на Ео под 300 клетки/μL добавянето на бенрализумаб не променя годишната честота на ЕКЦ, стойността на пред-ФЕО1 и резултата от ACQ21.

 

Страничните ефекти на бенрализумаб в двете изследвания са били сходни, медикаментът е с добър профил на безопасност. Най-често срещаните странични ефекти от лечението с бенрализумаб в SIROCCO са били влошаване на БА, назофарингит, инфекции на горните дихателни пътища, локална реакция на мястото на инжектиране на медикамента. При 13% от лекуваните с бенрализумаб в двете терапевтични рамена са установени антитела срещу медикамента. 18 пациента, получаващи бенрализумаб и 3, получаващи плацебо, са се отказали от по-нататъшно участие в проучването заради страничните ефекти4. В CALIMA странични ефекти са наблюдавани при значителен брой от пациентите – 74% от лекуваните с бенрализумаб и 78% от лекуваните с плацебо. Най-често срещан е назофарингитът, следван от локална реакция на мястото на инжектирането, реакция на свръхчувствителност, уртикария. При 15% от пациентите са установени антитела срещу бенрализумаб. Локалната реакция на мястото на изследването е била с равномерно разпределение между лекуваните групи.  Страничните ефекти, обаче, са били причина само 2% от пациентите да прекратят участието си в изследването21.

 

Пълното изчерпване на Ео в периферната кръв на лекуваните с бенрализумаб пациенти в SIROCCO и CALIMA, което води до по-добър контрол на БА, поставя въпроса за необходимостта от орално приложение на КС към инхалаторното лечение за постигане на контрол на болестта. В проучването ZONDA е изследван този ефект на бенрализумаб – намаление на дозата на оралния КС, използван за постигане на контрол на БА.

 

ZONDA е 28-седмично рандомизирано контролирано проучване, в което се изследва ефекта на бенрализумаб, приложен подкожно веднъж на всеки 4 или 8 седмици, като в последния случай първите 3 дози са приложени на всеки 4 седмици, за намаляване дозата на пероралните КС при пациенти с тежка БА. Ефектът на бенрализумаб е сравнен с плацебо. Първичната крайна цел е процентът намаление на дозата на КС на 28 седмица в сравнение с изходното ниво. Вторичните крайна цели са промяна в честотата на ЕКЦ в двете терапевтични групи и промяна в стойността на пред-ФЕО1, сравнено с плацебо групата. Изследвана е и промяната в резултата на ACQ22.

 

В проучването са включени 220 пациенти, от които 11 не завършват изследването, 5 от тях – по собствено желание. 75 пациенти са получавали плацебо, 72 бенрализумаб на всеки 4 седмици и 73 – бенразлизумб на всеки 8 седмици, като първите 3 дози са давани на всеки 4 седмици22.

 

Средното намаление на дозата орални КС в двете лекувани с бенрализумаб групи е било 75%, докато в плацебо групата е постигнато 25% средно намаление. При 33% от пациентите, получвали бенрализумаб на всеки 4 седмици и 37% от тези, поличавали медикамента на всеки 8 седмици, е постигнато 90% намаление на дозата на оралните КС, а в плацебо групата такъв ефект е наблюдаван при 9%. При 56% от пациентите, получавали бенрализумаб на всеки 4 седмици и 52% от другата терапевтична група е постигнато пълно преустановяване на приема на орални КС. В плацебо групата този процент е 19%  (фиг. 4)22.

 

 

Фиг. 4. Промяна в дозата на оралния КС по време на лечение с бенрализумаб в сравнение с плацебо

 

По отношение на вторичните крайни цели, 55% намаление на честотата на ЕКЦ е постигната в групата, лекувана всеки 4 седмици, а 70% – в групата, лекувана всеки 8 седмици. Отчетеното намаление на честотата е сравнена с плацебо групата В терапветичните групи е постигнато и удължаване на времето до първа ЕКЦ. В групата, получаваща бенрализумаб всеки 8 седмици, е постигнато статистически значимо намаление, сравнено с плацебо, на броя на ЕКЦ, изискващи посещение на спешен център или болнично лечение. В другата терапевтирана група не е установена подобна разлика по този показател спрямо плацебо групата. На 20та седмица е установено подобрение в пред-ФЕО1 в двете групи, лекувани с бенрализумаб, сравнено с плацебо, но на 28та седмица не е установена статистическа значима разлика по този показател спрямо плацебо. Макар да не е постигнато подобрение на стойността на ФЕО1 на 28та седмица на проучването, въпреки 75% спад на дозата на оралния КС, не е установен нов спад на ФЕО1 (фиг. 2B). В групата, получавала бенрализумаб на всеки 8 седмици, е установено подобрение на симптомите, изразено чрез намаление на резултата от ACQ спрямо плацебо. В другата лечебна група не е установена разлика с плацебо по този показател. Странични ефекти са констатирани при 75% от пациентите, участвали в проучването, най-чести са били назофарингит, влошаване на БА и бронхит. 3 пациенти са преустановили участието си поради сериозни странични ефекти. Антитела срещу бенрализумаб са установени при 12 пациенти22.

 

Представените проучвания показват клиничната ефективност на бенрализумаб за лечение на пациенти с тежка БА като добавъчна терапия към стандартното поддържащо лечение. Приложението на медикамента при пациенти, лекувани с висока доза ИКС плюс ДДБА (стъпка 4 от GINA) с висок брой на Ео в периферната кръв (над 300 клетки/μL) намалява значително годишната честота на ЕКЦ на болестта, подобрява стойността на пред-ФЕО1, намалява тежестта на симптомите на пациентите, удължава времето до първа ЕКЦ на БА. Тези благоприятни ефекти допринасят за подобряване качеството на живот на лицата с тежка БА. В проучванията SIROCCO и CALIMA ефектите от приложението на бенрализумаб са отчетени още на 4та седмица от прилагането му, т.е. в края на първия месец след апликацията на първата доза и се задържат през целия период на лечение, съответно 48 и 56 седмици. Бързо настъпилият ефект и стабилното му задържане за дълъг период от време показват, че с бенрализумаб може да се постигне добър контрол на тежката астма. Лекуваните с бенрализумаб по-рядко посещават спешните центрове по повод ЕКЦ на БА, по-рядко се нуждаят от болнично лечение на астматичните пристъпи. Това, от своя страна, води до намаляване на икономическите разходи за лечение на лицата с тежка БА. Бенрализумаб, приложен при пациенти, лекувани с орални КС, към стандартното поддържащо лечение (стъпка 5 според GINA), води до статистически значимо намаление на дозата на оралния КС и даже при част от пациентите до пълното освобождаване от него. Спирането на оралния КС не води до повишаване на честотата на ЕКЦ на БА. Този ефект също има положително влияние върху качеството на живот на лицата с тежка астма, тъй като се премахва зависимостта им от оралните КС, което от своя страна съдейства за намаляване на страничните им ефекти.

 

 

Фиг. 5. Промяна във времето до първа екзацербация по време на лечение с бенрализумаб в сравнение с плацебо.

 

Резултатите от CALIMA от групата пациенти, лекувани със средна доза ИКС, където не е установен ефект от приложението на бенрализумаб, показват неговото място в препоръките на GINA – на стъпка 5, при лица, лекувани с висока доза ИКС плюс ДДБА (и орален КС)17. Освен това, сравнявайки двете изпитвания SIROCCO и CALIMA, се установява, че бенрализумаб има по-голям ефект при лицата с повече ЕКЦ годишно. Въпреки сходния дизайн на проучванията SIROCCO и CALIMA, намалението на честотата на ЕКЦ е по-голямо в проучването SIROCCO. Причината за това е в регионалните разлики в честотата на ЕКЦ. Пациентите в Източна Европа и Южна Америка са били с по-малко ЕКЦ в сравнение с тези от останалия свят. Пациентите с три и повече ЕКЦ през годината преди включването в проучването, които преобладават в останалата част на света, са имали най-голяма полза от лечението с бенрализумаб. При тези пациенти резултатите от изследването CALIMA са почти огледални на тези от SIROCCO. Освен това в изследването CALIMA е отчетен значим ефект за намаляване на честотата на ЕКЦ в плацебо групата, което също допринася за по-ниската оценка на ефекта на лечението с бенрализумаб21.

 

Послание за клиничната практика

 

1. Бенрализумаб има съществено предимство пред другите анти-ИЛ-5 медикаменти, защото, атакувайки директно алфа-субединицата на рецептора за ИЛ-5, се постига пълно изчерпване на Ео, което е свързано със значителна клинична ефективност.

 

2. При бенрализумаб е значително намален рискът от автоимунно-медиирано влошаване на БА, което е наблюдавано при другите анти-ИЛ-5 медикаменти22.

 

Литература:

 

1. To T, Stanojevic S, Moores G, et al. Global asthma prevalence in adults: findings from the cross-sectional world health survey. BMC Public Health 2012; 12: 204

2. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J 2014; 43: 343-73

3. Zhang JY, Wenzel S E. Tissue and BAL based biomarkers in asthma. Immunol Allergy Clin North Am 2007; 27: 623-32; vi

4. Bleecker ER, FitzGerald JM, Chanez Pascal, et al. Effi cacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high dosage inhaled corticosteroids and long-acting β2-agonists (SIROCCO): a randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2016; 388: 2115-27

5. Belda J, Parameswaran K, Lemiere C, et al. Predictors of loss of asthma control induced by corticosteroid withdrawal. Can Respir J 2006; 13: 129-33

6. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2016 (update), available at: www.ginasthma.org

7. Bateman ED, Reddel HK, Eriksson G, et al. Overall asthma control: the relationship between current control and future risk. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: 600-8

8. Moore WC, Bleecker ER, Curran-Everett D, et al. Characterization of the severe asthma phenotype by the National Heart, Lung, and Blood Institute’s Severe Asthma Research Program. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 405-13

9. Shaw DE, Sousa AR, Fowler SJ, et al. Clinical and inflammatory characteristics of the European U-BIOPRED adult severe asthma cohort. Eur Respir J 2015; 46: 1308-21

10. Sweeney J, Patterson CC, Menzies-Gow A, et al. Comorbidity in severe asthma requiring systemic corticosteroid therapy: cross-sectional data from the Optimum Patient Care Research Database and the British Thoracic Difficult Asthma Registry. Thorax 2016; 71: 339-46

11. Tan LD, Bratt JM, Godor D, et al. Benralizumab: a unique IL-5 inhibitor for severe asthma. J Asthma Allergy 2016; 9: 71-81

12. Patterson MF, Borish L, Kennedy JL. The past, present, and future of monoclonal antibodies to IL-5 and eosinophilic asthma: a review. J Asthma Allergy 2015; 8: 125-34

13. Ortega HG, Yancey SW, Mayer B, et al. Severe eosinophilic asthma treated with mepolizumab stratifi ed by baseline eosinophil thresholds: a secondary analysis of the DREAM and MENSA studies. Lancet Respir Med 2016; 4: 549-56

14. Castro M, Zangrilli J, Wechsler ME, et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Respir Med 2015; 3: 355-66

15. GlaxoSmithKline LLC. Nucala® (mepolizumab) prescribing in formation. 2015. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2015/125526Orig1s000Lbl.pdf (accessed June 12, 2016)

16. Teva Respiratory LLC. CinqairR (reslizumab) prescribing information. 2016. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/761033lbl. pdf (accessed June 12, 2016)

17. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2018 (update), available at: www.ginasthma.org

18. Kolbeck R, Kozhich A, Koike M, et al. MEDI-563, a humanized anti-IL-5 receptor alpha mAb with enhanced antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity function. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: 1344–53 e2

19. Pham TH, Damera G, Newbold P, Ranade K. Reductions in eosinophil biomarkers by benralizumab in patients with asthma. Respir Med 2016; 111: 21-29

20. Castro M, Wenzel SE, Bleecker ER, et al. Benralizumab, an anti-interleukin 5 receptor alpha monoclonal antibody, versus placebo for uncontrolled eosinophilic asthma: a phase 2b randomised dose-ranging study. Lancet Respir Med 2014; 2: 879-90

21. FitzGerald JM, Bleecker ER, Nair P, et al. Benralizumab, an antiinterleukin-5 receptor α monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2016; 388: 2128-41

22. Nair P, Wenzel S, Rabe KF, et al. Oral Glucocorticoid-Sparing Effect of Benralizumab in Severe Asthma. N Engl J Med 2017;376:2448-58


 

Вашият коментар