Баланс между имунна система и метаболизъм на лекарства

„À la guerre comme à la guerre“

Добре познатата френска поговорка от XVII век, в една от най-разпространенити интерпретации, говори, че по време на война, в критични ситуации е възможно да се бориш успешно с това, с което разполагаш, и да не разчиташ на външна помощ.

Преведена днес във времето на жестока атака от новите коронавируси, поуката би трябвало да бъде малко по-оптимистична. Защото болшинството хора могат да разчитат на допълнителна помощ. Каква и от кого? От добре обосновано ново познание за етиологията, профилактиката, клиничните изяви, терапията и епидемиологията на коронавирусната болест (COVID-19), професионално поднесено и разяснено от експерти в областта..

Надявам се с тази статия да дам пълноценно и логично обяснение на информацията от заглавието: има ли връзка, баланс между промените в имунната система (в състояния на инфекции и ваксинации) и системата, отговорна за ефективността и безопасността на лекарствата – техния метаболизъм.

В процеса на еволюцията в нашия организъм са се развили две системи за борба с ксенобиотиците: имунна система (за борба с високомолекулни вещества, протеини, вируси, бактерии) и метаболизъм (на нискомолекулни съединения, като лекарства, отрови и др.).

Примерите за баланс между двете системи в повечето случаи говорят за:

I Повишена активност на имунната система и намалена активност на детоксикационната система на черния дроб цитохром р450 (CYP).

Данните от експерименталната фармакология показват, че случаите на бактериални инфекции (Listeria monocytogenes; Actinobacillus pleuropneumonia; Chlamydia trachomatis), паразитози (Fasciola hepatica; Plasmodium berghei), вирусни инфекции (Encepahalomyocarditis virus; murine retrovirus LP-BM5; influenza virus) се съчетават с понижена активност на метаболизъм на редица лекарствени средства^1-8.

Същото се наблюдава и при третиране на експериментални животни с различни ваксини:

• При мишки, инжектирани с B. Pertussis vaccine, след 15 дни се наблюдава намаление на нивото на CYP2E1, cyt b5 и хема в черния дроб, съчетано с повишение на аглутационните титри, като тест за ефективна ваксинация⁹.
• Морски свинчета, третирани с българския имунотерапевтичен препарат Calgevax, развиват след 14 дни значителна спленомегалия и макрофагиална инфилтрация, съчетани с намаление на функцията на цитохром р450. На 30-ия ден след третирането функциите на цитохрома се възстановяват, придружено с драстично увеличаване на BCG-антитела¹⁰.
• Третираните с B. Pertussis vaccine мишки на 7-ия ден след ваксинацията реагират по различен начин на висока доза ацетоминофен, Контролните животни метаболизират ацетаминофена до силно токсичен метаболит, което води до високо ниво на белязан чернодробен белтък от метаболита, високо ниво на аланин аминотренсфераза и голям процент смъртност. При имунизираните животни няма никакви признаци на чернодробна токсичност поради блокиране на продукцията на метаболита¹¹.

Бихме могли да изброим и много клинични данни за такава зависима от времето стимулация на имунната система (най-често между 7-и до 14-и ден), съчетана с преходно променяне на ефективността и метаболизма на лекарствата:

• Вирусни инфекции – грип, аденовирус:

- Повишена токсичност за фенитоин и варфарин.
- Повишени плазмени нива на теофилин при деца с бронхит. 

• Грипна ваксинация се придружава с намален клирънс на теофилин, карбамазепин, фенитоин, варфарин¹².
• При BCG ваксинации се наблюдава намален теофилинов клирънс¹³.
• Нивото на CYP-зависимия лекарствен клирънс обратно корелира с плазмения интерлевкин-6 (IL-6) при пациенти с тумор и при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност.
• Маларийни инфекции са придружени с повишени кръвни нива на хинин и теофилин^14,15.
• Пациентите с ревматоиден артрит показват три до четири пъти по-висока системна експозиция на верапамил и симвастатин¹⁶.
• Вориконазол (антигъбичен агент) се метаболизира от CYP2C19 и 3A4. Високите нива на препарата, получени след инхибиране на цитохромите в случаи на инфекции, водят до неврологични и чернодробни проблеми.
• При ХИВ инфекция е наблюдавано повишаване на вариабилността на някои лекарствено метаболизиращи ензими (CYP 2D6 и 3A4) ¹⁷.
• Хроничната HBV инфекция има тенденция да намали експресията на чернодробната CYP3A4.

Механизми на настъпилите промени

Регулирането на цитохромната система от една инфекция е обект на многобройни изследвания на различни експериментални модели на животни (предимно мишки), най-проучени са след прилагането на бактериални ендотоксини, липополизахариди (LPS). При тези модели повечето цитохроми са с понижена експресия, някои цитохроми не са засегнати или дори може да бъдат индуцирани.

Три основни механизма с различна кинетика са предложени за обяснение на отрицателната регулация на цитохромите в отговор на възпалителни сигнали^18-20 (Фиг. 1, по (21)).

Фиг. 1. Обобщение на инхибиторния механизъм на възпалението върху активността на лекарствените метаболизиращи ензими

1. Регулация на ниво транскрипция

Това се реализира по пътя на промени в експресията на mRNA на съответния цитохром от различни фактори, освободени при възпалителния процес.

Възпалителните медиатори включват проинфламаторни цитокини (т.е. IL-1β, IL-6 и TNFα), вазоакативни амини (т.е. хистамин), пептиди (т.е. брадикинин) и медиатори на липидите (т.е. простагландини).

Понижението на активността на CYP ензимите по време на възпаление се появява в различните етапи, намаляването на P450 протеинови нива се предшества или се придружава от по-ниски нива на mRNAs, показващо транскрипцията като основен механизъм. Транскрипционният фактор NF-κB е ключов регулатор на възпалението. Възпалителните стимули могат да регулират действието на прегнан X рецептор (PXR) чрез свързване на NF-κB p65 субединица с ретиноид X рецептора. Освен това, когато NF-κB се свързва с рецептора на ариловия въглеводород, резултатите от това взаимодействие водят до репресия на тяхната активност.

Регулирането на цитохромната генна експресия обикновено се осигурява от няколко ядрени рецептора, като CAR и PXR рецепторите са особено ангажирани в цитохромната чернодробна експресия. А така също и на други фактори: NF-kB, HNF1α, MAPK, JAK1/2.

Повечето резултати подчертават, че цитокините имат специфични ефекти върху различни цитохроми, които са независимо регулирани, и варират в зависимост от инфекциите и възпалителните модели, в които профила на цитокините, кинетиката им и клетъчните източници на цитокините са различни.

2. Разграждане, зависимо от nitric oxide

В отговор на възпалителна стимулация, продукцията на nitric oxide (NO) се увеличава, по-специално поради индуцирането на iNOS. Оксидативният стрес може да се използва за инхибиране на ранната цитохромна активност.

Негативното регулиране на повечето цитохроми, индуцирани от различни цитокини (TNF- α, IL-1β и IFN-γ), се усилва чрез използването на фармакологичен агент като донор на NO. Тези данни показват ролята на NO в негативното регулиране на цитохромите чрез посттранскрипционен механизъм на действие.

3. Епигенетични промени

Няколко проучвания показват, че microRNAs могат да играят важна роля в пост-транскрипционното регулиране на ензимите, участващи в метаболизма на лекарства, включително цитохроми, но също така и на ядрените рецептори.

Значително повишени нива на miRNAs (miR-21 и miR130b) са открити по време на възпаление.

С какво се характеризира временно намалената ефективност на системата на цитохром р450 в острата фаза на бактериална или вирусна инфекция:

• Време – наблюдава се непосредствено след пика на цитокиновата атака и се възстановява след това.
• Доза – има естествена зависимост на намалената ефективност от силата на имунната атака.
• Специфичност – няма признаци на обща хепатотоксичност!
• При мозъчна инфекция – чернодробната CYP е с намалена активност.
• Зависи от имунния стимул: клетъчен имунитет или индукция на интерферон.
• Най-общо може да се изтъкне, че се наблюдава намален лекарствен клирънс.
• Повишена честота на лекарствена токсичност
• Кои изоензими на цитохром p450 са повлияни:
• плъх – CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6 и 3A4
• плъх – CYP 2E1 и CYP 4A, алкохол дехидрогеназната и N-ацетилтрансферазната активност са били увеличени при инфектирани с адювантен артрит животни
• човек – CYP2A6, CYP2A7 и CYP2C19 в инфектиран черен дроб с HBV и HCV
• IL-6 понижава mRNAs за всички CYPs – особено във времето на цитокиновата буря!
• Експресията на CYP2C9 и CYP19 е намалена от IL-6 и TGF-beta (transforming growth factor β)
• Експресията на CYP2B6 е намалена от IL-6 и IFN-g.

II. Индукция на цитохром p450 и имуносупресия

В контекста на описанието на възможните съчетания на активностите на имунната система и лекарствения метаболизъм трябва да се отбележи, че имаме поне няколко примера на ксенобиотици индуктори на цитохромната система, което е придружено с ясно изразена имуносупресия.

Такива примери са:

• TCDD (диоксин) – CYP 1A1, 2B1²²
• Фенобарбитал – CYP 2B, 2C, 3A4^23,24
• Рифампицин – CYP 3A4²⁵
• Клофибрат и безафибрат – (CYP 4A)²⁶

III. Какви данни има за епидемията от коронавируса и ваксинирането срещу него

COVID 19 и лекарствен метаболизъм

Добре известно е, че широк спектър от проинфламаторни цитокини са повишени в периферна кръв на COVID-19 пациенти, като интерферон гама (IFN- γ), тумор-нектеризиращ фактор-α (TNF-α), гранулоцит-макрофаги колонии стимулиращ фактор (GMCSF), интерлевкини – IL-2 и IL-12; и много други.

Интерлевкин-6 е една от важните цели за антицитокинова терапия, тъй като се смята, че е ключов играч в цитокиновата буря (cytokine release syndrome).  Неговото повишено ниво е свързано с лоша прогноза за заболяването.

Какви клинични данни има за променена лекарствена кинетика при болни с COVID-19, доказано дължащи се на понижена активност на метаболизиращите ензими:

• Нивата на лопинавир (антиретровирусен протеазен инхибитор), измерени при пациенти с COVID- 19, са значително по-високи (от 3 до 4 пъти) от тези, които обикновено се срещат при пациенти с HIV. Тези концентрации изглежда корелират с концентрациите на с-реактивния протеин (CRP)²⁷. Не се съобщава нищо по отношение на ефекта и токсичността на препарата.
• Съобщава се за клиничен случай, описващ голямо предозиране на еверолимус (имуносупресор) при пациент с бъбречна трансплантация с тежка форма на SARS-CoV-2 инфекция. Увеличаването на нивата на еверолимус може, от една страна, да се дължи на взаимодействие с ритонавир, но също така се дължи на много тежко възпаление, свързано с инфекция. Пациентът е проявил белодробна и бъбречна токсичност вероятно във връзка с предозирането²⁸.
• При 12 пациенти с COVID-19 концентрациите на директни орални антикоагуланти (AOD) (апиксабан, ривароксабан, едоксабан, или дабигатран) са били 6 пъти увеличени в процеса на инфекцията. Това повишение е свързано с промени в метаболизма на препаратите от инфекцията²⁹. Резултатът е спиране на лечението.
• При един пациент с COVID-19 се съобщава за повишаване на нивата на клозапин, свързано със симптоми на токсичност. Лимфопенията, индуцирана от SARS-CoV-2 инфекция, изисква прекратяване на лечението, което води до рецидив на психотични разстройства³⁰.

Много интересна е дискусията за сравняване на ефективността на NSAID и парацетамол (PAS) като избор на средство за лечение на някои признаци на COVID-19. Тази дискусия се основава на факта, че чернодробното ниво на глутатион е неразривно свързано с тежестта на патологията на вирусното заболяване. Ниски нива на глутатион, екстремно засилване на вирусната патология. На какво се дължи тогава добрият антивирусен ефект на PAS, при положение, че е добре известно, че неговия метаболит лежи в основата на чернодробната му токсичност поради намаляване на глутатиона. Тази дискусия е формулирана в скорошна статия, като авторите в препоръките си за допълнителни изследвания на този феномен са забравили за едни много стари експерименти (споменати от мен по-горе в статията), че активността на ензимната система, която метаболизира PAS до токсични метаболити, които съответно атакуват чернодробния глутатион, в условията на инфекция е силно понижена³¹.

Ето защо възпалението като основен източник на фармакокинетична вариабилност трябва да бъде систематично включено в интерпретацията на  фармакологичното терапевтично проследяване (STP) на даден медикамент, наравно с физиологичните параметри (възраст, бременност и т.н.), фармацевтичните (дози, пътища на приложение, комедикация) и следователно трябва да се вземат предвид при адаптиране на персонализираната нозология, предложени по STP. Това е възможно само чрез качествения терапевтичен диалог между фармаколози и клиницисти.

И още нещо по отношение на достигане на баланса между двата „коша“: имунна система и метаболизъм и ефективност на лекарствата. Основната цел би трябвало да бъде постигането на все по-високо здравноосигурено ниво на живот при използването на възможно най-малко лекарствени препарати. Това безспорно може да бъде реализирано с постигането на широка информираност на колкото се може повече хора за неща, споделени от професионалистите.

Литература

1. 1Kummer A, Nishanth G, Koschel J, Klawonn F, Schlüter D, Jänsch L. Listeriosis down-regulates hepatic cytochrome P450 enzymes in sub-lethal murine infection. PROTEOMICS – Clinical Applications 2016; 10: [DOI: 10.1002/prca.201600030]
2. Monshouwer M, McLellan RA, Delaporte E, Witkamp RF, van Miert AS, Renton KW. Differential effect of pentoxifylline on lipopolysaccharide-induced downregulation of cytochrome P450. Biochem Pharmacol 1996; 52(8): 1195-1200. [DOI: 10.1016/0006-2952(96)00468-6]
3. Khatsenko OG, Barteneva NS, de la Maza LM, Kikkawa Y. Role of nitric oxide in the inhibition of cytochrome P450 in the liver of mice infected with Chlamydia trachomatis. Biochem Pharmacol 1998; 55(11): 1835-1842. [DOI: 10.1016/S0006-2952(98)00066-5]
4. Tsocheva N, Kadiiska M, Yanev S, Poljakova-Krusteva OT, Krustev LP. Changes in some parameters of liver drug metabolism in Fasciola hepatica infected and diethylnitrosamine injected rats. Helminthologia 1992; 29: 39-42.
5. De-Oliveira AC, Carvalho RS, Paixao FH, Tavares HS, Gueiros LS, Siqueira CM, et al. Up- and down-modulation of liver cytochrome P450 activities and associated events in two murine malaria models. Malar J 2010; 9: 81. [DOI: 10.1186/1475-2875-9-81]
6. Singh G, Renton KW. Interferon-mediated depression of cytochrome P-450-dependent drug biotransformation. Mol.Pharmacol 1981; 20(3): 681-684.
7. Ansher S, Thompson W, Watson R. Alterations of hepatic drug metabolism in mice following infection with the murine retrovirus LP-BM5. Immunopharmacology 1994; 27(3): 215-223. [DOI: 10.1016/0162-3109(94)90018-3]
8. Mileva M, Tancheva L, Bakalova R, Galabov A, Savov V, Ribarov S. Effect of vitamin E on lipid peroxidation and liver monooxigenase activity in experimental influenza virus infection. Toxicol.Lett. 2000; 114(1-3): 39-45. [DOI: 10.1016/S0378-4274(99)00265-9]
9. Guencheva G, Yanev S, Koytchev C, Michailova S. Some approaches to additional experimental testing of Pertussis vaccinae for toxicity and pharmacological activity. In: Mebele S, Stompe H, Drecher M, Rustembach S, editors. FEMS Symposium on Pertussis vaccinae; 1988; Berlin: Berlin Verlag; 1988. p. 464-479.
10. Yanev S, Stoyanov D, Kadiiska M, Stoytchev T, Engibarov E, Chouchkova M. Biochemical and morphological changes in the liver of guinea pigs treated with Calgevax. In: Current problems in testing and evaluation of xperimental and clinical effects of immunomodulators; 1985; Prague; 1985. p. 250.
11. Yanev S. Mice B. Pertussis vaccination and acetaminophen toxicity. 1987. (unpublished work).
12. Meredith CG, Christian CD, Johnson RF, Troxell R, Davis GL, Schenker S. Effects of influenza virus vaccine on hepatic drug metabolism. Clin.Pharmacol Ther. 1985; 37(4): 396-401. [DOI: 10.1038/clpt.1985.61]
13. Gray JD, Renton KW, Hung OR. Depression of theophylline elimination following BCG vaccination. Br J Clin Pharmacol 1983; 16(6): 735-737. [DOI: 10.1111/j.1365-2125.1983.tb02253.x]
14. Sowunmi A. Disposition of oral quinine in African patients suffering from acute uncomplicated falciparum malaria. East Afr.Med J 1996; 73(8): 519-523.
15. Akinyinka OO, Sowunmi A, Honeywell R, Renwick AG. The effects of acute falciparum malaria on the disposition of caffeine and the comparison of saliva and plasma-derived pharmacokinetic parameters in adult Nigerians. Eur.J Clin.Pharmacol 2000; 56(2): 159-165. [DOI: 10.1007/s002280050735]
16. Mayo PR, Skeith K, Russell AS, Jamali F. Decreased dromotropic response to verapamil despite pronounced increased drug concentration in rheumatoid arthritis. Br J Clin.Pharmacol 2000; 50(6): 605-613. [DOI: 10.1046/j.1365-2125.2000.00314.x]
17. Jones AE, Brown KC, Werner RE, Gotzkowsky K, Gaedigk A, Blake M, et al. Variability in drug metabolizing enzyme activity in HIV-infected patients. Eur.J Clin.Pharmacol 2010; 66(5): 475-485. [DOI: 10.1007/s00228-009-0777-6]
18. Chavant A, Gautier-Veyret E, Chhun S, Guilhaumou R, Stanke-Labesque F. Modifications pharmacocinétiques liées à une infection aiguë. Exemples issus de la pandémie de SARS-CoV-2. Therapies 2020. [DOI: 10.1016/j.therap.2020.10.001]
19. Morgan ET, Goralski KB, Piquette-Miller M, Renton KW, Robertson GR, Chaluvadi MR, et al. Regulation of drug-metabolizing enzymes and transporters in infection, inflammation, and cancer. Drug Metab Dispos. 2008; 36(2): 205-216. [DOI: 10.1124/dmd.107.018747]
20. Renton KW. Alteration of drug biotransformation and elimination during infection and inflammation. Pharmacology & Therapeutics 2001; 92(2−3): 147-163. [DOI: 10.1016/S0163-7258(01)00165-6]
21. Reynaud S, Raveton M, Ravanel P. Interactions between immune and biotransformation systems in fish: A review. Aquatic Toxicology 2008; 87(3): 139-145. [DOI: 10.1016/j.aquatox.2008.01.013]
22. McGrath LF, Georgopoulos P, Gallo MA. Application of a biologically-based RFD estimation method to tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) mediated immune suppression and enzyme induction. Risk Anal. 1996; 16(4): 539-548. [DOI: 10.1111/j.1539-6924.1996.tb01099.x]
23. Levy FE, Chauvelot-Moachon L, Florentin I, Forest M, Pous C, Fournier C, et al. Modification of inflammatory processes by phenobarbital in rats. Inflammation 1991; 15(6): 471-480. [DOI: 10.1007/BF00923344]
24. Basta-Kaim A, Budziszewska B, Lason W. [Effects of antiepileptic drugs on immune system]. Przeglad Lekarski 2008; 65(11): 799-802.
25. Wang WG, Wang YT, Zhou HL, Li P, Wang G, Gao BS, et al. Immunosuppressive effects of Rifampicin on a tuberculosis patient after renal transplant. Pak J Med Sci 2011; 27(3): 720-722.
26. Amacher DE, Beck R, Schomaker SJ, Kenny CV. Hepatic microsomal enzyme induction, beta-oxidation, and cell proliferation following administration of clofibrate, gemfibrozil, or bezafibrate in the CD rat. Toxicol.Appl.Pharmacol 1997; 142(1): 143-150. [DOI: 10.1006/taap.1996.8007]
27. Schoergenhofer C, Jilma B, Stimpfl T, Karolyi M, Zoufaly A. Pharmacokinetics of Lopinavir and Ritonavir in Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Annals of Internal Medicine 2020; 173(8). [DOI: 10.7326/M20-1550]
28. Meziyerh S, Zwart TC, van Etten RW, Janson JA, van Gelder T, Alwayn IPJ, et al. Severe COVID-19 in a renal transplant recipient: A focus on pharmacokinetics. Am J Transplant 2020; 20(7): 1896-1901. [DOI: 10.1111/ajt.15943]
29. Testa S, Prandoni P, Paoletti O, Morandini R, Tala M, Dellanoce C, et al. Direct oral anticoagulant plasma levels‘ striking increase in severe COVID-19 respiratory syndrome patients treated with antiviral agents: The Cremona experience. J Thromb Haemost 2020; 18(6): 1320-1323. [DOI: 10.1111/jth.14871]
30. Cranshaw T, Harikumar T. COVID-19 Infection May Cause Clozapine Intoxication: Case Report and Discussion. Schizophrenia Bulletin 2020; 46(4): 751-751. [DOI: 10.1093/schbul/sbaa070]
31. Sestili P, Fimognari C. Paracetamol-Induced Glutathione Consumption: Is There a Link With Severe COVID-19 Illness? Frontiers in Pharmacology 2020; 11(1597). [DOI: 10.3389/fphar.2020.579944]